馮映映胡曉華田艷江云王宗琴高作惠包玲

·論 著·

緩解期精神分裂癥患者及其一級非患病親屬神經(jīng)系統(tǒng)軟體征比較研究☆

馮映映*胡曉華*田艷**江云**王宗琴*高作惠*包玲*

目的 探討緩解期的精神分裂癥患者及其非患病一級親屬神經(jīng)系統(tǒng)軟體征（neurological soft signs，NSS）的差異。 方法 使用中文版劍橋神經(jīng)科檢查（the Cambridge neurological inventory，CNI）軟體征測試分量表對86例緩解期精神分裂癥患者（患者組）、86名患者的非患病一級親屬（親屬組）和86名健康對照（對照組）進(jìn)行NSS的評估。 結(jié)果 與親屬組比較，患者組NSS總分、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子及感覺整合因子得分更高（P＜0.01）?；颊呓M與對照組比較，患者組的NSS總分、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子得分和感覺整合因子的得分更高（P＜0.01）。親屬組與對照組比較，親屬組的NSS總分和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子得分更高（P＜0.01）。 結(jié)論 緩解期的精神分裂癥患者及其非患病一級親屬較正常對照有更多神經(jīng)系統(tǒng)軟體征，而患者的神經(jīng)系統(tǒng)軟體征多于其非患病一級親屬。神經(jīng)系統(tǒng)軟體征中的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子可能為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型。

精神分裂癥 緩解期 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征 一級親屬 內(nèi)表型

神經(jīng)系統(tǒng)軟體征（neurological soft signs，NSS）是關(guān)于運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、感覺整合等多方面的精細(xì)神經(jīng)系統(tǒng)異常，與精神疾病的神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)[1]。目前已發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在神經(jīng)系統(tǒng)異常，且與遺傳有關(guān)[2]。精神分裂癥患者的NSS水平高于正常人[3-4]，既往研究發(fā)現(xiàn)NSS很可能是精神分裂癥的內(nèi)表型之一[5]。但也有研究指出NSS會(huì)隨著患者的精神癥狀緩解而減少，不符合內(nèi)表型特征[6]。精神分裂癥患者一級親屬也存在NSS，但其嚴(yán)重程度與患者比較，差異如何尚無定論。現(xiàn)有關(guān)于精神分裂癥患者及親屬的NSS研究中所選擇的研究對象多為疾病發(fā)作期患者[7]，其NSS評定難以避免患者精神癥狀及藥物副反應(yīng)的干擾。本研究選擇緩解期的精神分裂癥患者和其非患病的一級親屬為研究對象，進(jìn)行NSS評估，擬了解緩解期的精神分裂癥患者及其一級親屬的NSS狀況，并探討NSS是否符合精神分裂癥內(nèi)表型的標(biāo)準(zhǔn)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 患者組來自2013年5月至2016 年5月武漢精神衛(wèi)生中心門診就診的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）F20精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②目前處于緩解期，即簡明精神病評定量表（18項(xiàng)）（brief psychiatric rating scale，BPRS）總分≤35分；③近6個(gè)月內(nèi)無精神病性癥狀；④錐體外系副反應(yīng)量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RSESE）評分為0；⑤年齡18～59歲；⑥受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦器質(zhì)性障礙及腦部外傷史；②患有嚴(yán)重軀體疾??；③肢體殘疾或視聽障礙者。共納入86例患者。

親屬組來自入組患者的一級親屬。納入標(biāo)準(zhǔn)：①每例精神分裂癥患者僅納入1名一級親屬，優(yōu)先考慮同性別的兄弟姐妹，如沒有則考慮不同性別的兄弟姐妹，最后考慮親生父母或子女；②不符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)中精神分裂癥或其他精神障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～59歲；④受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入86名親屬。其中患者父母4名、患者子女5名、患者同胞77名。

對照組來自武漢市兩個(gè)社區(qū)招募的志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無任何精神疾病史及嚴(yán)重軀體疾病；②無精神疾病家族史；③年齡18～59歲；④受教育年限≥9年。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組及親屬組。共納入86名對照。

本研究經(jīng)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入組患者、親屬及對照均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 精神科量表評估 本研究中BPRS、RSESE的評估由2名精神科主治醫(yī)師進(jìn)行。2名醫(yī)師對10例患者檢查評分的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）分別為0.81和0.89，一致性評估達(dá)到滿意程度。

1.2.2 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征評估 應(yīng)用劍橋神經(jīng)科檢查（the Cambridge neurological inventory，CNI）軟體征測試分量表對三組研究對象進(jìn)行NSS評估。該量表共包含3個(gè)因子，即原始反射因子、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子及感覺整合因子，共18項(xiàng)分測驗(yàn)，分別是口鼻反射、抓握反射、掌頦反射、指鼻測驗(yàn)、對指運(yùn)動(dòng)、序列對指運(yùn)動(dòng)及其鏡像運(yùn)動(dòng)、輪替運(yùn)動(dòng)及其鏡像運(yùn)動(dòng)、拳-手-掌測驗(yàn)、Oseretsky、節(jié)律拍打、拍/停、感覺消失、手指感覺、立體感覺、皮膚書寫感覺、左右定位。NSS評估由2名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的的心理測量人員完成，2名心理測量師對10例患者檢查評分的ICC為0.87，一致性達(dá)到滿意程度。

表1 患者組、親屬組和對照組社會(huì)人口學(xué)資料（±s）

表1 患者組、親屬組和對照組社會(huì)人口學(xué)資料（±s）

1）與對照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.017（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α經(jīng)Bonferroni校正為0.017）

組別 n 年齡（歲） 受教育程度（年） 男 女性別患者組親屬組對照組86 86 86 30.79±8.17 33.92±10.071)30.01±7.46 12.55±2.60 12.28±2.57 12.72±2.57 45 40 45 41 46 41

表2 患者組、親屬組和對照組NSS得分[M（QL，QU）]

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊呓M和親屬組為配對樣本，但其相對于對照組分別為獨(dú)立樣本。NSS分?jǐn)?shù)呈非正態(tài)分布，采用中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（QL，QU）]描述，患者組和親屬的NSS分?jǐn)?shù)比較采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗(yàn)，對照組分別與之比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。經(jīng)過3次兩兩比較，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α 經(jīng)Bonferroni校正為0.05/3=0.017?；颊呓MNSS分?jǐn)?shù)與服藥劑量及BPRS得分的關(guān)系，以及三組研究對象NSS分?jǐn)?shù)分別與其年齡的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析（患者組服藥劑量相當(dāng)于氯丙嗪47.44～312.82 mg，等級劃分為 100 mg以下= 1，100～200mg（含100mg）=2，200～300mg（含200mg）=3，300 mg及以上=4；三組研究對象年齡為20～54歲，等級劃分為20～25歲=1，26～30歲=2，31～35 歲=3，36～40歲=4，41～45歲=5，46～50歲=6，51～54歲=7）。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)與臨床資料 所有研究對象均為右利手。親屬組年齡大于對照組（t＝2.892，P= 0.004），患者組與親屬組間年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.238，P=0.027），性別及受教育程度兩兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.017）。患者組平均病程為（4.73±2.68）年。所有入組患者服用藥物包括奧氮平（21例）、利培酮（34例）、喹硫平（12例）、阿立哌唑（9例）、齊拉西酮（10例），平均劑量相當(dāng)于氯丙嗪（104.41±68.839）mg/d?；颊呓MBPRS得分20～33分，平均（25.23±5.53）分。見表1。

2.2 神經(jīng)系統(tǒng)軟體征 患者組運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)（Z= 4.053，P＜0.001）、感覺整合（Z=5.720，P＜0.001）因子分及NSS總分（Z=6.176，P＜0.001）均高于親屬組?；颊呓M運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)（Z=4.769，P＜0.001）、感覺整合（Z=3.655，P＜0.001）因子分及NSS總分（Z= 5.362，P＜0.001）均高于對照組。親屬組運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子分（Z=4.178，P＜0.001）及NSS總分（Z=2.766，P=0.006）均高于對照組，感覺整合因子分與對照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.545，P=0.122）。原始反射因子分兩兩間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.017）。見表2。

2.3 NSS得分與服藥劑量、BPRS得分以及年齡的關(guān)系 患者組NSS各因子分及總分與服藥劑量、BPRS得分相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。患者組、親屬組及對照組的NSS各因子分及總分分別與其年齡相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)患者組除原始反射因子以外的其他NSS得分均高于親屬組和對照組，而其親屬組的NSS總分和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子得分高于對照組。RAYMOND等[8]對11項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析得出結(jié)論，精神分裂癥患者的一級親屬和正常對照之間NSS水平差異小于患者和正常對照之間NSS水平的差異，本研究與RAYMOND等[5]的研究結(jié)果一致。但WANG等[9]對85例處于發(fā)作期的精神分裂癥患者研究發(fā)現(xiàn)，患者NSS的所有因子得分均高于正常對照。而在本研究中三組研究對象的原始反射因子分差異并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與該研究結(jié)果不一致。而既往研究發(fā)現(xiàn)隨著精神分裂癥患者精神癥狀的緩解，患者的NSS逐步減少[6]，但若患者的精神癥狀持續(xù)不緩解，隨著病程的慢性化，NSS會(huì)有所增加[10]。故而本研究與文獻(xiàn)結(jié)果不一致可能是因?yàn)楸狙芯考{入緩解期的精神分裂癥患者，其原始反射異常已隨著精神癥狀的緩解而逐步達(dá)到正常水平。

近年來關(guān)于精神分裂癥患者及其一級親屬的腦影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，患者及其一級親屬在神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)相同部位均與正常對照存在差異[2,11]，這提示精神分裂癥患者和其一級親屬之間可能有共同的遺傳基礎(chǔ)。既往研究提示NSS可能為精神分裂癥的內(nèi)表型之一[12-13]。內(nèi)表型是指相互獨(dú)立、有各自遺傳基礎(chǔ)的特征。內(nèi)表型的定義有5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)[14]：①與疾病相關(guān)；②具有遺傳性；③狀態(tài)獨(dú)立，具有時(shí)間上的穩(wěn)定性；④具有家族相關(guān)性，內(nèi)表型在患者的親屬中更為常見；⑤共分離，內(nèi)表型在患者患病的親屬中更為常見。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSS中的某些因子符合精神分裂癥內(nèi)表型的標(biāo)準(zhǔn)，而其他因子可能并不符合。如運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子，精神分裂癥患者的一級非患病親屬得分低于緩解期患者而高于正常對照，符合內(nèi)表型的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，推測其可能為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型。而FONG等[15]對慢性精神分裂癥患者的研究發(fā)現(xiàn)NSS可能同時(shí)具有狀態(tài)性和特質(zhì)性，其中運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)可能為其特征性。本研究中精神分裂癥患者的精神癥狀緩解后其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子分仍高于正常對照，支持該結(jié)論。而在本研究中患者組的原始反射與對照組之間不存在明顯差異，由此推測原始反射并不符合狀態(tài)獨(dú)立這一標(biāo)準(zhǔn)；親屬組的感覺整合與對照組之間無明顯差異，據(jù)此認(rèn)為感覺整合不符合家族相關(guān)性這一標(biāo)準(zhǔn)。

在本研究中，患者組的服藥劑量與其NSS，及三組研究對象的年齡與其NSS之間均未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)。既往研究也提示NSS水平與被試的年齡并不相關(guān)[16]?？梢哉J(rèn)為本研究中患者的服藥情況及三組研究對象的年齡差對NSS研究結(jié)果影響較小。

本研究的結(jié)果揭示緩解期精神分裂患者及其一級未患病親屬的NSS水平高于正常，并發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)因子可能為精神分裂癥潛在的內(nèi)表型。但本研究缺乏對精神分裂癥患者發(fā)病期的NSS觀察結(jié)果，也未對患者和一級親屬進(jìn)行長期隨訪，且樣本量較小。進(jìn)一步的研究需擴(kuò)大樣本量，對患者和親屬進(jìn)行長期隨訪，并在未來納入腦影像學(xué)、遺傳學(xué)等領(lǐng)域的研究方法，對精神分裂癥患者及其親屬的NSS進(jìn)行更深入的了解。

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Comparative study of neurological soft signs in remittent schizophrenia and non-psychotic first-degree rel-atives.

FENG Yingying,HU Xiaohua,TIAN Yan,JIANG Yun,WANG Zongqing,GAO Zuohui,BAO Ling.Wuhan Mental Health Center,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430022,China.Tel:027-85869279.

Objective To examine the difference of neurological soft signs(NSS)among the remittent schizophrenia patients,first-degree non-psychotic relatives of schizophrenia patients and healthy controls.Methods The Cambridge Neurological Inventory(CNI)(the Chinese version)was administered to 86 remittent schizophrenia patients(patient group),86 first-degree non-psychotic relatives of schizophrenia patients(relative group)and 86 healthy controls(control group).Results Compared with relative group,NSS total-score,the subscore of motor coordination and sensory integration were significantly higher in patient group (P＜0.01).Compared with control group,NSS total-score,the subscore of motor coordination and sensory integration were significantly higher in patient group (P＜0.01).Compared with control group,NSS total-score and the subscore of motor coordination were significantly higher in relative group(P＜0.01).Conclusions The levels of NSS in remittent schizophrenia patients and their first-degree non-psychotic relatives are higher than normal control,and the patients have more NSS than their relatives.The motor coordination may be a potential endophenotype for schizophrenia.

Schizophrenia Remission Neurological soft signs First degree relatives Endophenotype

R749.3

A

2016-10-24)

(責(zé)任編輯：肖雅妮)

10.3969/j.issn.1002-0152.2017.02.005

☆2013年度武漢市衛(wèi)計(jì)委公共衛(wèi)生科研項(xiàng)目（編號：WG13B07）

* 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心精神科（武漢 430022）

**華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢精神衛(wèi)生中心心理測量科