羅香雅 劉琪 陳瑞林 林澤英 黃文輝

【摘要】目的比較麥考酚嗎乙酯（MMF）聯(lián)合來氟米特與MMF單藥維持治療狼瘡腎炎的療效和安全性。方法收集經(jīng)誘導(dǎo)治療達(dá)到完全緩解或部分緩解后的44例Ⅲ～Ⅴ型狼瘡腎炎患者臨床資料，按其治療方案分為多靶點(diǎn)組21例與單藥組23例，2組在相同的綜合治療基礎(chǔ)上，多靶點(diǎn)組予MMF 0.5 g每日2次聯(lián)合來氟米特10 mg/d，單藥組予MMF 0.5 g每日2次，總觀察時(shí)間18個(gè)月，比較治療前后療效（主要觀察終點(diǎn)為腎臟復(fù)發(fā)）及安全性。結(jié)果2組治療后均未出現(xiàn)死亡和終末期腎病患者。多靶點(diǎn)組維持治療狼瘡腎炎的無復(fù)發(fā)生存率高于單藥組（95% vs. 70%，P<0.05）。多靶點(diǎn)組完全緩解率高于單藥組（81% vs. 44%， P<0.05），且多靶點(diǎn)組患者維持治療后完全緩解率高于治療前（81% vs. 24%， P<0.01），單藥組治療前后完全緩解率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（35% vs. 44%， P>0.05）。2組患者的不良反應(yīng)以感染及胃腸道癥狀最為常見，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論MMF聯(lián)合來氟米特多靶點(diǎn)維持治療狼瘡腎炎預(yù)防腎臟復(fù)發(fā)和維持腎臟完全緩解均優(yōu)于MMF單藥治療。

【關(guān)鍵詞】麥考酚嗎乙酯；來氟米特；狼瘡腎炎；維持治療；腎臟復(fù)發(fā)

【Abstract】ObjectiveTo compare the clinical efficacy and safety between mycophenolate mofetil （MMF） in combination with leflunomide and MMF alone in the maintenance therapy of lupus nephritis. MethodsClinical data of 44 patients with type III-V lupus nephritis who obtained complete remission （CR） or partial remission （PR） after induction treatment were collected. All patients were assigned into the multi-target （n=21） and monotherapy groups （n=23）. Besides the comprehensive treatment， MMF at a dose of 0.5 g twice a day in combination with leflunomide at a dose of 10 mg/d was administered in the multi-target group， and MMF at a dosage of 0.5 g was given twice daily in the monotherapy group. The duration of follow-up was 18 months. The clinical efficacy （renal flare as the end-point event） and safety before and after corresponding treatment were statistically compared. ResultsIn both groups， no patient died or presented with end-stage renal disease after treatment. In the multi-target group， the lupus nephritis recurrence-free survival rate was 95%， significantly higher compared with 70% in the monotherapy group （P<0.05）. In the multi-target group， the CR rate was 81%， higher than 44% in the monotherapy group （P<0.05）. In the multi-target group， the CR rate after treatment was 81%， higher than 24% before treatment （P<0.01）， whereas no statistical significance was observed in the monotherapy group in terms of CR rate before and after treatment （35% vs.44%， P>0.05）. In both groups， infection and gastrointestinal symptom were the most common adverse events. No statistical significance was noted regarding the incidence of adverse events between two groups （P>0.05）. ConclusionCompared with the MMF monotherapy， MMF in combination with leflunomide maintenance therapy is more efficacious in preventing the incidence of renal flare and maintaining the CR of kidney.

【Key words】Mycophenolate mofetil； Leflunomide； Lupus nephritis；

Maintenance therapy； Renal flare

SLE是可累及各個(gè)系統(tǒng)和器官的自身免疫性疾病，常累及腎臟出現(xiàn)狼瘡腎炎。目前腎臟受累是SLE患者復(fù)發(fā)率和病死率的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素，盡管過去50年里SLE患者的預(yù)后有了很大提高，但是腎衰竭的發(fā)生率沒有下降。狼瘡腎炎的治療分2個(gè)階段，誘導(dǎo)治療階段的目的是快速達(dá)到腎臟緩解，維持治療階段的目的是預(yù)防復(fù)發(fā)和腎臟病情進(jìn)展。2012年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)發(fā)布的狼瘡腎炎治療指南推薦，以小劑量腎上腺皮質(zhì)激素（激素）聯(lián)合麥考酚嗎乙酯（MMF）或硫唑嘌呤進(jìn)行長期維持治療[1]。但是MAINTAIN研究組和ALMS研究組發(fā)現(xiàn)上述療法的腎臟復(fù)發(fā)率高達(dá)10%～26%，不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)90%以上[2-3]。由于狼瘡腎炎存在多種免疫機(jī)制異常從而導(dǎo)致腎臟病情多變，因此本研究探討與MMF單藥維持治療相比，應(yīng)用MMF聯(lián)合來氟米特多種免疫抑制藥多靶點(diǎn)維持治療狼瘡腎炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2013年6月至2015年6月在我科住院的狼瘡腎炎患者，年齡16～60歲，性別不限。入選患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①符合1997 年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，SLE疾病活動(dòng)性指數(shù)（SLEDAI）>4分；②尿蛋白持續(xù)>0.5 g/24 h或蛋白尿大于（+++），和（或）細(xì)胞管型包括紅細(xì)胞管型、血紅蛋白管型、顆粒管型、管狀管型或混合管型，“活動(dòng)性尿沉渣”（排除感染紅細(xì)胞>5個(gè)/高倍視野，白細(xì)胞>5個(gè)/高倍視野）可替代細(xì)胞管型；③入組前腎活組織檢查（活檢）確診為狼瘡腎炎，根據(jù)2003年國際腎臟病協(xié)會(huì)及腎臟病理學(xué)會(huì)的狼瘡腎炎病理分型標(biāo)準(zhǔn)，病理類型符合為Ⅲ或Ⅲ+Ⅴ型、Ⅳ或Ⅳ+Ⅴ型、Ⅴ型狼瘡腎炎，病理慢性指數(shù)≤ 3 分；④經(jīng)MMF或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療達(dá)完全緩解或部分緩解；⑤在入組前所有患者及其家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①血清肌酐>265.2 μmol/L，或估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGRF）<30 ml/（min·1.73 m2）； ②ALT或AST超過正常上限2倍；③空腹血糖> 6.1 mmol/L或餐后2 h血糖>7.8 mmol/L；④對(duì)方案中任一免疫抑制藥物過敏或有禁忌證者；⑤妊娠、哺乳期婦女，或拒絕避孕者；⑥合并危及生命的并發(fā)癥，如嚴(yán)重感染、神經(jīng)精神狼瘡等。

二、分組及治療方案

收集符合上述條件的44例患者臨床資料，按其治療方案分為多靶點(diǎn)組21例和單藥組23例。2組患者的潑尼松維持劑量均為10 mg/d（或等量其他激素），均同時(shí)服用厄貝沙坦150 mg/d[目標(biāo)血壓控制在140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）以下]，羥氯喹200 mg每日2次，停止合用其他免疫抑制藥，如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。在上述基礎(chǔ)上，多靶點(diǎn)組予MMF 0.5 g每日2次聯(lián)合來氟米特10 mg/d，單藥組予MMF 0.5 g每日2次。如患者出現(xiàn)以下情況，免疫抑制藥減量或暫停：①血清肌酐升高超過基線25%或持續(xù)倍數(shù)遞增；②ALT或AST超過正常上限2倍；③血白細(xì)胞降低至正常值下限（排除SLE活動(dòng)）；④因藥物引起的嚴(yán)重胃腸道不適不能耐受。

三、隨訪及觀察指標(biāo)

收集44例患者的病史和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括性別、年齡、SLE病程、狼瘡腎炎病程、SLEDAI、腎臟病理類型、尿蛋白定量、尿沉渣、血清白蛋白、血清肌酐、補(bǔ)體（C）3、抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）等。每3個(gè)月隨訪1次，記錄患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，包括24 h 尿蛋白定量、尿沉渣、血清肌酐、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST等。詳細(xì)記錄治療過程中的各種不良反應(yīng)，包括感染、過敏、脫發(fā)、胃腸道癥狀、肝酶升高、血液系統(tǒng)損害及女性月經(jīng)情況等。肝酶升高定義為ALT或AST升高超過正常上限2倍。血液系統(tǒng)損害需排除SLE疾病活動(dòng)所致。eGRF 采用MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算?？傠S訪時(shí)間18個(gè)月。主要觀察終點(diǎn)為治療失敗，包括死亡、終末期腎病（ESRD）、血清肌酐持續(xù)倍數(shù)升高、狼瘡腎炎復(fù)發(fā)或需補(bǔ)救治療（激素沖擊、環(huán)磷酰胺沖擊和Ig沖擊）。腎臟復(fù)發(fā)定義為完全緩解者尿蛋白定量≥1.0 g/24 h、部分緩解者尿蛋白定量上升≥2.0 g/24 h，且尿蛋白/血清肌酐比值倍增，伴或不伴血尿增加[尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)倍增，尿紅細(xì)胞≥5個(gè)/高倍視野或（++）或出現(xiàn)細(xì)胞管型或血清肌酐升高≥25%基礎(chǔ)值]。完全緩解定義為尿蛋白定量<0.5 g/24 h、無活動(dòng)血尿及細(xì)胞管型、血清肌酐升高<25%。部分緩解定義為尿蛋白定量下降超過基礎(chǔ)值50%且尿蛋白<3.5 g/24 h，尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)下降超過基礎(chǔ)值50%，血清肌酐正常或上升不超過25%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（上、下四分位數(shù)）表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，其中治療前后率的比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)。以Kaplan-Meier法分析腎臟無復(fù)發(fā)生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

難治性狼瘡腎炎治療未達(dá)標(biāo)時(shí)明顯增加終末期腎病的發(fā)生率[4]。早期國際上多以美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）推薦的靜脈注射環(huán)磷酰胺作為治療狼瘡腎炎的標(biāo)準(zhǔn)方案，但是性腺毒性限制了其長期應(yīng)用，新型免疫抑制藥MMF和硫唑嘌呤口服維持治療狼瘡腎炎的療效肯定，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較少，是目前狼瘡腎炎維持治療的推薦藥物[4]。Houssiau等[3]進(jìn)行的MAINTAIN研究比較了MMF與硫唑嘌呤維持治療狼瘡腎炎的療效，長期觀察105例患者，納入患者均予環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解后隨機(jī)進(jìn)入MMF組（n=53）和硫唑嘌呤組（n=52），隨訪4年，腎臟復(fù)發(fā)率在MMF組為19%（n=10），硫唑嘌呤為25%（n=13），不良反應(yīng)除血細(xì)胞減少在硫唑嘌呤組高于MMF組（23.0% vs. 3.8%）外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率相近。隨后Dooley等[2]進(jìn)行的ALMS研究也比較了MMF和硫唑嘌呤的長期療效，該項(xiàng)研究共納入227例患者，使用環(huán)磷酰胺或者M(jìn)MF誘導(dǎo)緩解隨機(jī)進(jìn)入維持治療的MMF組（n=116）或硫唑嘌呤組（n=111），隨訪3年，MMF組治療失敗率（包括死亡、腎臟復(fù)發(fā)、ESRD、血清肌酐倍數(shù)升高或狼瘡腎炎需要補(bǔ)救治療，16.4% vs. 32.4%）、腎臟復(fù)發(fā)率（12.9% vs. 23.9%）均低于硫唑嘌呤組；經(jīng)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)治療后的患者，MMF組的治療失敗率低于硫唑嘌呤組（11.1% vs. 28%），MMF誘導(dǎo)治療后，MMF組也同樣低于硫唑嘌呤組（20.9% vs. 36.2%）；MMF組的不良反應(yīng)發(fā)生率（23.5% vs. 33.3%）及因不良反應(yīng)而減藥者比例（25.2% vs.39.6%）均低于硫唑嘌呤組。

多靶點(diǎn)治療狼瘡腎炎是近年國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)。Ikeuchi等[5]報(bào)道，MMF聯(lián)合他克莫司誘導(dǎo)治療狼瘡腎炎的完全緩解率明顯高于他克莫司單藥（81% vs. 38%）。王清華等[6]報(bào)道，使用激素與他克莫司及環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療25例Ⅴ+Ⅳ型難治性狼瘡性腎炎，治療6個(gè)月后完全緩解率為38.5%，治療12個(gè)月完全緩解率為51.2%，總體有效率達(dá)到91.8%。筆者前期也比較了MMF聯(lián)合環(huán)磷酰胺半量與環(huán)磷酰胺單藥誘導(dǎo)治療狼瘡腎炎的療效，結(jié)果顯示MMF聯(lián)合環(huán)磷酰胺的完全緩解率高于單用環(huán)磷酰胺（84% vs. 60%， P<0.05）。但目前國內(nèi)外多靶點(diǎn)維持治療狼瘡腎炎的研究少見。本研究中，2組患者均使用MMF或環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)緩解，結(jié)果顯示MMF聯(lián)合來氟米特多靶點(diǎn)維持治療在狼瘡腎炎預(yù)防腎臟復(fù)發(fā)和維持腎臟緩解的療效均優(yōu)于MMF單藥?；颊叱霈F(xiàn)腎臟復(fù)發(fā)可重新誘導(dǎo)緩解，或使用加強(qiáng)免疫抑制藥（如靜脈激素治療）控制病情活動(dòng)。將治療的腎臟反應(yīng)由好至差依次分為腎臟完全緩解、腎臟部分緩解和腎臟復(fù)發(fā)，本研究結(jié)果表明多靶點(diǎn)組的完全緩解率（81% vs. 24%）、無復(fù)發(fā)生存率（95% vs.70%）均高于單藥組，且多靶點(diǎn)組誘導(dǎo)后的完全緩解率相比單藥組升高更明顯，提示MMF聯(lián)合來氟米特多靶點(diǎn)治療狼瘡腎炎的療效更佳。本研究表明，MMF聯(lián)合來氟米特預(yù)防腎臟復(fù)發(fā)和維持腎臟完全緩解均優(yōu)于MMF單藥，該維持治療方案對(duì)MMF、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等藥物單獨(dú)維持治療狼瘡腎炎療效欠佳的患者可能是一個(gè)新選擇。

本研究中44例患者均對(duì)治療藥物有腎臟反應(yīng)，但單藥組的腎臟無復(fù)發(fā)生存率低于Dooley等[2]的報(bào)道，這可能與種族差異、樣本量少、隨訪時(shí)間短、研究為開放性有很大關(guān)系，日后研究將增大樣本量、延長隨訪時(shí)間，使研究結(jié)果更有意義。

不良反應(yīng)發(fā)生率在多靶點(diǎn)組及單藥組均超過70%，其中感染和胃腸道癥狀最常見，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[2-3]。44例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)予減藥后均可改善或耐受。在多靶點(diǎn)組出現(xiàn)脫發(fā)1例，該患者減量后脫發(fā)癥狀改善，考慮可能與來氟米特有關(guān)。感染出現(xiàn)最多為上呼吸道感染和帶狀皰疹感染，予對(duì)癥治療均可改善。廖兢業(yè)[7]分析SLE并發(fā)感染中以呼吸道感染最為常見，且多臟器損害、病情活動(dòng)明顯、尿蛋白≥3.5 g/24 h、應(yīng)用免疫抑制藥≥3種、環(huán)磷酰胺累計(jì)量和激素日劑量高的SLE 患者容易發(fā)生感染。本研究中，多靶點(diǎn)組感染的發(fā)生率略高于單藥組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鑒于本研究樣本量少，隨訪時(shí)間短，延長隨訪時(shí)間不良反應(yīng)發(fā)生率可能會(huì)升高，故日后研究將進(jìn)一步評(píng)估多靶點(diǎn)用藥的安全性。

綜上所述，采用MMF聯(lián)合來氟米特多靶點(diǎn)維持治療狼瘡腎炎，其預(yù)防腎臟復(fù)發(fā)和維持腎臟完全緩解均優(yōu)于MMF單藥治療，安全性好，可為狼瘡腎炎的治療提供新方案。但多靶點(diǎn)治療的最佳療程、遠(yuǎn)期預(yù)后、遠(yuǎn)期不良反應(yīng)以及對(duì)不同類型狼瘡腎炎的療效仍需進(jìn)一步研究探討。

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（收稿日期：2017-08-20）

（本文編輯：林燕薇）