王慧，楊洋，徐萍，王萬糧，杜秋紅，宋文玲，段秋艷

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽110002）

穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后血漿OX40L水平與預(yù)后的關(guān)系

王慧，楊洋，徐萍，王萬糧，杜秋紅，宋文玲，段秋艷

（沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，沈陽110002）

目的觀察穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后血漿OX40L水平的變化趨勢，并探討其與患者預(yù)后的關(guān)系。方法選取穩(wěn)定型心絞痛患者200例，均行PCI，測定術(shù)前及術(shù)后不同時間點血漿OX40L的濃度，觀察血漿OX40L濃度的變化趨勢。對所有患者進行18個月的隨訪，隨訪終點為不良心血管事件。結(jié)果患者PCI術(shù)后血漿OX40L濃度較術(shù)前明顯升高（P＜0.05），術(shù)后24 h達峰值。185例患者隨訪成功，其中發(fā)生不良心血管事件（事件組）患者39例（21.08%），無心血管事件（無事件組）患者146例（78.92%）。事件組血漿OX40L峰值水平高于無事件組［分別為（37.51±6.17）和（30.95±3.81）pg/mL］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。logistic回歸分析顯示，OX40L峰值與患者隨訪期間發(fā)生不良心血管事件密切相關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論PCI術(shù)增加穩(wěn)定型心絞痛患者OX40L的表達，峰值水平對術(shù)后18個月不良心血管事件有良好預(yù)測價值。

OX40L；穩(wěn)定型心絞痛；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；預(yù)后

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）目前是冠心病患者治療的重要措施之一，能顯著改善預(yù)后。但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄、支架內(nèi)血栓形成、缺血事件再發(fā)等仍時有發(fā)生，這與PCI術(shù)加重局部炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)心肌及血管損傷密切相關(guān)。研究［1］表明，OX40及其配體（OX40/ OX40L）信號通路參與免疫炎癥反應(yīng)，是動脈粥樣硬化的相關(guān)基因，與動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)。本研究主要對穩(wěn)定型心絞痛患者行PCI術(shù)后血漿OX40L水平與預(yù)后的關(guān)系進行分析，探討其臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年6月至2014年12月于我院心內(nèi)科住院的穩(wěn)定型心絞痛患者200例，其中男性142例，女性58例，平均年齡（59.76±6.65）歲；NYHA心功能分級為Ⅰ～Ⅲ級；吸煙92例（46.00%），糖尿病64例（32.00%），高血壓60例（30.00%）。所有患者均行PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除合并其他心臟疾?。ㄈ顼L(fēng)濕性心臟病等）、感染、惡性腫瘤及自身免疫系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝及腎功能不全、神經(jīng)及血液系統(tǒng)疾病、周圍血管病、不能長期耐受抗血小板藥物患者。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù)與用藥：經(jīng)股動脈或橈動脈穿刺，行選擇性冠狀動脈造影術(shù)明確靶病變部位，按常規(guī)操作行支架植入術(shù)。支架使用后TIMI血流3級、管腔狹窄＜20%，住院中無死亡、無心臟梗死及靶病變血管急診重建等嚴(yán)重并發(fā)癥，判斷為PCI操作成功。術(shù)后進行標(biāo)準(zhǔn)化內(nèi)科治療。

1.2.2 標(biāo)本采集：入選患者除進行常規(guī)生化血檢查外，分別于PCI術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、術(shù)后72 h采集3 mL肘靜脈血置EDTA抗凝管中，3 000 r/min離心15 min，分離血漿，統(tǒng)一編號，-80℃保存。

1.2.3 OX40L的測定：嚴(yán)格遵照試劑盒說明書操作。采用雙抗體—夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗。向有抗人OX40L單抗的包被孔中依次加入標(biāo)準(zhǔn)品、待測樣品、檢測抗體（辣根過氧化物酶標(biāo)記），經(jīng)37℃溫育1 h，徹底洗板。用底物顯色，加入終止液。在450 nm波長用酶標(biāo)儀測定吸光度值，按曲線方程計算OX40L濃度。

1.2.4 隨訪：對患者進行18個月隨訪，統(tǒng)計發(fā)生不良心血管事件患者人數(shù)。不良心血管事件定義為非致死性心肌梗死、靶血管再次血運重建（冠狀動脈旁路移植術(shù)或再次冠狀動脈內(nèi)支架術(shù)）、再發(fā)心絞痛、非致死性卒中、心力衰竭等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

運用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗進行比較。對不良心血管事件發(fā)生的相關(guān)影響因素采用logistic回歸分析，計算95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者PCI術(shù)前及術(shù)后血漿OX40L濃度的變化情況

入選的200例穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)前、術(shù)后即刻、術(shù)后24 h、術(shù)后48 h、術(shù)后72 h血漿OX40L濃度分別為（15.56±5.85）、（23.98±6.72）、（34.11± 6.67）、（24.92±8.20）、（19.01±6.50）pg/mL。PCI術(shù)后即刻血漿OX40L濃度較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；術(shù)后24 h達峰值，與術(shù)后即刻比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而后開始回落。

2.2 隨訪期間內(nèi)患者不良心血管事件的發(fā)生情況

對200例患者進行隨訪，共185例隨訪成功，其中39例患者發(fā)生不良心血管事件，即事件組；無心血管事件患者146例，即無事件組。事件組中再發(fā)心絞痛21例，再次冠狀動脈內(nèi)支架術(shù)4例，非致死性心肌梗死4例，非致死性卒中3例，心力衰竭7例。對2組患者臨床資料進行比較（表1），事件組OX40L峰值、吸煙患者比例、糖尿病患者比例、高血壓患者比例、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平高于無事件組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）低于無事件組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；年齡、性別、總膽固醇（to-tal cholesterol，TC）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2組PCI所用的球囊及支架大小、最大擴張壓力均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 隨訪期間內(nèi)事件組與無事件組臨床資料的比較Tab.1 Com parison of clinical data between the events and no events groups during the follow-up period

2.3 單因素及多因素logistic回歸分析

隨訪期間內(nèi)，以有無不良心血管事件發(fā)生作為因變量，以LDL-C、LVEF、OX40L峰值、高血壓、糖尿病、吸煙作為自變量進行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示LDL-C、OX40L峰值、高血壓3個指標(biāo)對不良心血管事件發(fā)生有顯著影響（P＜0.05），其余指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

進一步以有無不良心血管事件發(fā)生作為因變量，以LDL-C、OX40L峰值、高血壓作為自變量進行多因素logistic回歸分析，經(jīng)檢驗?zāi)Ｐ惋@著水平＜0.001，擬合良好。結(jié)果顯示，LDL-C、OX40L峰值、高血壓均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與隨訪期間內(nèi)發(fā)生不良心血管事件顯著相關(guān)。LDL-C的比值比為73.765，95%CI：14.322～379.927；OX40L峰值的比值比為1.466，95%CI：1.235～1.742；高血壓的比值比為0.26，95%CI：0.075～0.905，說明無高血壓患者發(fā)生不良心血管事件的概率約為有高血壓患者的0.26倍，見表3。

表2 單因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.2 Results of the single-factor logistic regression m ode l

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果Tab.3 Resu lts of the mu ltifactorial logistic regression mode l

3 討論

穩(wěn)定型心絞痛患者行支架置入術(shù)后OX40L呈高表達狀態(tài)，術(shù)后24 h達峰值。OX40L峰值水平對術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生有良好的預(yù)測性。伍超等［2］研究發(fā)現(xiàn)OX40/OX40L信號通路能調(diào)控載脂蛋白E基因敲除（APOE-/-）小鼠頸動脈斑塊中親環(huán)素A的表達，使斑塊面積顯著增加。RIA等［3］進行人群基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，OX40L與急性心肌梗死及冠心病密切相關(guān)，OX40/OX40L是T細胞免疫應(yīng)答過程中重要的協(xié)同刺激因子，通過激活T細胞介導(dǎo)動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)過程。OX40/OX40L信號通路能夠活化重要的細胞核轉(zhuǎn)錄分子T細胞核因子C1分子，促進平滑肌細胞增殖，參與動脈粥樣硬化斑塊形成［4］。嚴(yán)金川等［5］發(fā)現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征患者OX40L水平升高，是斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物，與冠脈復(fù)雜狹窄程度顯著相關(guān)，說明OX40L參與冠狀動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)過程。儲以薇等［6］的研究表明，OX40主要表達在炎癥浸潤部位的T細胞上，而在非炎癥部位幾乎不表達。急性冠脈綜合征的發(fā)生與冠狀動脈粥樣斑塊不穩(wěn)定、斑塊纖維帽破裂、血栓形成、啟動炎癥反應(yīng)過程有關(guān)。本研究中穩(wěn)定型心絞痛患者行PCI，支架對粥樣斑塊的擠壓作用同樣引起斑塊表面纖維帽破裂，人工造成了斑塊不穩(wěn)定狀態(tài)，類似于易損斑塊。

本研究基于以上理論基礎(chǔ)，檢測200例穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)前及術(shù)后不同時間點血漿OX40L水平，發(fā)現(xiàn)術(shù)后即刻血漿OX40L水平顯著高于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可推斷OX40L有可能參與纖維帽破裂。采集不同時間點血漿OX40L發(fā)現(xiàn)，OX40L在術(shù)后24 h達到峰值，此后逐漸回落。故其是否為急性冠狀動脈綜合征的診斷標(biāo)志物，尚待進一步研究。

本研究共納入200例患者，185例隨訪成功，其中39例發(fā)生了不良心血管事件。比較患者資料發(fā)現(xiàn)，事件組OX40L峰值、吸煙患者比例、糖尿病患者比例、高血壓患者比例、LDL-C水平高于無事件組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；LVEF低于無事件組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。多因素logistic回歸分析結(jié)果提示，LDL-C、OX40L峰值、高血壓與隨訪期間內(nèi)發(fā)生不良心血管事件顯著相關(guān)，均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。汪克純等［7］研究發(fā)現(xiàn)，OX40L與冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，血漿OX40L濃度越高，冠狀動脈病變越重，而冠狀動脈病變越重，預(yù)后則越差，可知血漿OX40L可以作為發(fā)生不良心血管事件的預(yù)測因子。

綜上所述，本研究顯示，穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后血漿OX40L濃度顯著高于術(shù)前，并隨時間的推移增加，24 h達峰值，此后逐漸回落。對有無不良心血管事件進行危險因素分析，結(jié)果提示，血漿OX40L峰值與隨訪期間內(nèi)發(fā)生不良心血管事件顯著相關(guān)。

［1］FOKS AC，VAN PUIJVELDE GH，BOT I，et al.Interruption of the OX40-OX40 ligand pathway in LDL receptor-deficient mice causes regression of atherosclerosis［J］.J Immunol，2013，191（9）：4573-4580.DOI：10.4049/jimmunol.1200708.

［2］伍超，嚴(yán)金川，逮朝陽，等.OX40-OX40L信號對APOE-/-小鼠頸動脈斑塊中親環(huán)素A表達的影響［J］.中國動脈硬化雜志，2014，22（5）：443-447.

［3］RIA M，ERIKSSON P，BOQUIST S，et al.Human genetic evidence that OX40 is implicated in myocardial infarction［J］.Biochem Biophys Res Commun，2006，339（3）：1001-1006.

［4］YAN J，SU H，XU L，et al.OX40-OX40L interaction promotes proliferation and activation of lymphocytes via NFATC1 in APOE-deficient mice［J］.PLoS One，2013，8（4）：e60854.DOI：10.1371/journal.pone.0060854.

［5］嚴(yán)金川，王翠平，臧璇，等.急性冠脈綜合征患者血清TNF受體—配體家族高表達的臨床意義［J］.江蘇醫(yī)藥，2013，39（2）：163-165.

［6］儲以薇.OX40和OX40L在免疫應(yīng)答中的特點及其應(yīng)用［J］.上海免疫學(xué)雜志，2002，22（6）：428-430.DOI：10.3969/j.issn.1001-2487.2002.06.025.

［7］汪克純，王曦，張冬穎，等.血清OX40L水平與冠狀動脈病變程度的相關(guān)性研究［J］.免疫學(xué)雜志，2010，26（10）：879-882.DOI：10.13431/j.cnki.immunoi.j.201002 009.

（編輯陳姜）

Relationship between Prognosis and Level of Plasma OX40L in Patients with Stable Angina Pectoris after Percutaneous Coronary Intervention

WANG Hui，YANG Yang，XU Ping，WANG Wanliang，DU Qiuhong，SONG Wenling，DUAN Qiuyan
（Department of Cardiology，The Second Affiliated Hospital of Shenyang Medical College，Shenyang 110002，China）

Objective To observe the changes in plasma OX40L level in patients with stable angina pectoris（SAP）after percutaneous coronary intervention（PCI）and to investigate the relationship between OX40L level and prognosis in patients with SAP.Methods We collected 200 cases of SAP after PCI.Plasma OX40L levels were examined at different time points，including before and after stent placement，in all patients with SAP.The patients with SAP were followed up for 18 months，and the end point was adverse cardiovascular events.Results The plasma OX40L level increased more apparently after PCI than before PCI（P＜0.05）and peaked at 24 hours.We followed up 185 patients successfully，including 39（21.08%）patients with and 146（78.92%）without adverse cardiovascular events.The mean maximum OX40L level was higher in patients with than in those without adverse events（P＜0.05）.Multivariable logistic regression analysis revealed that the mean maximum OX40L level was related to adverse cardiovascular events（P＜0.05）.Conclusion PCI may cause upregulation of plasma OX40L expression.Mean maximum OX40L level showed good clinical predictive value of occurrence of cardiovascular events 18 months after PCI.

OX40L；stable angina pectoris；percutaneous coronary intervention；prognosis

R541.4

A

0258-4646（2017）07-0649-04

10.12007/j.issn.0258-4646.2017.07.017

沈陽市科技計劃（F13-220-9-39/F14-158-9-26）；沈陽醫(yī)學(xué)院青年基金（20122037）

王慧（1980-），女，副主任醫(yī)師，本科.

徐萍，E-mail：xuping61@126.com

2016-12-12

網(wǎng)絡(luò)出版時間：