陸楨

【摘要】 目的：系統(tǒng)評價(jià)馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床效果及安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Pubmed和Cochrane library，收集有關(guān)于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)，使用Cochrane隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)，并使用RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果：共納入18個(gè)RCT，1587例患者。Meta分析結(jié)果顯示，（1）馬來酸曲美布汀能改善腸易激綜合征患者臨床癥狀，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]；（2）馬來酸曲美布汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較其單純治療腸易激綜合征在癥狀改善方面優(yōu)勢明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]；（3）馬來酸曲美布汀與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用較其單純治療腸易激綜合征在治療期間發(fā)生藥物不良反應(yīng)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]。結(jié)論：馬來酸曲美布汀治療IBS有一定效果，但療效是否更好仍然缺乏有力證據(jù)，與其他藥物聯(lián)合治療時(shí)，臨床療效更顯著且未明顯增加不良反應(yīng)，可作為治療腸易激綜合征的一種選擇。本次研究納入文獻(xiàn)質(zhì)量一般，建議將本次Meta分析結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)時(shí)謹(jǐn)慎些。

【關(guān)鍵詞】 腸易激綜合征； 馬來酸曲美布?。?Meta分析

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）10-0011-05

腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome，IBS）是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯墓δ苄阅c病，經(jīng)檢查可排除引起這些癥狀的器質(zhì)性疾病[1-2]。本病病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，與多種因素有關(guān)。根據(jù)臨床特點(diǎn)可分為腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型。治療是個(gè)體化原則，根據(jù)癥狀類型、發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度采取綜合治療。目前，沒有任何一種藥物能對所有腸易激綜合征患者具有顯著效果，藥物選擇應(yīng)個(gè)體化，主要根據(jù)癥狀不同進(jìn)行調(diào)整。治療藥物種類包括選擇性鈣離子阻滯劑、5-HT受體激動(dòng)劑、通便劑、止瀉藥、調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺藥物、抗抑郁藥、益生菌[3]。馬來酸曲美布汀在藥物種類中既屬于選擇性鈣離子阻滯劑、又屬于調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺藥物，具有對胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用。在胃腸道功能低下時(shí)，本品能作用于腎上腺素能受體，抑制去甲腎上腺素釋放，從而增加運(yùn)動(dòng)節(jié)律；而在胃腸道功能亢進(jìn)時(shí)，本品主要作用于K受體，從而改善運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)狀態(tài)[4]。本研究對近年來馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以客觀評價(jià)其治療腸易激綜合征臨床有效性和安全性，以期為腸易激綜合征提供有證可循的治療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫：中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、Pubmed和Cochrane library。檢索詞采用腸易激綜合征、馬來酸曲美布汀，收集2008-2016年期間發(fā)表的文獻(xiàn)，末次檢索時(shí)間為2016年12月31日，檢索語種包括漢語及英語。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計(jì)為關(guān)于馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型）的隨機(jī)對照試驗(yàn)；（2）研究人群為腸易激綜合征患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國際IBS羅馬Ⅱ、Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)；（3）干預(yù)措施：至少 1 個(gè)試驗(yàn)組應(yīng)用馬來酸曲美布??；（4）結(jié)局指標(biāo)為總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。目前臨床上IBS缺少客觀的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，故目前仍將主要癥狀改善作為本研究的評價(jià)指標(biāo)。本文根據(jù)納入文章所描述治療前后臨床癥狀變化對其療效作出判定。臨床療效評價(jià)指標(biāo)有治愈；顯效；有效；無效。總有效率為治愈、顯效、有效病例數(shù)所占總例數(shù)比例。不良反應(yīng)發(fā)生率為不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)占總例數(shù)比例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）提供數(shù)據(jù)不完整，統(tǒng)計(jì)存在錯(cuò)誤；（3）重復(fù)發(fā)表。

1.3 方法

兩位研究者獨(dú)立應(yīng)用Cochrane隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，從選擇（隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配和隱藏），實(shí)施（研究者和受試者施盲），測量（研究結(jié)局盲法評價(jià)），隨訪（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）報(bào)告（選擇性報(bào)道研究結(jié)果），其他（其他偏倚來源）6方面7大個(gè)條目進(jìn)行評價(jià)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估等級(jí)有低風(fēng)險(xiǎn)偏倚、高風(fēng)險(xiǎn)偏倚、不清楚（見圖2、圖3），圖中均以不同顏色和符號(hào)表示。如遇分歧，同其他研究者協(xié)商解決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者，發(fā)表年限， 設(shè)計(jì)類型，腸易激綜合征的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入病例數(shù)，分組情況，納入病例的基本情況，干預(yù)措施（藥物使用的種類、劑量、隨訪時(shí)間），臨床療效評價(jià)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Rev-Man 5.3軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。二分類資料采用比值比（OR）及95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用字2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I2>50%），尋找其異質(zhì)性來源。若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。如異質(zhì)性過大或無法尋找數(shù)據(jù)來源時(shí)，則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢中文文獻(xiàn)526篇，英文文獻(xiàn)0篇，共計(jì)526篇。匯總?cè)ブ睾笫Ｓ?64篇，進(jìn)一步閱讀標(biāo)題和摘要，排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述及明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后剩余106篇。最后閱讀全文，最終納入文獻(xiàn)18篇。共1587例腸易激綜合征患者，觀察組和對照組分別為801例和786例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的主要數(shù)據(jù)

納入研究的主要數(shù)據(jù)見表1。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

納入的18例研究按照Cochrane隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評估。其中16個(gè)研究描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法為隨機(jī)數(shù)字表[5-18，21]，其余研究只提及隨機(jī)，但未說明方法[19，22]。

18個(gè)研究均未提及分配隱藏和盲法[5-22]。所有研究結(jié)局資料完整，無缺失性數(shù)據(jù)[5-22]。選擇性報(bào)道研究結(jié)果方面，研究[9-10，13，14，18-20]明確描述了主要結(jié)局指標(biāo)及計(jì)算方法，其余研究未能在研究方法內(nèi)明確給予描述[5-8，11-12，15-17，21-22]。

18項(xiàng)研究不清楚是否存在其他偏倚（圖2、圖3）[5-22]。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 其他藥物與馬來酸曲美布汀臨床療效比較 4項(xiàng)研究報(bào)道了觀察組（單一用藥組）與對照組（馬來酸曲美布?。┑呐R床總有效率[18-19，21-22]。研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P>0.10，I2=16%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.97，P>0.05，95%CI（0.55，1.72）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組與對照組療效相當(dāng)（圖4）。

2.4.2 聯(lián)合用藥與馬來酸曲美布汀臨床療效比較 14項(xiàng)研究報(bào)道了觀察組（聯(lián)合用藥組）與對照組（馬來酸曲美布?。┑呐R床總有效率[5-17，20]。研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療腸易激綜合征在癥狀改善方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.35，P<0.01，95%CI（3.14，6.03）]，提示在改善腸易激綜合征患者癥狀方面，觀察組優(yōu)于對照組（圖5）。

2.4.3 聯(lián)合用藥與馬來酸曲美布汀不良反應(yīng)比較 7項(xiàng)研究報(bào)道了觀察組（聯(lián)合用藥組）與對照組（馬來酸曲美布汀）的不良反應(yīng)發(fā)生情況，研究數(shù)據(jù)無異質(zhì)性（P>0.10，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型分析[7，10，14-17，20]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.94，P>0.05，95%CI（0.50，1.78）]，提示觀察組較對照組治療腸易激綜合征不增加不良反應(yīng)發(fā)生率（表2）。

3 討論

IBS的治療目的是消除患者恐慌心理，緩解或消除癥狀，提高生活質(zhì)量[3]。腹痛、腹部不適、排便頻率或排便形狀改變是本病主要癥狀，癥狀反復(fù)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]?，F(xiàn)代藥理已經(jīng)明確了馬來酸曲美布汀具有對胃腸道平滑肌的雙向調(diào)節(jié)作用。從其藥物作用機(jī)制和作用看，馬來酸曲美布汀對各型腸易激綜合征（腹瀉型、便秘型和腹瀉便秘交替型）患者臨床癥狀都具有一定改善作用，因此常用于IBS臨床治療過程中。尤其是當(dāng)IBS患者主觀描述有遺漏或不夠詳細(xì)時(shí)，馬來酸曲美布汀可能更易被醫(yī)生接受并選擇使用。

本Meta分析結(jié)果顯示，馬來酸曲美布汀對患者臨床癥狀改善有一定療效，與其他治療藥物相比，在癥狀改善方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與其他藥物聯(lián)合使用較其單純應(yīng)用臨床療效更明顯，且不增加不良反應(yīng)，為臨床應(yīng)用提供了一定證據(jù)。目前現(xiàn)有證據(jù)表明馬來酸曲美布汀治療IBS療效是否更好缺乏有力證據(jù)，而國外文獻(xiàn)中亦有meta分析數(shù)據(jù)顯示曲美布汀治療IBS無效，因此馬來酸曲美布汀治療IBS療效目前仍存有一定的爭議。另外，本文納入的18個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量一般，18個(gè)研究中有16個(gè)研究描述了隨機(jī)化方法，但所有研究均未描述分配隱藏，這些因素均可導(dǎo)致試驗(yàn)的選擇性偏倚；所有研究均未提及盲法，這些可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測量偏倚，影響試驗(yàn)質(zhì)量；有幾項(xiàng)研究未能在研究方法內(nèi)明確描述主要結(jié)局指標(biāo)及計(jì)算方式，可能導(dǎo)致報(bào)告偏倚。主要納入的文獻(xiàn)均來自國內(nèi)，研究樣本含量偏小，缺乏多中心、大樣本的研究，因此該研究人群代表性不高，限制了meta分析的推廣性。

已有的試驗(yàn)雖然質(zhì)量一般，但提示馬來酸曲美布汀片對治療腸易激綜合征有一定療效且安全性好，故認(rèn)為使用本次meta分析結(jié)果作為臨床應(yīng)用證據(jù)時(shí)需謹(jǐn)慎。同時(shí)，今后在開展馬來酸曲美布汀治療腸易激綜合征的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)更嚴(yán)格把握納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，提取設(shè)計(jì)更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)一步加大樣本，以便得出更為可靠的結(jié)論來指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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（收稿日期：2016-12-13）

①上海市桃浦鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 200331