王前勝，王艷偉，劉東亮，胡新榮，蔡繼銳

強(qiáng)化他汀治療對(duì)合并睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者PCI術(shù)后的影響

王前勝1*，王艷偉2，劉東亮1，胡新榮1，蔡繼銳1

目的 研究不同劑量阿托伐他汀對(duì)合并睡眠呼吸暫停綜合征的冠心病患者PCI術(shù)后的影響。方法 將PCI術(shù)后的冠心病患者依據(jù)多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)結(jié)果隨機(jī)分為不合并睡眠呼吸暫停綜合征組(對(duì)照組,90例)及合并睡眠呼吸暫停綜合征組(SAS組,90例)，之后再依據(jù)阿托伐他汀應(yīng)用劑量，分別隨機(jī)分為10 mg、20 mg、40 mg劑量組各30例；分別檢測(cè)兩組患者C反應(yīng)蛋白(CRP)及白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平;隨訪6個(gè)月內(nèi)各劑量組心血管事件發(fā)生例數(shù)；PCI術(shù)后6個(gè)月復(fù)查冠脈造影，利用Gensini評(píng)分系統(tǒng)，分別對(duì)各劑量組患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈病變程度評(píng)分。結(jié)果 入院時(shí)，SAS組患者的CRP及IL-6水平高于對(duì)照組；PCI術(shù)后6個(gè)月，SAS 10 mg、20 mg劑量組CRP、IL-6水平高于對(duì)照組(P<0.05)。隨訪6個(gè)月后，SAS 10 mg、20 mg劑量組心絞痛、心力衰竭、心律失常發(fā)生例數(shù)多于對(duì)照組(P<0.05)，但40 mg劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；此外，SAS組患者的心血管事件發(fā)生率隨著阿托伐他汀劑量的增大逐漸降低，且不同劑量組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PCI術(shù)后6個(gè)月時(shí),SAS組10 mg、20 mg組患者的Gensini積分較對(duì)照組明顯偏高(P<0.05)，但40 mg劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 強(qiáng)化他汀治療可以降低合并睡眠呼吸暫停綜合征冠心病患者PCI術(shù)后的炎癥因子水平及心血管事件發(fā)生率，同時(shí)可以有效降低冠狀動(dòng)脈的病變程度。

阿托伐他??；睡眠呼吸暫停綜合征；冠心??；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

0 引言

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后會(huì)調(diào)動(dòng)全身炎癥反應(yīng),并且放大炎癥刺激，可能導(dǎo)致PCI術(shù)后心血管事件的發(fā)生、冠脈病變程度的進(jìn)展,甚至支架內(nèi)再狹窄，使PCI術(shù)遠(yuǎn)期療效受到影響[1]。睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，其引起冠心病發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制與SAS本身引起的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[2-3]。因此，控制過(guò)度的炎癥反應(yīng)是合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后的重要治療措施。他汀類藥物不僅可以調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊，還具有抗炎[4-5]和改善血管內(nèi)皮功能等作用。本文通過(guò)研究不同劑量阿托伐他汀對(duì)合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后的影響，為臨床治療提供經(jīng)驗(yàn)和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組 選擇2014年1月至2016年6月期間以冠心病收住我院的患者。入選患者均簽署知情同意書(shū)，并符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(CAG)證實(shí)存在冠心病，并符合PCI標(biāo)準(zhǔn)，且成功行PCI的患者；②入院時(shí)詳細(xì)詢問(wèn)病史，既往有打鼾病史的患者，均行多導(dǎo)睡眠呼吸檢測(cè)證實(shí)存在合并SAS；③合并SAS患者不耐受或拒絕應(yīng)用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)；④未參加其他藥物或醫(yī)療裝置臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①依從性差者；②嚴(yán)重心、肺功能不全者；③有肝、腎、血液、免疫系統(tǒng)等器官、系統(tǒng)疾病者；④并發(fā)炎癥感染或腫瘤性炎癥者。按照是否合并SAS，將入選的研究對(duì)象隨機(jī)分為2組：不合并睡眠呼吸暫停綜合征組(對(duì)照組，90例)及合并睡眠呼吸暫停綜合征組(SAS組,90例)。兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療 由我院經(jīng)驗(yàn)豐富、操作熟練的心內(nèi)介入醫(yī)生行CAG檢查及PCI術(shù)。CAG應(yīng)用X線數(shù)字血管造影儀(飛利浦公司，芬蘭)，根據(jù)冠脈病變程度由兩位以上手術(shù)者共同決定與之相匹配的球囊與支架。PCI術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈狹窄病變處殘余狹窄<10%，血流達(dá)到TIMI 3級(jí)。

1.2.2 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè) 采用Embletter多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀(美國(guó)邦德公司)監(jiān)測(cè)患者口鼻氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、指端血氧飽和度、心率等參數(shù),監(jiān)測(cè)時(shí)間每晚不少于7 h,次日經(jīng)軟件分析后進(jìn)行人工校正。SAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：每夜7 h的睡眠監(jiān)測(cè)中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上或每小時(shí)呼吸暫停和低通氣的次數(shù)(AHI)≥5次/h。

1.2.3 藥物治療 對(duì)照組及SAS組入院時(shí)即給于正規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防，應(yīng)用的他汀類藥物為阿托伐他汀鈣片(輝瑞公司，美國(guó))。依據(jù)入院時(shí)給予的阿托伐他汀鈣片劑量，兩組患者各隨機(jī)分為10 mg組(30例)、20 mg組(30例)、40 mg組(30例)。

1.3 研究指標(biāo) 檢測(cè)兩組所有入選患者入院時(shí)以及PCI術(shù)后6個(gè)月時(shí)的CRP及IL-6水平。所有患者均于清晨空腹抽取周圍靜脈血，常溫離心，-70 ℃冰箱保存待測(cè)。CRP檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，試劑盒購(gòu)自德國(guó)Herrenbery公司；ELISA法檢測(cè)血漿IL-6，試劑盒購(gòu)自深圳晶美公司，嚴(yán)格按試劑盒操作說(shuō)明檢測(cè)。PCI術(shù)后定期門診隨訪，如有不適癥狀囑及時(shí)門診就診，記錄PCI術(shù)后6個(gè)月內(nèi)兩組各劑量組患者心絞痛、心力衰竭及心律失常的發(fā)生例數(shù)。6個(gè)月后均復(fù)查冠脈造影，冠脈造影復(fù)查采取與首次介入治療時(shí)相同的體位角度。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果,采用Gensini評(píng)分系統(tǒng)[7]對(duì)每支冠狀動(dòng)脈血管病變程度進(jìn)行定量評(píng)分，各病變處的積分累計(jì)總和為反映患者冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的Gensini積分，Gensini積分越高，冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者CRP及IL-6水平比較 PCI術(shù)后6個(gè)月，兩組患者各劑量組的CRP及IL-6水平較入院時(shí)均明顯下降(P<0.05)；SAS組入院時(shí)及10 mg、20 mg劑量組CRP及IL-6水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，40 mg劑量組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般資料比較(例)

表2 兩組患者CRP及IL-6(ng/L)水平比較

注：*與入院時(shí)比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

2.3 兩組心血管事件發(fā)生情況比較 PCI術(shù)后6個(gè)月，SAS組10 mg、20 mg劑量組心絞痛、心力衰竭、心律失常發(fā)生例數(shù)多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，40 mg劑量組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。此外，SAS組患者的心血管事件發(fā)生率隨著阿托伐他汀劑量的增大逐漸降低，40 mg劑量組的心血管事件比10 mg、20 mg劑量組下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者心血管事件發(fā)生情況比較(例)

注：△與40 mg劑量組比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

2.4 兩組患者冠狀動(dòng)脈Gensini積分比較 PCI術(shù)后6個(gè)月時(shí)，兩組患者基本完成了冠狀動(dòng)脈造影復(fù)查,結(jié)果表明,隨著阿托伐他汀劑量的增加，冠狀動(dòng)脈Gensini積分逐漸降低，各組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；SAS組10 mg、20 mg劑量組Gensini積分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，40 mg劑量組Gensini積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者冠狀動(dòng)脈Gensini積分比較(例)

注：△與40 mg劑量組比較，P<0.05；▲與20 mg劑量組比較，P<0.05；#與對(duì)照組比較，P<0.05

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者隨訪中均未出現(xiàn)明顯肝腎功異常；對(duì)照組20 mg、40 mg劑量分別有2例及5例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，SAS組分別有4例及6例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，兩組轉(zhuǎn)氨酶升高例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪期間服藥方案均未更改。

3 討論

炎癥與冠心病密切相關(guān)，在冠心病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，貫穿于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生、發(fā)展及惡化的全過(guò)程，并在一定程度上決定著動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的自然進(jìn)程[8]。Tanindi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CRP及IL-6水平與冠狀動(dòng)脈狹窄程度明顯相關(guān)，隨著狹窄程度增高，CRP及IL-6也逐漸增高。冠狀動(dòng)脈PCI術(shù)時(shí)，冠脈血管內(nèi)膜容易受到機(jī)械性損傷，引起炎癥細(xì)胞聚集，釋放炎性遞質(zhì)、黏附分子等，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖及新生內(nèi)膜的增生[10]，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變程度的進(jìn)展,甚至支架內(nèi)再狹窄。SAS也是引起機(jī)體炎癥因子水平升高的重要因素之一，Yokoe等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SAS患者的CRP和IL-6的水平較無(wú)SAS患者明顯增高，且CRP和IL-6與患者SAS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Tan等[12]研究發(fā)現(xiàn)，患有冠狀動(dòng)脈疾病的患者中，合并SAS是目標(biāo)冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊總體體積較大的獨(dú)立相關(guān)因素，提示SAS是冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生、發(fā)展的重要因素。因此，控制合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后的炎癥因子水平是預(yù)防此類患者PCI術(shù)后心血管事件再發(fā)、冠狀動(dòng)脈病變程度進(jìn)展的關(guān)鍵。

持續(xù)呼吸道正壓通氣是SAS最為有效的治療手段，但多數(shù)患者不能耐受或其長(zhǎng)期應(yīng)用依賴性差，尚未得到廣泛普及，同時(shí)，長(zhǎng)期應(yīng)用持續(xù)呼吸道正壓通氣對(duì)改善心血管疾病的預(yù)后缺乏循征學(xué)證據(jù)[13]。他汀類藥物除調(diào)脂作用外，還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能等“多重效性”。SAS患者服用他汀類藥物，可以通過(guò)防止補(bǔ)體活動(dòng)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,使血管內(nèi)皮細(xì)胞免受補(bǔ)體攻擊和炎癥的侵襲，SAS可能像糖尿病一樣成為他汀治療的適應(yīng)證[14]。

本研究表明，PCI術(shù)后6個(gè)月時(shí)，兩組患者各劑量組的CRP及IL-6較入院時(shí)均明顯下降，這與長(zhǎng)期應(yīng)用阿托伐他汀鈣使炎癥水平降低密切相關(guān)。入院時(shí)，SAS組患者的CRP及IL-6水平高于對(duì)照組；PCI術(shù)后6個(gè)月，SAS 10 mg、20 mg劑量組CRP、IL-6水平高于對(duì)照組，但40 mg劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與Yokoe等[11]的研究結(jié)果一致。強(qiáng)化他汀治療可以降低合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后的炎癥因子水平。隨訪6個(gè)月發(fā)現(xiàn)，SAS組10 mg、20 mg劑量組患者的心絞痛、心力衰竭、心律失常發(fā)生率較對(duì)照組偏高，但40 mg劑量組患者的心血管事件發(fā)生率無(wú)明顯差異，同時(shí)SAS組患者的心絞痛、心力衰竭、心律失常發(fā)生率隨著阿托伐他汀鈣劑量的增加而降低，表明強(qiáng)化他汀治療可以降低合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后的心血管事件發(fā)生率。PCI術(shù)后6個(gè)月時(shí)，SAS組10 mg、20 mg劑量組冠心病患者的Gensini積分較對(duì)照組偏高，與Tan等[12]的研究結(jié)果相符；隨著阿托伐他汀劑量的增加，兩組患者的Gensini積分逐漸降低，兩個(gè)40 mg劑量組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示強(qiáng)化他汀治療后，可以有效降低合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈的病變程度，尤其是長(zhǎng)期應(yīng)用40 mg阿托伐他汀鈣后，可以有效抵消SAS對(duì)冠脈病變程度的影響，同時(shí)阿托伐他汀的不良反應(yīng)并未增加。本研究結(jié)果對(duì)合并SAS的冠心病患者PCI術(shù)后的他汀治療具有臨床指導(dǎo)價(jià)值，針對(duì)此類冠心病患者，我們可以通過(guò)強(qiáng)化他汀治療來(lái)預(yù)防心血管事件的復(fù)發(fā)及冠脈病變程度的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量，降低患者的住院率。

本研究為單中心研究，尚需進(jìn)一步大規(guī)模多中心研究證實(shí)，因樣本量限制，未能根據(jù)SAS嚴(yán)重程度進(jìn)一步分組，尚需收集大樣本并根據(jù)SAS嚴(yán)重程度進(jìn)一步分組后詳細(xì)研究，其結(jié)果可能具有更好的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

[1] Li JJ,Ren Y,Chen KJ,et al.Impact of C-reactive protein on in-stent restenosis:a meta-analysis[J].Tex Heart Inst J,2010,37(1):49-57.

[2] Arnaud C,Dematteis M,Pepin JL,et al.Obstructive sleep apnea,immuno-inflammation,and atherosclerosis[J].Semin Immunopathol,2009,31(1):113-125.

[3] Piechota-Polanczyk A,Goraca A,Demyanets S,et al.Simvastatin decreases free radicals formation in the human abdominal aortic aneurysm wall via NF-κB[J].Eur J Vasc Endovasc Surg,2012,44(2):133-137.

[4] Nissen SE,Tuzcu EM,Schoenhagen P,et al.Statin therapy,LDL cholesterol,C-reactive protein,and coronary artery disease[J].N Engl J Med,2005,352(1):29-38.

[5] Arnaud C,Burger F,Steffens S,et al.Statins reduce interleukin-6-induced C-reactive protein in human hepatocytes:new evidence for direct antiinflammatory effects of statins[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(6):1231-1236.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)會(huì).阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(1):7-8.

[7] 高靈.冠狀動(dòng)脈評(píng)分方法的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2013,19(9):1601-1603,1609.

[8] Libby P,Ridker PM,Maseri A,et al.Inflammation and atherosclerosis[J].Circulation,2002,105(9):1135-1143.

[9] Tanindi A,Sahinarslan A,Elbeg S,et al.Relationship between MMP-1,MMP-9,TIMP-1,IL-6 and risk factors,clinical presentation,extent and severity of atherosclerotic coronary artery disease[J].Open Cardiovasc Med J,2011,5:110-116.

[10]Blum A,Schneider DJ,Sobel BE,et al.Endothelial dysfunction and inflammation after percutaneous coronary intervention[J].Am J Cardiol,2004,94(11):1420-1423.

[11]Yokoe T,Minoguchi K,Matsuo H,et al.Elevated levels of C-reactive protein and interleukin-6 in patients with obstructive sleep apnea syndrome are decreased by nasal continuous positive airway pressure[J].Circulation,2003,107(8):1129-1134.

[12]Tan A,Hau W,Ho HH,et al.OSA and coronary plaque characteristics[J].Chest,2014,145(2):322-330.

[13]Phillips CL,Butlin M,Wong KK,et al.Is obstructive sleep apnoea causally related to arterial stiffness? A critical review of the experimental evidence[J].Sleep Med Rev,2013,17(1):7-18.

[14]Emin M,Wang G,Castagna F,et al.Increased internalization of complement inhibitor CD59 may contribute to endothelial inflammation in obstructive sleep apnea[J].Sci Transl Med,2016,8(320):320ra1.

Effect of intensive statin therapy on patients with sleep apnea syndrome and coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

WANG Qian-sheng1*,WANG Yan-wei2,LIU Dong-liang1,HU Xin-rong1,CAI Ji-rui1

(1.Department of Cardiology,the First Affiliated Hospital of Luohe Medical College,Luohe Central Hospital,Luohe 462002,China;2.Department of Pathology,Luohe Medical College,Luohe 462000,China)

Objective To study the effects of different doses of atorvastatin on patients with sleep apnea syndrome and coronary heart disease after percutaneous coronary intervention(PCI).Methods The patients with coronary heart disease after PCI were randomly divided into without-sleep-apnea-syndrome group (control group,n=90)and with-sleep-apnea-syndrome group (SAS group,n=90) based on polysomnography monitoring results.Then,the patients were randomly divided into 10 mg-,20 mg-,and 40 mg-dose groups (n=30) based on the doses of atorvastatin.The levels of C reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6) in each dose group were detected.The incidence of cardiovascular events in each dose group of two groups were followed up for 6 months.Coronary angiography was performed 6 months after PCI and Gensini score system was used to evaluate the severity of coronary artery lesion in each group.Results The CRP and IL-6 levels of SAS group at admission and at the dose of 10 mg and 20 mg were significantly higher than those of control group (P<0.05),but there was no significant difference between SAS group and control group at the dose of 40 mg (P>0.05).After follow-up of 6 months,the number of patients with angina pectoris,heart failure and arrhythmia in 10 mg and 20 mg dose groups of SAS group were significantly higher than that of control groups (P<0.05),but there was no significant difference in the incidence of cardiovascular events between the 40 mg group (P>0.05).In addition,the incidence of cardiovascular events in patients of SAS group decreased gradually with the increase of atorvastatin dose,and there was significant difference between different doses (P<0.05).Six months after PCI,the Gensini score of patients in SAS group was significantly higher than that of control group at the dose of 10 mg and 20 mg (P<0.05),but there was no significant difference in Gensini score between the 40 mg groups (P>0.05).Conclusion Intensive statin therapy can reduce the level of inflammatory factors and the incidence of cardiovascular events in patients with sleep apnea syndrome and coronary heart disease after PCI;furthermore,it can effectively reduce the severity of coronary artery disease.

Atorvastatin;Sleep apnea syndrome;Coronary heart disease;Percutaneous coronary intervention

2017-01-18

1.漯河市中心醫(yī)院(漯河醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬第一醫(yī)院)心內(nèi)科，河南 漯河 462002;2.漯河醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校病理教研室，河南 漯河 462000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201707009