張彩霞

阿替普酶聯(lián)合達比加群酯治療急性次大面積肺栓塞的療效

張彩霞

目的 探索阿替普酶聯(lián)合達比加群酯治療急性次大面積肺栓塞的可行性。方法 將確診的65例患者分為對照組32例與治療組33例，對照組予以口服達比加群酯，治療組在對照組基礎(chǔ)上靜脈滴注阿替普酶。觀察兩組療效、治療前后動脈氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、肺泡-動脈血氧分壓差(Pa(A-a)O2)，栓塞面積，血液指標(biāo)D-二聚體(D-D)、肌鈣蛋白(CtnI)及腦鈉肽(BNP)的并發(fā)癥情況。結(jié)果 對照組總有效率84.4%，治療組總有效率84.8%，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，治療后治療組動脈血氣指標(biāo)、血液指標(biāo)均優(yōu)于對照組(P<0.05)，兩組患者出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 阿替普酶聯(lián)合達比加群酯治療急性次大面積肺栓塞療效確切，安全可靠。

阿替普酶; 達比加群酯; 急性次大面積肺栓塞; 溶栓治療

肺栓塞(pulmonary embolism，PE)又被稱為肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，是指內(nèi)源性或外源性栓子堵塞肺動脈或肺動脈分支，阻斷肺血流供應(yīng)引起肺功能障礙的臨床和病理生理綜合征[1]。PE是常見的致死性心血管疾病，中老年人群發(fā)病率較高，治療不及時容易導(dǎo)致死亡[2]。臨床按危重程度可分為大面積PE、次大面積PE及低風(fēng)險PE?？鼓叭芩ㄊ侵委烶E的兩大手段，近年有報道采用溶栓聯(lián)合抗凝治療PE的方案，但溶栓在次大面積PE的治療效果一直是討論的熱點[3]。近年來國外臨床有采用新型溶栓藥達比加群酯治療PE的案例，本研究采用阿替普酶聯(lián)合二代抗凝藥物達比加群酯的方案治療次大面積PE，取得良好效果，報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2012年5月至2016年6月本院收治的急性次大面積肺栓塞病例65例，其中男35例，女30例，患者年齡45-78歲。按照隨機數(shù)字表法分為二組，其中對照組32例，其中男17例，女15例，平均年齡(61.84±8.64)歲，治療組33例，其中男18例，女15例，平均年齡(59.75±10.30)歲。兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時間、血氣分析、凝血指標(biāo)、右心功能差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。

二、入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：① 患者均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病分會肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)(2001年5月)診斷標(biāo)準(zhǔn)；② 肺動脈造影顯示肺動脈充盈缺損，CT發(fā)現(xiàn)肺動脈內(nèi)栓子；③ 患者無體循環(huán)低血壓表征，收縮壓≥90mmHg；④ 患者有右心室功能障礙或(和)心肌受損表征，右心室功能障礙包括右心室擴張或收縮障礙，血清腦鈉肽(BNP)或N端前腦鈉肽(NT-proBNP)升高，心電圖改變的其中一項，心肌受損包括肌鈣蛋白I升高或肌鈣蛋白T升高；⑤患者均無休克癥狀或體征。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并冠狀動脈粥樣硬化、左心功能不全、瓣膜病、心肌炎患者；②腎功能不全患者；③慢性肺部疾病患者；④ 糖尿病患者；⑤充血性心力衰竭患者。

三、治療方法

兩組均先予以低分子肝素鈉皮下注射0.4mL，1次/12h,而后對照組患者給予達比加群酯(泰畢全，勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，110mg/粒/次，1天2次)；治療組患者先給予靜脈滴注阿替普酶(愛通立，德國勃林格殷格翰公司，20mg/支，50mg/d，溶于50mL生理鹽水中，2h滴完)，溶栓結(jié)束第二天口服達比加群酯，用法及用量與對照組相同，治療至少持續(xù)3個月。

四、觀察項目

血清指標(biāo)：溶栓治療前后測D-二聚體、肌鈣蛋白(CtnI)及腦鈉肽(BNP)水平；右心功能指標(biāo)：溶栓前及溶栓后72h行超聲心動圖檢查并檢測動脈血氣的氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)、肺泡-動脈血氧分壓差(Pa(A-a)O2)及CT觀察肺栓塞面積；出血發(fā)生率：治療期間及治療后進行隨訪，了解2組患者副作用及出血情況。

五、療效評定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：呼吸困難、胸痛、胸悶等臨床癥狀完全緩解或基本消失，心動圖及血氣分析正常，肺動脈收縮壓小于30mmHg；顯效：呼吸困難、胸痛、胸悶等臨床癥狀明顯緩解，血氣分析明顯改善，肺動脈收縮壓下降20mmHg以上，肺動脈造影顯示充盈缺損的肺段數(shù)減少75%以上；有效：呼吸困難、胸痛、胸悶等癥狀中度緩解，血氣分析肺動脈收縮壓下降幅度在10-30mmHg之間，肺動脈造影顯示充盈缺損的肺段數(shù)減少25%以上；無效：呼吸困難、胸痛、胸悶等癥狀無明顯緩解，血氣分析肺動脈收縮壓下降幅度小于10mmHg，肺動脈造影顯示充盈缺損的肺段數(shù)減少小于25%?？傆行?治愈率+顯效率+有效率

六、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、2組患者治療效果比較

2組患者治療后對照組總有效率為84.4%，治療組總有效率為84.8%，兩組均未見死亡病例，兩組間有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05，(見表1)。

二、兩組患者治療前后血液指標(biāo)變化比較

治療后2組患者D-二聚體、CtnI、BNP指標(biāo)均有明顯改善(P<0.05)，治療組治療后的D-二聚體、BNP改善效果由于對照組(P<0.05)。

三、2組患者治療前后動脈血氣分析

2組患者經(jīng)過14d治療后的動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓、肺泡-動脈血氧分壓差等指標(biāo)均有所改善，CT可見肺栓塞面積小于治療前，與治療前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；溶栓后治療組改善程度好于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療效果比較

注：兩組間比較：*P>0.05

表2 2組患者治療前后D-二聚體、CTnI、BNP變化比較

注：與治療前相比：*P<0.05，與對照組相比：#P<0.05

表3 2組患者治療前后血氣變化比較±s)

注：與治療前相比：*P<0.05，與對照組相比：#P<0.05

四、兩組患者出血并發(fā)癥比較

對照組出現(xiàn)出血6例，其中皮膚或穿刺部位出血3例，牙齦出血2例，鼻出血1例，出血率18.8%；治療組出現(xiàn)出血5例，其中皮膚或穿刺部位出血2例，血尿1例，鼻出血1例，出血率15.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，患者經(jīng)常規(guī)處理后均恢復(fù)正常，無重大不良事件發(fā)生。

討 論

靜脈血栓栓塞性疾病(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓(deep Vein thrombosis，DVT)和PE，在世界范圍內(nèi)有很高的發(fā)病率及死亡率。PE年均發(fā)病率約在0.1%左右，中老年為高發(fā)人群，發(fā)病率隨著年齡而升高，特別最近數(shù)十年在45歲年齡段發(fā)病率有升高趨勢[4]。研究表明盡早診斷，及時治療可將PE死亡率由26%-37%降至10%左右。該病在臨床表征上容易與急性心肌梗死、肺炎等疾病混淆，延誤治療時機，近年對于PE的重視及醫(yī)療器械及診斷水平的提高，使該病的死亡率得到控制。

對PE及時進行溶栓治療可恢復(fù)肺動脈供血、緩解PE患者癥狀、及時恢復(fù)肺灌注、降低機械性通氣同時減少右心室損傷，提高生存率。一般來說急性大面積PE患者的血流動力學(xué)不穩(wěn)定，心肺功能受阻嚴(yán)重，常合并休克，此時應(yīng)采用溶栓治療[5]；而次大面積PE患者是否采用溶栓治療已成為研究熱點。考慮到溶栓治療可迅速恢復(fù)肺灌注、減少肺動脈壓力、改善右心室功能[6-7]，本研究仍然將溶栓納入治療方案當(dāng)中，取得良好效果。相較于其他溶栓酶，阿替普酶選擇性激活纖溶酶原，具有快速、簡便、低出血并發(fā)癥的特點[8]。目前阿替普酶的臨床使用劑量有100mg及50mg二種，有研究表明亞裔PE患者使用50mg與100mg效果相當(dāng)，甚至用小劑量阿替普酶更有利于避免并發(fā)癥[9]，故在本實驗中采用50mg/2h的給藥方案。

抗凝是治療PE的常規(guī)手段，但常規(guī)抗凝藥或維生素K拮抗劑均需靜脈給藥，治療期間需頻繁抽血檢測，提高了治療成本。達比加群酯是第二代抗凝藥[10]，其通過抑制凝血酶(IIa)和Xa因子，抑制纖維蛋白-凝血酶復(fù)合物形成起抗凝作用。最大特點在于口服給藥，生物利用度好、起效快，藥物相互作用率低，便于用藥管理。在英國國家衛(wèi)生保健優(yōu)化研究所(NICE)2014年發(fā)布的最終指南中，已批準(zhǔn)達比加群酯用于深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的治療[11]。有研究表明口服抗凝劑與傳統(tǒng)抗凝療法同樣安全有效，并且可降低患者DVT復(fù)發(fā)率[12]。由于達比加群酯需通過腎臟代謝，所以本研究僅篩選腎臟功能正?；颊哌M行試驗。

本研究聯(lián)合阿替普酶及達比加群酯治療急性次大面積肺栓塞，從治療效果上看，溶栓聯(lián)合抗凝治療的總有效率無差異(P>0.05)。經(jīng)過溶栓治療，栓塞部位得以疏通，患者肺部血液循環(huán)逐漸恢復(fù)；右心負荷降低，功能迅速得到改善。從實驗肺血氣分析中，治療組的動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓、肺泡-動脈血氧分壓差等改善程度均優(yōu)于對照組(P<0.05)，CT觀察到溶栓結(jié)合抗凝治療后栓塞面積小于對照組(P<0.05)，可見在恢復(fù)肺循環(huán)灌注，改善右心功能后患者恢復(fù)程度優(yōu)于單純抗凝治療患者。治療組治療后的D-二聚體、BNP水平顯著低于對照組(P<0.05)，D-二聚體是反映溶栓速率的指標(biāo)，BNP是反映右心功能的指標(biāo)，可見聯(lián)合用藥起效優(yōu)于對照組。實驗中2組均發(fā)生出血現(xiàn)象，出血率為18.8%及15.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可見在溶栓治療并沒有加重出血并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，對于急性次大面積肺栓塞，早起應(yīng)用阿替普酶溶栓，聯(lián)合二代抗凝藥阿替普酶進行治療，可溶解血栓，迅速改善肺循環(huán)及右心功能，并且聯(lián)合用藥并不會加重并發(fā)癥發(fā)生，該方案安全，可行，值得在臨床推廣。[1,4,6,13-20]

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Clinical effect of alteplase combine with dabigatran etexilate in patient with acute submassive pulmonary embolism

ZHANGCai-xia.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theThirdPeople’sHospitalofHubeiProvince,WuhanHubei430000,China

Objective To evaluate the clinical effect of alteplase combine with dabigatran etexilate in treatment of patient with acute submassive pulmonary embolism. Methods 65 patients with acute submassive pulmonary embolism were randomly divided into the control group (n=32) and the treatment group (n=33). The control group was

dabigatran etexilate pills for treatment while the treatment group received alteplase before taking dabigatran etexilate pills. The treatment lasted for 3 month. Results In total effective rate, in control group 84.4% and treatment group 84.8%, which has no significant difference between both group(P>0.05). The the impro effect of PaO2, PaCO2, Pa (A-a)O2), embolization area, D-D, CtnI, BNP in treatment group were significantly superior than control(P<0.05). Conclusion Alteplase combine with dabigatran etexilate in the treatment of acute submassive pulmonary embolism effectively relieve dyspnea rapidly, reduce pulmonary artery pressure and make embolized blood vessels recanalized. The treatment has a definite therapeutic effect and there is no evidence show the treatment will increase the risks of bleeding.

alteplase; dabigatran texilate; acute submassive pulmonary embolism; thrombolysis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.015

430000 湖北 武漢，湖北省第三人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-10-26]