朱春霞　陸蓉丹　胡桂梅　呂雪幼　馮雪峰　汪建華

[摘要] 目的 觀察并評估丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁與生長抑素治療急性重癥胰腺炎（SAP）的臨床治療效果。方法 選取2014年1月～2016年6月期間寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的86例急性重癥胰腺炎患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組各43例。對照組患者采用烏司他丁+生長抑素方案治療，而研究組患者在此基礎(chǔ)上加用丙氨酰-谷氨酰胺，靜脈滴注0.4 g/kg，評估并比較兩組患者的臨床治療效果。 結(jié)果 經(jīng)治療，研究組獲得95.35%的臨床總療效，顯著高于對照組的81.40%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組患者腹痛緩解時間、腸功能恢復(fù)時間、血淀粉酶恢復(fù)正常時間及平均住院日均顯著短于對照組；治療后研究組患者血C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平均顯著低于對照組。 結(jié)論 丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁與生長抑素是治療急性重癥胰腺炎的有效方法，可有效緩解臨床癥狀，提高臨床療效，改善患者預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 丙氨酰-谷氨酰胺；烏司他??；生長抑素；急性重癥胰腺炎

[中圖分類號] R576 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2017）13-0095-04

[Abstract] Objective To observe and evaluate the therapeutic effects of alanyl-glutamine combined with ulinastatin and somatostatin in treatment of severe acute pancreatitis（SAP）. Methods Eighty-six patients with SAP were selected from January 2014 to June 2016 admitted to the Affiliated Hospital of Ningbo University School of Medicine. They were divided into research group（n=43） and control group（n=43） according to the random number table. The patients of the control group received the routine therapy of ulinastatin and somatostatin while the research group received an additional treatment of alanyl-glutamine， intravenous infusion by 0.4 g/kg， then the clinical therapeutic effect of the two groups was evaluated and compared. Results After treatment， clinical total curative effect of the research group was 95.35%， which was significantly higher than the control group of 81.40%， the difference was statistically significant（P<0.05）. The recovery time of abdominal pain， bowel function， blood urinary amylase and average hospitalized time in research group were significantly shorter than those in control group. Levels of C reactive protein（CRP）， interleukin-8（IL-8）， tumor necrosis factor-α（TNF-α） in research group after treatment were significantly lower than those in control group. Conclusion Alanyl-glutamine combined with ulinastatin and somatostatin is an effective method in treating SAP， which can effectively relieve clinical symptoms， improve clinical effect and prognosis of patients.

[Key words] Alanyl-glutamine； Ulinastatin； Somatostatin； Severe acute pancreatitis

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）屬于急性胰腺炎的特殊類型，是一種病情兇險、并發(fā)癥多、病死率高的急腹癥，其發(fā)病率占所有急性胰腺炎的20%～30%[1-3]。近年來，隨著胰腺炎規(guī)范化治療的進(jìn)展，急性重癥胰腺炎治愈率有所提高，但總體死亡率仍高達(dá)22.7%[2]。目前研究認(rèn)為，除胰酶在急性重癥胰腺炎發(fā)病過程中存在重要作用外，炎癥反應(yīng)也貫穿了急性重癥胰腺炎的發(fā)生與發(fā)展[4]。谷氨酰胺（Gln）是一種條件必需氨基酸，是人體免疫細(xì)胞的主要能量合成底物，可以增加腸道分泌型免疫球蛋白A（SIgA）的分泌量和免疫細(xì)胞的生成，維持組織中抗氧化劑的貯備，增強(qiáng)腸道和機(jī)體的免疫功能，能有效保護(hù)腸黏膜屏障，減少腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素的易位，從而減輕或避免大量炎癥介質(zhì)的釋放[5，6]。烏司他丁是一種從新鮮尿液中分離純化出來的糖蛋白，顯著抑制胰酶的同時也可以有效抑制炎癥反應(yīng)[7]。生長抑素是常用的蛋白酶水解抑制劑，在抑制炎癥反應(yīng)方面亦有相當(dāng)顯著的療效[8]。本研究通過對我院收治的86例急性重癥胰腺炎患者隨機(jī)分組施治，旨在觀察并評估丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁與生長抑素治療急性重癥胰腺炎的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2016年6月期間我院接診的86例急性重癥胰腺炎患者作為研究對象，患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合急性胰腺炎診治指南（2014）[9]。本研究中患者具體納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合急性重癥胰腺炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②病程不超過48 h；③急性生理學(xué)評分、年齡評分、慢性健康狀況評分Ⅱ（APACH Ⅱ）評分≥8分；④年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時合并有膽管梗阻者；②合并或懷疑有原發(fā)性腎臟疾病所致腎損傷者；③合并其他重要臟器功能障礙及其他嚴(yán)重并發(fā)癥者；④有外科手術(shù)治療指征者；⑤妊娠期及哺乳期患者。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為研究組和對照組，每組各43例。研究組中男25例，女18例，平均年齡（42.64±3.79）歲，平均發(fā)病時間（9.15±1.28）h。對照組男23例，女20例，平均年齡（42.89±4.13）歲，平均發(fā)病時間（9.38±1.16）h。兩組患者在性別、年齡、平均發(fā)病時間方面進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有納入患者或其家屬均知情并簽署治療同意書。兩組患者均接受止痛、禁食、胃腸減壓以及抗感染等基礎(chǔ)治療。對照組患者采用烏司他?。◤V東天普生化，規(guī)格：2 mL∶10萬IU，國藥準(zhǔn)字：H19990134）10萬IU每8小時1次靜脈滴注聯(lián)合生長抑素（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：3 mg/支，國藥準(zhǔn)字：H20066708）250 μg/h 持續(xù)泵點(diǎn)治療；而研究組患者在此基礎(chǔ)上再加用丙氨酰-谷氨酰胺針（四川科倫藥業(yè)，規(guī)格：50 mL∶10 g，國藥準(zhǔn)字：H20046391）靜脈滴注0.4 g/kg，每天1次。兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血漿C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α水平的測定 患者入院當(dāng)天和治療7 d后空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血4 mL，經(jīng)離心（3000 r/min，10 min）分離血漿。采用散射比濁法測定血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）水平，試劑盒由美國Beckman公司提供。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）測定循環(huán)血漿中白細(xì)胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，試劑由美國R&D systems公司提供。所有操作步驟按照說明書進(jìn)行。

1.3.2 臨床療效評估 評估患者入院當(dāng)天和治療7 d后APACHE Ⅱ評分[10]。觀察并記錄兩組患者治療后腹痛緩解時間、腸功能恢復(fù)時間、血淀粉酶恢復(fù)時間及住院日。療效分為顯效、有效、無效。其中顯效：癥狀、體征明顯緩解，血淀粉酶降低至正常高限3倍以內(nèi)；有效：癥狀、體征有所緩解，血淀粉酶尚未恢復(fù)正常；無效：癥狀、體征未緩解或加重，血淀粉酶未恢復(fù)正常。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

經(jīng)治療，研究組患者可取得95.35%的臨床總有效率，顯著高于對照組的81.40%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后APACHE Ⅱ評分比較

治療前對照組和研究組APACHE Ⅱ評分分別為（11.54±1.54）和（11.36±1.62）分，未見明顯差異（P>0.05）；治療7 d后，對照組APACHE Ⅱ評分為（7.84±1.65）分，研究組APACHE Ⅱ評分為（6.04±1.21）分，研究組APACHE Ⅱ評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者血漿炎性標(biāo)志物（CRP、IL-8及TNF-α）水平未見明顯差異（P>0.05）；治療7 d后，兩組患者血漿炎性標(biāo)志物水平均下降，研究組血漿炎性標(biāo)志物水平較對照組下降更顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4兩組患者治療前后癥狀緩解情況比較

研究組腹痛緩解時間、腸功能恢復(fù)時間、血淀粉酶水平恢復(fù)正常時間及平均住院日均明顯短于對照組（P<0.05），見表3。

3 討論

急性重癥胰腺炎病變起源于胰腺，胰酶的激活及大量炎癥遞質(zhì)、毒素釋放入血后通過激活體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子和活性遞質(zhì)（IL-6、IL-8 和TNF-α等）引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，而炎癥因子又可介導(dǎo)多種病理反應(yīng)機(jī)制，最終導(dǎo)致多器官功能障礙[11-13]。谷氨酰胺、生長抑素和烏司他丁作為急性胰腺炎藥物，因其具有保護(hù)腸道黏膜、抑制胰酶分泌、抑制炎癥因子釋放等作用已廣泛應(yīng)用于臨床，但三者聯(lián)合治療急性重癥胰腺炎的臨床療效尚未見報道。而及時、合理的臨床治療可極大程度減輕機(jī)體炎性損傷、縮短病程、改善患者預(yù)后，因此如何抑制炎癥反應(yīng)對于臨床急性重癥胰腺炎治療具有極重要意義。

急性胰腺炎后腸屏障功能受損害，同時腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素的易位進(jìn)一步刺激已活化的單核巨噬細(xì)胞，釋放過量細(xì)胞因子，進(jìn)而引發(fā)炎癥介質(zhì)的“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”，最終導(dǎo)致SIRS及MODS的發(fā)生[13-15]。急性重癥胰腺炎患者血漿中的炎性因子水平可作為評估病情嚴(yán)重程度及預(yù)后療效的重要指標(biāo)。因此，通過維持腸屏障功能的完整性阻斷級聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)造成胰腺進(jìn)一步壞死是改善急性重癥胰腺炎預(yù)后、降低并發(fā)癥和病死率的重要措施[16]。近年來，谷氨酰胺在腸屏障結(jié)構(gòu)與功能保護(hù)方面的作用越來越受到重視。谷氨酰胺不僅是腸黏膜修復(fù)最重要的營養(yǎng)物質(zhì)，也是維持腸黏膜結(jié)構(gòu)、腸黏膜屏障功能、腸道免疫功能和微生態(tài)環(huán)境的重要調(diào)節(jié)因子，對保護(hù)腸黏膜屏障、維持腸道免疫功能具有重要意義[17，18]。此外，谷氨酰胺為蛋白質(zhì)的合成提供氮源，可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，降低其分解，改善患者營養(yǎng)狀況[19]。生長抑素通過抑制胰酶和胰液分泌減輕胰腺自身消化，而烏司他丁作為廣譜的蛋白酶抑制劑具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶和炎癥介質(zhì)釋放、清除氧自由基等作用[20，21]。本研究中將收治的86例急性重癥胰腺炎患者依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組各43例。研究結(jié)果顯示研究組患者接受丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁與生長抑素方案治療后獲得95.35%的臨床總療效，顯著高于對照組的81.40%。且研究組患者腹痛緩解時間、腸功能恢復(fù)時間、血淀粉酶恢復(fù)正常時間及平均住院日較對照組顯著性縮短。由此可見丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁與生長抑素方案治療急性重癥胰腺炎患者可加快緩解臨床癥狀，縮短住院時間，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，效果明顯優(yōu)于僅接受烏司他丁與生長抑素治療的患者。

大量研究表明與急性重癥胰腺炎相關(guān)的炎癥因子包括IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等，這些炎性標(biāo)志物水平的改變與治療效果及預(yù)后密切相關(guān)[13]。CRP可作為反映機(jī)體炎癥感染、疾病嚴(yán)重程度、胰腺壞死的單一預(yù)測因子，在急性感染及炎癥反應(yīng)期，CRP水平與疾病活動性有密切的關(guān)系[22]。IL-8是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞等分泌的細(xì)胞因子，參與了胰腺炎的病理生理過程，急性胰腺炎的全身并發(fā)癥與較高水平的IL-8有關(guān)[23]。TNF-α是參與機(jī)體炎癥和免疫應(yīng)答的重要標(biāo)志物，可以介導(dǎo)炎癥遞質(zhì)級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)IL-6、IL-8等多種炎性因子產(chǎn)生，后者又反過來作用于巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生更多的TNF-α，促發(fā)了炎癥介質(zhì)的“瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)”[7，14]。因此，患者血漿中CRP、IL-8、TNF-α的水平變化可以作為臨床治療急性重癥胰腺炎、判斷預(yù)后好壞的重要指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)治療前兩組患者血漿中CRP、IL-8及TNF-α的水平未見明顯差異，而治療7 d后發(fā)現(xiàn)兩組患者血漿炎性標(biāo)志物水平均下降，研究組血漿炎性標(biāo)志物水平較對照組下降更顯著，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明烏司他丁聯(lián)合生長抑素治療急性重癥胰腺炎患者，在控制感染及改善患者癥狀中發(fā)揮一定的作用。研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)用丙氨酰-谷氨酰胺治療急性重癥胰腺炎取得了更好的效果，不僅明顯改善患者的臨床癥狀，還更大程度地降低了患者的血漿炎癥因子水平，其作用機(jī)制可能與谷氨酰胺提供蛋白營養(yǎng)、修復(fù)腸道黏膜、保持黏膜屏障完整性及抑制炎癥因子生成有關(guān)。

本研究結(jié)果表明烏司他丁和生長抑素聯(lián)合治療急性重癥胰腺炎具有較高的臨床總療效，可以有效抑制胰腺分泌、控制炎癥介質(zhì)釋放。在此基礎(chǔ)上早期補(bǔ)充外源性谷氨酰胺，不但可以有效地改善機(jī)體蛋白質(zhì)代謝、維持腸屏障結(jié)構(gòu)與功能完整，還可以協(xié)同抑制內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)釋放進(jìn)而改善病情，臨床療效具有協(xié)同作用，是一種理想的治療方案。

綜上所述，丙氨酰-谷氨酰胺聯(lián)合烏司他丁與生長抑素是治療急性重癥胰腺炎的有效方法，可有效緩解臨床癥狀，提高臨床療效，改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2017-02-10）