周春花+袁松泉++李美珍

[摘要]目的 探討血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）+936C/T基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 檢索PubMed、EMBase和MEDLINE數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截止至2016年10月，應(yīng)用Review Manager 4.2和Stata 11軟件進(jìn)行全面的Meta分析。結(jié)果 最終10篇病例對照研究文章納入分析，包含疾病組2860例和健康對照組3080例。計(jì)算和比較各組OR值及95%CI，分析VEGF+936C/T基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，并基于種族進(jìn)行亞組分析。合并分析結(jié)果表明，在所有模型中，即T vs. C模型[OR=1.04，95%CI（0.87，1.25），P=0.63]，CT+TT vs. CC模型[OR=1.06，95%CI（0.86，1.30），P=0.61]，TT vs. CC+CT模型[OR=1.10，95%CI（0.85，1.41），P=0.47]，和TT vs. CC模型[OR=1.17，95%CI（0.91，1.52），P=0.22]，VEGF+936C/T多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間均無顯著相關(guān)性。在歐洲人群和亞洲人群中，也未發(fā)現(xiàn)該基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有顯著相關(guān)性。結(jié)論 VEGF+936C/T基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。為了更客觀地評估二者的關(guān)聯(lián)性，仍需擴(kuò)大樣本以進(jìn)行進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞]結(jié)腸直腸癌；基因多態(tài)性；血管內(nèi)皮生長因子；Meta分析

[中圖分類號] R735.37 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）05（b）-0007-06

Correlation between vascular endothelial growth factor +936C/T polymorphism and colorectal cancer risk：a Meta analysis

ZHOU Chun-hua1 YUAN Song-quan2 LI Mei-zhen3

1.Department of Pulmonary/Gastrointestinal Diseases，Hunan Cancer Hospital （the Affiliated Cancer Hospital of Xiangya School of Medicine，Central South University） in Hunan Province，Changsha 410013，China；2.Zhuzhou Foreign Language School in Hunan Province，Zhuzhou 412000，China；3.Research Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics，School of Pharmaceutical Sciences，Central South University in Hunan Province，Changsha 410000，China

[Abstract]Objective To investigate the association between the vascular endothelial growth factor （VEGF） gene +936C/T polymorphisms and colorectal cancer （CRC） risk.Methods Relevant published case-control studies were searched in PubMed，Embase and Medline databases，and all documents were updated to October 2016.A comprehensive meta-analysis was then performed with Review Manager 4.2 and Stata 11.0 software in this work.Results Finally 10 studies including 2860 cases and 3080 controls were brought into our meta-analysis.The association between VEGF+936C/T polymorphisms and CRC risk were calculated with OR and their corresponding 95%CI，and stratified analysis was also conducted with respect to ethnicity.Combined analysis revealed that no significant association between VEGF+936C/T polymorphism and CRC risk was identified in all comparison models including T allele vs. C allele [OR=1.04，95%CI（0.87，1.25），P=0.63]，CT+TT vs. CC [OR=1.06，95%CI（0.86，1.30），P=0.61]，TT vs. CC+CT [OR=1.10，95%CI（0.85，1.41），P=0.47]，and TT vs. CC [OR=1.17，95%CI（0.91，1.52），P=0.22].Moreover，a similar result was obtained in the subgroup analysis that no significant association with CRC risk was found in all comparison models of VEGF+936C/T polymorphism in both Caucasian and Asian populations.Conclusion It has been proved that VEGF+936C/T polymorphism might not be a risk factor for colorectal cancer，but further studies with larger sample sizes are required to make a better assessment of above association.

[Key words]Colorectal cancer；Polymorphism；Vascular endothelial growth factor；Meta-analysis

近年來，結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）已成為全球的主要死亡原因之一[1]。通過監(jiān)測合適的生物標(biāo)志物可以對CRC進(jìn)行及時(shí)預(yù)測和診斷，利于患者盡早了解疾病潛在風(fēng)險(xiǎn)并采取針對措施[2]。因此，對潛在的生物標(biāo)志物的評估越來越重要[3]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種血管通透性因子[4]。VEGF基因的表達(dá)可以調(diào)節(jié)CRC的某些病理過程，與CRC的預(yù)后有一定聯(lián)系[5]。該基因具有多個(gè)已識別的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）位點(diǎn)，部分位點(diǎn)的多態(tài)性對體外VEGF特異性表達(dá)起著重要的作用[6-8]。故推測該基因可作為CRC患者的潛在生物標(biāo)志物[9]。VEGF+936C/T作為最常見的VEGF基因多態(tài)性位點(diǎn)之一，其基因（rs3025039）多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性已被廣泛研究[10-19]。目前，國內(nèi)尚無研究者采用Meta分析探討上述關(guān)聯(lián)性。而國外的研究缺乏足夠符合條件的亞洲人群樣本，不足以對上述關(guān)聯(lián)性作出準(zhǔn)確評估，其結(jié)論無法在亞洲人群（特別是中國人群）中得到有效的運(yùn)用[20-21]。因此，本Meta分析納入最新的研究結(jié)果，增加了大量亞洲人群樣本，以期為VEGF+936C/T基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性提供最準(zhǔn)確的評價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索

檢索CBM、CNKI、萬方、PubMed、EMBase和MEDLINE數(shù)據(jù)庫，并對所有納入文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)追蹤。評估VEGF +936C/T多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。檢索條件如下：（“vascular endothelial growth factor a”[MeSH Terms]OR“vascular endothelial growth factor a”[All Fields]OR“vegf”[All Fields]）AND（“polymorphism，genetic”[MeSH Terms]OR（“polymorphism”[All Fields]AND“genetic”[All Fields]）OR“genetic polymorphism”[All Fields]OR“polymorphism”[All Fields]）AND（“colorectal neoplasms”[MeSH Terms]OR（“colorectal”[All Fields]AND“neoplasms”[All Fields]）OR“colorectal neoplasms”[All Fields]OR（“colorectal”[All Fields] AND“cancer”[All Fields]）OR“colorectal cancer”[All Fields]）。同時(shí)通過手動搜索綜述和相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)其他符合納入條件的研究。檢索時(shí)間截止至2016年10月。語言僅限于英語。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例對照研究對CRC病例與對照組進(jìn)行比較；②研究評估了VEGF+936C/T多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性；③提供了充分的VEGF+936C/T多態(tài)性的基因型數(shù)據(jù)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究缺少基因型頻率和等位基因的信息；②非病例對照研究；③研究包含綜述、信件、個(gè)案報(bào)道和社論文章；④以家族為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

1.4數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)提取由兩位研究者分別進(jìn)行，如有分歧，通過達(dá)成共識或由第三位研究者決定。提取的數(shù)據(jù)包含以下信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、種族、病例來源，對照來源，發(fā)病組例數(shù)，對照組例數(shù)，以及VEGF+936C/T基因多態(tài)性數(shù)據(jù)。具體細(xì)節(jié)問題通過郵件聯(lián)系相應(yīng)的研究者解決。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對入選文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，依據(jù)評價(jià)指標(biāo)進(jìn)行判定，最終依據(jù)“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)部確定”和“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”確定入選文獻(xiàn)質(zhì)量。采用Stata 11.0（Stata Corporation，College Station，TX，USA）和Review Manager 4.2（由Cochrane Collaboration提供）兩種軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。利用OR和95%CI評估相關(guān)性，以Z檢驗(yàn)P<0.05判定OR是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 Meta分析模型的選取取決于各研究間的異質(zhì)性程度，異質(zhì)性通過Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。當(dāng)Q檢驗(yàn)顯示P<0.10或I2>50%時(shí)，表明各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行OR分析；相反，采用固定效應(yīng)模型。在評價(jià)相關(guān)性之前，先通過χ2檢驗(yàn)評價(jià)對照組的基因型分布是否符合遺傳平衡定律（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）[22]。同時(shí)根據(jù)種族不同進(jìn)行亞組分析。在敏感性分析中，連續(xù)排除單個(gè)研究以觀察最終結(jié)果的穩(wěn)定性，從而進(jìn)行相應(yīng)評價(jià)[23]。發(fā)表偏倚使用Begg′s漏斗圖進(jìn)行評價(jià)[24]。本研究所涉及的假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1納入研究的基本特征和質(zhì)量評價(jià)

初次檢索PubMed，Embase和Medline數(shù)據(jù)庫，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)69篇，以及7篇納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。排除重復(fù)文獻(xiàn)后，獲得69篇相關(guān)文獻(xiàn)。通過查看標(biāo)題和摘要，排除55篇無關(guān)文獻(xiàn)，其中包括45篇不含936C/T基因多態(tài)性的研究，6篇非病例對照研究，4篇不含基因型頻率和等位基因數(shù)據(jù)的研究。進(jìn)一步查看全文后，排除4篇，最終將符合條件的10篇文獻(xiàn)納入本次研究[10-19]。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估工具對入選文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，判定結(jié)果均為“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，入選文獻(xiàn)質(zhì)量較高，可以用于分析。

總共納入了2008年到2016年間發(fā)表的10個(gè)病例對照研究，包含CRC組2860例，正常對照組3080例。按照種族分層后，有5篇文獻(xiàn)涉及亞洲人群，包括CRC組1438例，正常對照組1579例；另外5篇文獻(xiàn)針對歐洲人群，包括CRC組1422例，正常對照組1505例。這10篇文獻(xiàn)所涵蓋的信息十分豐富，包括CRC病例組和對照組中等位基因C、T的數(shù)量。所納入研究的基本信息詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 T vs C與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析結(jié)果 在合并分析中，T vs. C（I2=70.1%，P異質(zhì)性=0.0004）兩個(gè)模型間存在明顯的研究間異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。T vs. C[OR=1.04，95%CI（0.87，1.25），P=0.63][10-19]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著的相關(guān)性。在亞組分析中，亞洲人群T vs. C[OR=1.04，95%CI（0.75，1.45），P=0.81][10，11，16，18，19] 和歐洲人群T vs. C[OR=1.05，95%CI（0.85，1.29），P=0.63][12-15，17]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均未見顯著的相關(guān)性（圖1）。

2.2.2 TT+CT vs CC與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析結(jié)果 在合并分析中，TT+CT vs. CC（I2=70.6%，P異質(zhì)性=0.0003）兩個(gè)模型間存在明顯的研究間異質(zhì)性，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。TT+CT vs. CC[OR=1.06，95%CI（0.86，1.30），P=0.61][10-19]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著的相關(guān)性。在亞組分析中，亞洲人群TT+CT vs. CC[OR=1.05，95%CI（0.81，1.35），P=0.73][10，11，16，18，19]和歐洲人群TT+CT vs. CC[OR=1.07，95%CI（0.74，1.55），P=0.72][12-15，17]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均未見顯著的相關(guān)性（表2）。

2.2.3 TT vs CC+CT與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析結(jié)果 TT vs. CC+CT（I2=0%，P異質(zhì)性=0.58）兩個(gè)模型間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。TT vs. CC+CT[OR=1.10，95%CI（0.85，1.41），P=0.47][10-19]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著的相關(guān)性。在亞組分析中，亞洲人群TT vs. CC+CT[OR=0.96，95%CI（0.61，1.51），P=0.87][10，11，16，18，19] 和歐洲人群TT vs. CC+CT[OR=1.16，95%CI（0.86，1.56），P=0.33][12-15，17]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均未見顯著的相關(guān)性（表2）。

2.2.4 TT vs CC與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的Meta分析結(jié)果 TT vs. CC（I2=3.7%，P異質(zhì)性=0.41）兩個(gè)模型間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。TT vs. CC[OR=1.17， 95%CI（0.91，1.52），P=0.22][10-19]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著的相關(guān)性。在亞組分析中，亞洲人群TT vs. CC[OR=0.98，95%CI（0.63，1.55），P=0.95][10，11，16，18，19] 和歐洲人群TT vs. CC[OR=1.28，95%CI（0.93，1.75），P=0.13][12-15，17]與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均未見顯著的相關(guān)性（表2）。

2.3發(fā)表偏倚評估

在本次Meta分析中，通過Begg′s漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。漏斗圖基本對稱，說明該研究存在發(fā)表偏移的可能性較?。≒=0.655）（圖2）。

3 討論

血管生成是實(shí)體腫瘤生長和惡化的關(guān)鍵[25-27]。VEGF通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長、遷移和有絲分裂來調(diào)節(jié)血管生成，參與腫瘤的發(fā)病、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[28-30]。VEGF基因含有8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，與VEGF的表達(dá)調(diào)控緊密相關(guān)[31]。臨床研究表明，VEGF的高表達(dá)對各種實(shí)體腫瘤的診斷具有重要意義[28-29]。其中，對CRC而言，VEGF的表達(dá)能調(diào)節(jié)該疾病的某些病理過程，這種調(diào)節(jié)作用與CRC的診斷及預(yù)后緊密相關(guān)[5]。

基因多態(tài)性可以通過改變蛋白表達(dá)水平，從而對疾病進(jìn)展產(chǎn)生重大影響[32]。越來越多的研究結(jié)果提示，VEGF基因多態(tài)性很有可能會影響CRC患者的VEGF表達(dá)[31]。3′-非編碼區(qū)的VEGF +936C/T（rs3025039）是最常見的VEGF多態(tài)性位點(diǎn)之一，大量研究對該基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了評價(jià)[10-19]，以期尋找新的生物標(biāo)志物，用于臨床CRC的預(yù)測及診斷。但是，其中一些研究涉及的樣本量相對較小，其結(jié)果仍然存在爭議，所得結(jié)果對于臨床實(shí)際運(yùn)用及指導(dǎo)其它相關(guān)研究，意義有限。因此，為了提高評價(jià)的準(zhǔn)確性，對現(xiàn)有的單一研究結(jié)果進(jìn)行整理和綜述，從而進(jìn)行基于大樣本數(shù)據(jù)的Meta分析十分必要。

本次Meta分析納入最新發(fā)表的文獻(xiàn)，包含大量亞洲人群樣本量，旨在為VEGF+936C/T多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性提供更加準(zhǔn)確的評價(jià)。本研究納入了已發(fā)表的全部10篇病例對照研究，包括CRC組2860例和正常對照組3080例。分析結(jié)果顯示，在所有T vs. C、CT+TT vs. CC、TT vs. CC+CT和TT vs. CC模型中，VEGF+936C/T基因多態(tài)性與CRC發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)均不存在相關(guān)性。在基于種族的亞組分析中，所以模型均表明CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在歐洲人群和亞洲人群中不存在顯著相關(guān)性?；谝陨辖Y(jié)果可知，現(xiàn)有證據(jù)表明VEGF+936C/T基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間沒有顯著相關(guān)性，VEGF+936C/T基因多態(tài)性暫不能作為新的生物標(biāo)志物用于CRC的發(fā)病預(yù)測及臨床診斷。

本研究尚存在一些局限性。首先，盡管已經(jīng)納入所有已發(fā)表的相關(guān)研究，但研究的樣本量（研究和研究對象數(shù)量）依舊有限，并且部分研究中的陰性結(jié)果很有可能被忽略，因此仍需納入更多的樣本量，從而獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)果。其次，現(xiàn)有研究中研究對象的異質(zhì)性難以解決，雖然未見明顯的發(fā)表偏倚，但潛在的發(fā)表偏倚或許會扭轉(zhuǎn)Meta分析的結(jié)果。最后，受年齡、性別或其他環(huán)境因素影響所產(chǎn)生的相關(guān)效應(yīng)，可能由于原始數(shù)據(jù)不完整或者發(fā)表文獻(xiàn)的局限性而無法被評估。雖然存在以上局限性，但是本Meta分析是有關(guān)VEGF +936C/T基因多態(tài)性與CRC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的最新分析，在數(shù)據(jù)上比其他任何單一研究更有說服力，并且所得結(jié)論在現(xiàn)有研究中最為準(zhǔn)確，可以指導(dǎo)其他相關(guān)研究。

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（收稿日期：2017-03-06 本文編輯：馬 越）