高亞軍，薛 娟，姚院芳*

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,陜西 延安 716000)

芍藥甘草湯聯(lián)合西藥治療卒中后肌痙攣的療效研究

高亞軍，薛 娟，姚院芳*

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,陜西 延安 716000)

目的 研究芍藥甘草湯聯(lián)合西藥治療卒中后肌痙攣的療效。方法 選取我院近年78例卒中后肌痙攣患者為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，兩組均采取主被動訓(xùn)練的基礎(chǔ)干預(yù)，對照組口服巴氯芬，觀察組另加用芍藥甘草湯治療，兩組均持續(xù)治療1月，比較兩組治療前、后改良Ashworth肌張力分級情況，并檢測治療前、治療后1周、治療后1月腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)表達(dá)，包括腎上腺素（NE）、5－羥色胺（5－HT）、γ－氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、天門冬氨酸(ASP)差異。結(jié)果 治療后兩組均有向低級別偏移趨勢，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較觀察組肌張力分級分布與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后1周NE、Asp、Glu顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01）；觀察組治療后1月5－HT、NE、Asp、Glu均顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），Gly、GABA顯著低于對照組（P＜0.01）。結(jié)論 芍藥甘草湯聯(lián)合西藥治療卒中后肌痙攣具有滿意療效，其療效機(jī)制與調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。

卒中后肌痙攣；芍藥甘草湯；白芍；炙甘草；地龍；巴氯芬

腦卒中為臨床常見腦血管疾病，預(yù)后大多較差。卒中后痙攣是卒中后常見并發(fā)癥，發(fā)生率約65%[1]，卒中后痙攣對患者生活質(zhì)量帶來極大的不良影響，可導(dǎo)致包括疼痛、褥瘡、排尿困難、運(yùn)動障礙等一系列不良事件。目前西醫(yī)干預(yù)主要為藥物或物理康復(fù)，用藥包括A型肉毒毒素、苯酚、乙醇等，但多伴有不良反應(yīng)，由于老年人群為高發(fā)群體,故患者耐受度較低，運(yùn)動訓(xùn)練等物理康復(fù)方式雖有一定療效但缺少特異性，且治療周期較長，僅可作為輔助干預(yù)方式[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)后正氣損傷、氣血虧虛為痙攣癱瘓的主要病機(jī)，并提出溫經(jīng)散寒、滋養(yǎng)肝腎的治療原則，為本研究的開展提供理論前提[3]。芍藥甘草湯由張仲景所創(chuàng)，經(jīng)長期藥理及臨床驗(yàn)證，此方配伍合理，并有良好的應(yīng)用證據(jù)，盡管有部分研究已證實(shí)芍藥甘草湯可改善運(yùn)動及日常生活能力[4]，但均缺少其療效機(jī)制的研究，故本次研究選取近年的78例患者為研究樣本，圍繞其可能的藥物靶點(diǎn)進(jìn)行分析，旨在為此方的進(jìn)一步應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2012年8月至2014年9月78例卒中后肌痙攣患者為研究對象，其中男42例，女36例；年齡 55～79歲，平均（69.5±8.3）歲；病程 50～ 66 d，平均（56.9±7.4）d；腦梗死 53例，腦出血 25例；左側(cè)偏癱37例，右側(cè)偏癱41例；改良Ashworth肌張力分級Ⅰ級10例，Ⅰ+級18例，Ⅱ級20例，Ⅲ級22例，Ⅳ級8例。按隨機(jī)數(shù)字表法將上述患者分為觀察組與對照組，均39例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。研究經(jīng)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者對研究知情并簽署臨床試驗(yàn)知情同意書。

表1 兩組基線資料均衡性檢驗(yàn) （±s，n=39）

表1 兩組基線資料均衡性檢驗(yàn) （±s，n=39）

性別（男/女）年齡（歲）病程（d）卒中類型（例）X2/t/Z P 0.206 0.650 0.846 0.400 1.013 0.314 0.530 0.467偏癱部位（例）指標(biāo) 觀察組22/17 68.5±8.2 55.2±4.6 25 14 20 19 0.463 0.496改良Ashworth肌張力分級（例）腦梗死腦出血左側(cè)右側(cè)Ⅰ級Ⅰ+級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級4 8 1 1 0.661 0.216 12 4對照組20/19 70.1±8.5 56.6±7.3 28 11 17 22 6 10 9 10 4

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）滿足《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]和《腦出血診療指南》[6]有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)，同時(shí)伴有明確的單側(cè)偏癱；（2）改良Ashworth肌張力分級標(biāo)準(zhǔn)＞0級；（3）理解、交流能力正常，可配合相關(guān)檢查工作，且生命體征相對穩(wěn)定。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）排除既往有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓損傷等運(yùn)動障礙性疾病者；（2）嚴(yán)重內(nèi)科疾病或精神疾病者。

1.3 治療方法

兩組均參考《痙攣評估與治療》[7]采取常規(guī)物理康復(fù)手段（包括冷熱療、水療、下肢伸肌牽伸等），對照組參考《中國腦性癱瘓康復(fù)指南》[8]給予巴氯芬（國藥準(zhǔn)字H19980103，生產(chǎn)單位：寧波市天衡制藥有限公司，10 mg/片）口服治療，10 mg/次，3次/d。觀察組在基礎(chǔ)干預(yù)及對照組基礎(chǔ)上給予芍藥甘草湯治療，方劑：白芍40 g，炙甘草、地龍各10 g，熟地黃、丹參、伸筋草各15 g，當(dāng)歸20 g。水煎取汁300 mL，早晚2次口服，150 mL/次。兩組均持續(xù)干預(yù)2周為1個(gè)療程，持續(xù)治療2個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 改良Ashworth肌張力分級 于治療前及治療2療程后進(jìn)行改良Ashworth肌張力分級，0級：肌張力正常；Ⅰ級：肌張力輕微提高，被動屈伸時(shí)至末端時(shí)有輕微阻力或暫時(shí)性卡?。虎?級：肌張力輕度提高，關(guān)節(jié)活動＜50%時(shí)有輕微阻力或暫時(shí)性卡住發(fā)生；Ⅱ級：肌張力明顯提高，被動屈伸時(shí)均有明顯阻力，但不影響受累處移動；Ⅲ級：肌張力顯著增高，基本無法進(jìn)行被動屈伸；Ⅳ級：僵直，無法活動。

1.4.2 氨基酸類、單胺類神經(jīng)遞質(zhì) 于治療前、治療后1周、治療后1月清晨空腹采集靜脈血3 mL，常規(guī)離心、分離血清后檢測5-HT、NE、Asp、Glu、Gly、GABA水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后改良Ashworth肌張力分級比較

兩組治療前改良Ashworth肌張力分級比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組均有向低級別偏移趨勢，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較觀察組肌張力分級分布與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后改良Ashworth肌張力分級比較 （例）

2.2 兩組治療前后氨基酸類、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化比較

兩組治療前各氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)參數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組治療后1周NE、Asp、Glu顯著高于對照組（P＜0.05或P＜0.01），其他指標(biāo)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后1月觀察組5-HT、NE、Asp、Glu均顯著高于對照組 （P＜

0.05 或P＜0.01），Gly、GABA顯著低于對照組（P＜0.01）。見表3。

3 討論

腦卒中屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，主癥多表現(xiàn)為突然昏厥，半身不遂，口眼歪斜等，同時(shí)中醫(yī)對卒中后痙攣亦多有解釋，認(rèn)為“經(jīng)筋”是痙攣的主要病位，主要病機(jī)為經(jīng)脈痙縮，并認(rèn)為痙攣與腦卒中的病機(jī)演變相關(guān)。卒中主要因正氣虧虛，伴勞倦內(nèi)傷，外邪侵襲，七情過極等導(dǎo)致的痹阻、血溢，進(jìn)入恢復(fù)期后，邪氣雖有緩解，但患者仍有氣血虧虛，繼以肝風(fēng)內(nèi)動，痰瘀阻絡(luò)，經(jīng)脈失養(yǎng)，對癥以熄風(fēng)止痙、溫經(jīng)散寒、滋養(yǎng)經(jīng)脈為治療原則[9]。芍藥甘草湯主要由白芍、甘草兩味藥組成，可柔肝舒攣、養(yǎng)陰血、緩急止痛，《傷寒論》中其主要因腳攣急之證而設(shè)，除此以外現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對此亦有研究，《中藥臨床應(yīng)用》中提出其治療小腿肌痙攣可獲滿意療效。另部分學(xué)者亦證實(shí)芍藥甘草湯可緩解腦血管痙攣疼痛、關(guān)節(jié)活動受限，同時(shí)由此方化裁而成的多個(gè)組方均有解除痙攣，改善肌張力的作用，如養(yǎng)陰熄風(fēng)通絡(luò)湯等[10]。

本次研究顯示兩組治療后改良Ashworth肌張力分級向低級別偏移，其中觀察組治療后分級分布的改善更為顯著，提示加用芍藥甘草湯可有效解除痙攣?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示甘草對末梢神經(jīng)有一定抑制作用，并可鎮(zhèn)痛，其解除痙攣與直接弛緩骨骼肌、平滑肌有關(guān)[11]；而白芍可有鎮(zhèn)靜作用，并抑制疼痛中樞[12]，配合地龍以通絡(luò)止痛，熟地黃以滋補(bǔ)肝腎，丹參以活血祛瘀、通經(jīng)止痛，伸筋草以舒筋活絡(luò)，當(dāng)歸以補(bǔ)血活血，全方諸藥合用改善肝腎陰血不足，緩解肢體痙攣。結(jié)合本文結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)可知芍藥甘草湯治療卒中后肌痙攣的療效確切，已得到臨床廣泛認(rèn)可，但是其療效機(jī)制尚未明確，故開展其療效機(jī)制的相關(guān)研究可明確其治療作用靶點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)組方優(yōu)化改造，以進(jìn)一步提高其臨床應(yīng)用價(jià)值。

表3 兩組治療前后氨基酸類、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化比較 （±s）

表3 兩組治療前后氨基酸類、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化比較 （±s）

指標(biāo)t P 5-HT（ng/L）時(shí)點(diǎn)治療前治療后1周治療后1月0.258 1.309 3.554 0.798 0.194 0.001 F P NE（ng/L）治療前治療后1周治療后1月0.253 2.018 2.164 0.801 0.047 0.034 Asp（μmol/L）治療前治療后1周治療后1月0.510 4.243 10.020 0.611 0.000 0.000 Glu（μmol/L）治療前治療后1周治療后1月0.123 2.185 5.493 0.903 0.032 0.000 Gly（μmol/L）F P F P F P F P治療前治療后1周治療后1月0.246 1.202 3.481 0.806 0.233 0.001 GABA（μmol/L）治療前治療后1周治療后1月0.353 1.343 3.573 0.725 0.183 0.001 F P觀察組243.3±19.5 254.6±22.8 276.2±25.7 8.613 0.004 105.5±20.6 121.6±22.5 134.2±23.5 18.613 0.000 2.44±0.58 3.28±0.63 6.89±1.25 25.802 0.000 54.2±3.5 59.3±5.2 71.2±6.9 18.256 0.000 97.6±10.2 91.6±9.3 82.6±8.4 6.915 0.041 81.6±8.4 78.6±9.3 71.4±8.3 7.963 0.032對照組244.5±21.6 248.2±20.3 256.8±22.4 7.516 0.006 106.7±21.3 111.5±21.7 122.9±22.6 21.803 0.000 2.51±0.63 2.63±0.72 4.25±1.07 10.669 0.000 54.1±3.7 56.8±4.9 62.3±7.4 11.532 0.000 98.2±11.3 94.3±10.5 89.3±8.6 3.816 0.092 82.3±9.1 81.6±10.4 77.8±7.5 3.526 0.113

痙攣是以肌張力增高為主要表現(xiàn)的運(yùn)動障礙疾病，其本質(zhì)是上運(yùn)動神經(jīng)元綜合征的表現(xiàn)，因此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而腦卒中會導(dǎo)致上運(yùn)動神經(jīng)元損傷，導(dǎo)致運(yùn)動功能異常，最終引發(fā)痙攣，而游離氨基酸廣泛分布于中樞內(nèi)，并參與神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)過程[13-14]。因此本次研究選擇氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行觀察以分析芍藥甘草湯的變化情況。GABA、Gly屬于抑制性氨基酸，本次研究顯示治療后兩組GABA、Gly呈降低趨勢，組間比較以觀察組更低，這一結(jié)果提示芍藥甘草湯的抗痙攣?zhàn)饔每赡芘c降低抑制性氨基酸水平相關(guān)。而Asp、Glu為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，兩者主要由突觸前膜釋放，并到達(dá)突觸后膜，與特異性受體結(jié)合后可刺激α運(yùn)動神經(jīng)元，維持肌肉的正常收縮，水平降低時(shí)可導(dǎo)致肌肉痙攣[15]。本次研究顯示兩者治療后水平升高，組間以觀察組更高，表示提高興奮性氨基酸表達(dá)可能是芍藥甘草湯干預(yù)機(jī)制之一。5-HT、NE屬單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，與疼痛、認(rèn)知、學(xué)習(xí)等相關(guān)，本次顯示觀察組5-HT、NE水平高于對照組，筆者認(rèn)為NE可抑制運(yùn)動神經(jīng)元，有研究發(fā)現(xiàn)以卒中后痙攣患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)為靶點(diǎn)選藥治療并獲得滿意療效，其機(jī)制與保障去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸前抑制相關(guān)，故NE水平升高可避免因運(yùn)動神經(jīng)元沖動發(fā)作導(dǎo)致的痙攣[16-17]。而5-HT亦被證實(shí)可抑制脊髓神經(jīng)元活動，其對抑制性氨基酸產(chǎn)生抑制作用，故芍藥甘草湯可能通過增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)降低抑制性氨基酸水平，從而發(fā)揮抗痙攣?zhàn)饔肹18]。王雪飛等[19]卒中后痙攣針刺治療機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)同與調(diào)控興奮及抑制性氨基酸有關(guān)；王景霞等[20]開展動物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯可降低GABA、Gly含量，并認(rèn)為此方療效機(jī)制主要為平衡興奮性神經(jīng)系統(tǒng)及抑制性神經(jīng)系統(tǒng)；田豐瑋等[21]建立大鼠痙攣模型亦證實(shí)芍藥甘草湯主要通過參與痙攣相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)控發(fā)揮治療作用。以上研究均以大鼠模型為研究載體，而本次研究從臨床角度再一次得到證實(shí)。

綜上，芍藥甘草湯治療卒中后肌痙攣療效確切，機(jī)制與平衡興奮性、抑制性氨基酸以及增強(qiáng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平相關(guān)。

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（本文編輯 李 杰）

Study of Shaoyao Gancao Decoction Combined with Western Medicine on Treatment of Myospasm after Stroke

GAO Yajun，XUE Juan，YAO Yuanfang*

(Department of Neurology,Affiliated Hospital of Yan'an University,Yan'an,Shanxi 716000,China)

Objective To study the therapeutic mechanism ofShaoyao Gancao decoction combined with Western medicine in the treatment of myospasm after stroke.Methods Seventy－eight patients with myospasm after stroke in our hospital in recent years were selected as the study subjects and were randomly divided into the observation group and the control group.Both groups were give basic intervention of active－passive training.The control group was administrated with baclofen,while the observation group was additionally treated with Shaoyao Gancao decoction.Both groups were treated for 1 month.The status of modified Ashworth muscle tension grading was compared between the two groups before and after treatment.The expression of neurotransmitters in brain,including epinephrine (NE),5－h(huán)ydroxy tryptamine (5－HT),gamma aminobutyric acid(GABA),glutamate(Glu),glycine(Gly)and aspartic acid(ASP)was detected before treatment and at one week and one month after treatment.Results There was no significant difference between the two groups in modified Ashworth muscle tension grading before treatment (P＞0.05).After treatment,both groups showed a trend of shifting to low level.Compared with those before treatment,there were significant differences (P＜0.05).There was significant difference in the distribution of muscle tension grading between the two groups (P＜0.05),and there were no significant differences in the parameters of amino acid neurotransmitters between the two groups before treatment (P＞0.05).The NE,Asp and Glu in the observation group were significantly higher than those in the control group at one week after treatment(P＜0.05),there was no significant difference between other indicators(P＞0.05).The 5－HT,NE,Asp and Glu were significantly higher in the observation group than those in the control group after treatment of one month(P＜0.05),Gly and GABA were significantly lower than those in the control group (P＜0.05).Conclusion Shaoyao Gancao decoction combined with Western medicine show good effect in the treatment of myospasm after stroke,and its therapeutic mechanism may be related to regulation of the levels of neurotransmitters in brain.

myospasm after stroke;Shaoyao Gancao decoction;white peony root;prepared licorice;lumbricus;baclofen

R289;R255.2

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.05.022

2016－09－26

延安市科技項(xiàng)目(2016KS－03)。

高亞軍，男，碩士,主治醫(yī)師，研究方向：腦血管病。

*姚院芳，女，碩士，副主任醫(yī)師,E－mail：ggzzydyd@sina.com。

本文引用：高亞軍，薛 娟，姚院芳.芍藥甘草湯聯(lián)合西藥治療卒中后肌痙攣的療效研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,37(5):544－547.