雷 露綜述， 肖哲曼審校

成人葡聚糖體疾病的研究進(jìn)展

雷 露綜述， 肖哲曼審校

糖原貯積病(glycogen storage disease，GSD)是一組少見(jiàn)的遺傳性糖原代謝異常性疾病[1～3]。根據(jù)酶缺陷或轉(zhuǎn)運(yùn)體的不同可分為多個(gè)類型。其中GSDⅣ型是由糖原分支酶(the glycogen branching enzyme，GBE)缺乏引起的罕見(jiàn)的常染色體隱性疾病[4]。GSDⅣ型具有臨床異質(zhì)性，影響不同年齡的不同器官，伴隨內(nèi)臟和(或)神經(jīng)肌肉受損。根據(jù)殘余GBE酶活性的量，臨床上可區(qū)分的疾病形式[4]包括：完全喪失GBE酶活性，一般發(fā)生在胎兒期或嬰兒期，主要影響肌肉和肝臟，為致死性；而低至5%～20%的殘余酶活性會(huì)影響中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉，導(dǎo)致在幼年或成年發(fā)病[4]，后者稱為成人葡聚糖體疾病(adult polyglucosan body disease，APBD)。

1 糖原貯積病的分型

根據(jù)組織分布的特異性，糖原貯積病可分為[3]：(1)不累及肌肉的類型有GSDⅠ型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥)和GSDⅥ型(肝磷酸化酶缺乏癥)；(2) 單純累及肌肉的類型有GSDⅤ型(肌磷酸化酶缺乏癥)、GSDⅦ型(肌磷酸果糖激酶缺乏癥)；(3)既累及肌肉又累及心臟、肝臟、周圍神經(jīng)的有GSDⅦ型(肌磷酸果糖激酶缺乏癥)、 GSDⅧ型(磷酸化酶b激酶缺乏癥)、GSDⅨ型(磷酸甘油酸激酶缺乏癥)、GSDⅩ型(磷酸甘油酸變位酶缺乏癥)、GSDⅪ型(肌乳酸脫氫酶缺乏癥)、GSDⅫ型(醛縮酶A缺乏癥)、GSD型(β-烯醇化酶缺乏癥)。根據(jù)運(yùn)動(dòng)癥狀，糖原貯積病可分為[5]：(1)急性反復(fù)發(fā)作的運(yùn)動(dòng)癥狀：運(yùn)動(dòng)不耐受，運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌痛、肌痙攣;反復(fù)發(fā)作運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的急性肌球蛋白尿/橫紋肌溶解，常見(jiàn)于GSDⅤ型(肌磷酸化酶缺乏癥)、GSDⅦ型(肌磷酸果糖激酶缺乏癥)、 GSDⅧ型(磷酸化酶b激酶缺乏癥)、GSDⅨ型(磷酸甘油酸激酶缺乏癥)、GSDⅩ型(磷酸甘油酸變位酶缺乏癥)、GSDⅪ型(肌乳酸脫氫酶缺乏癥)、GSDⅫ型(醛縮酶A缺乏癥)、GSD型(β-烯醇化酶缺乏癥)；(2)持續(xù)的進(jìn)行性肌無(wú)力癥狀：常見(jiàn)于GSDⅡ型(酸性麥芽糖缺乏癥)、GSDⅢ型(脫支酶缺乏癥)、GSDⅣ型(分支酶缺乏癥)。

2 成人葡聚糖體疾病的病因和發(fā)病機(jī)制

2.1 病因研究 GBE1在糖原生物合成中扮演著重要角色。GBE1通過(guò)產(chǎn)生糖原分支，從而產(chǎn)生親水表面來(lái)增加糖原聚合物的溶解度[6]，用作主要碳水化合物及跨越多重梯度的能量?jī)?chǔ)存[7]。而Tyr329是GBE1催化結(jié)構(gòu)域中的表面暴露的殘基，當(dāng)Tyr329因突變成為較小的絲氨酸(Ser329)后形成由p.Y329S取代的GBE1構(gòu)建體，該構(gòu)建體重組表達(dá)使蛋白不穩(wěn)定和蛋白活性的缺失，從而影響GBE1蛋白結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致不良支化形式的糖原積累(即polyglucosan PS)[8～10]。Akman等人的相關(guān)研究表明APBD常表現(xiàn)為GBE活性的部分喪失，并在大腦、心臟、肝臟和肌肉的糖原積累更明顯[4]。

2.2 發(fā)病機(jī)制 GBE1缺乏引起神經(jīng)障礙的機(jī)制是未知的[11]，有假說(shuō)表明，葡聚糖包涵體破壞正常的細(xì)胞功能，如通過(guò)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn);另一假說(shuō)是，減少的糖原降解導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的能量缺乏，因?yàn)樾切文z質(zhì)細(xì)胞主要參與糖原的合成和利用[12]。

3 成人葡聚糖體疾病的臨床表現(xiàn)

APBD多見(jiàn)于擁有猶太血統(tǒng)的人群，但在其他種族中也不應(yīng)完全排除[13,14]，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。在家族發(fā)病中，受影響的兄弟姐妹總體上遵循相同的疾病過(guò)程。最常見(jiàn)的特征是神經(jīng)源性膀胱、痙攣性截癱、軸突性多發(fā)性神經(jīng)病變[13,15～18]，大多數(shù)情況下會(huì)出現(xiàn)癡呆。也有三分之一的患者會(huì)出現(xiàn)直立性低血壓。

3.1 神經(jīng)源性膀胱 通常為首發(fā)癥狀[13]，發(fā)病年齡多在50歲之后，表現(xiàn)為痙攣性神經(jīng)源性膀胱，臨床上以尿頻、尿急、夜尿增多以及間歇性尿失禁等為主。

3.2 痙攣性截癱 多在患者出現(xiàn)排尿障礙后數(shù)年出現(xiàn)，多呈現(xiàn)進(jìn)行性錐體束性截癱，開(kāi)始時(shí)出現(xiàn)步態(tài)困難，往往表現(xiàn)為痙攣和無(wú)力，腱反射減弱，還可呈現(xiàn)出帕金森病樣的晚期階段，之后可能需要助行器，甚至需要坐輪椅。

3.3 癡呆 患者會(huì)出現(xiàn)注意力和記憶力的缺陷，在超過(guò)一半的病例中都已注意到認(rèn)知功能的損害，其與皮質(zhì)萎縮和白質(zhì)異常相關(guān)。通過(guò)早期進(jìn)行神經(jīng)心理測(cè)試，可有助于早期發(fā)現(xiàn)，若APBD患者伴有MRI的特異表現(xiàn)，則可增強(qiáng)神經(jīng)心理測(cè)試的可用性[16]。

3.4 軸突性多發(fā)性神經(jīng)病變 常表現(xiàn)為振動(dòng)覺(jué)的缺失，淺感覺(jué)障礙表現(xiàn)為手套-襪套樣改變。在隨訪的大多數(shù)患者中，會(huì)很快出現(xiàn)感覺(jué)異常和(或)感覺(jué)減低，一般下肢癥狀顯著。會(huì)合并有下肢股四頭肌及其他大腿肌群的肌容積減少，在緩慢的功能惡化后繼續(xù)發(fā)展可累積上肢。

4 成人葡聚糖體疾病的輔助檢查

4.1 影像學(xué)檢查 APBD患者往往具有非常相似的MRI表現(xiàn)，頭部及脊髓的MRI表現(xiàn)主要包括[13]：(1)腦部皮質(zhì)及脊髓萎縮幾乎存在于所有的患者中。在大多數(shù)患者中，有不同程度的小腦蚓部和較不常見(jiàn)的半球萎縮，伴輕微的胼胝體變薄(見(jiàn)圖1)；(2)腦白質(zhì)的異常改變,APBD患者的腦白質(zhì)會(huì)出現(xiàn)異常高信號(hào)：一般在T2加權(quán)像和T2FLAIR上出現(xiàn)，在T1加權(quán)像上為正常或低信號(hào)(見(jiàn)圖2)；白質(zhì)病變部位一般對(duì)稱出現(xiàn)，主要累及錐體束和大腦半球靠?jī)?nèi)側(cè)部。通常在腦室周圍區(qū)域并且大部分在枕葉，顳葉也常累及；外囊和內(nèi)囊的后肢常受影響，前肢常不受侵犯。病灶融合或多灶，但通常兩者同時(shí)存在(見(jiàn)圖2)。

圖1 成人葡聚糖體疾病的患者T1加權(quán)像顯示腦萎縮(左圖);T2加權(quán)像矢狀位顯示脊髓萎縮(右圖)

4.2 電生理檢查 通常是非特異性的。主要表現(xiàn)為：(1)軸索性腰骶神經(jīng)根?。荷窠?jīng)傳導(dǎo)速度和肌電圖顯示軸突腰骶多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病變；(2)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病[15]：特征在于顯著降低的符合運(yùn)動(dòng)動(dòng)作電位和感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位，有傳導(dǎo)速度減慢，在脛前肌、腓腸肌、股外側(cè)肌群表現(xiàn)明顯。還可發(fā)現(xiàn)有f波潛伏期延長(zhǎng)的表現(xiàn)；(3)自主神經(jīng)功能檢查：溫控排汗試驗(yàn)(thermoregulatory sweat tests)和自主神經(jīng)反射試驗(yàn)(autonomic reflex testing)顯示特定脊髓節(jié)段的汗液排泌異常。

4.3 活檢 腓神經(jīng)活檢顯示神經(jīng)管內(nèi)的特征性多聚葡萄糖體。所檢測(cè)出來(lái)的聚葡萄糖體的多寡和特征通常將他們與正在老年個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)多聚葡萄糖區(qū)分開(kāi)。在APBD中具有病理性聚葡萄糖聚集的其他組織：(1)肌肉：不易被淀粉酶消化、PAS陽(yáng)性是特征性的；(2)肌肉和神經(jīng)：小的炎癥浸潤(rùn)可見(jiàn)于兩者；(3)腋下皮膚：在頂分泌腺管腔細(xì)胞內(nèi)，在電子顯微鏡下聚葡萄糖體的特征是散在的絲狀和顆粒狀胞質(zhì)內(nèi)含物。

4.4 實(shí)驗(yàn)室檢查 外周血白細(xì)胞或皮膚成纖維細(xì)胞中GBE酶活性降低，低至對(duì)照組的25%或鑒定GBE1突變。GBE1基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)致病性基因突變。

5 成人葡聚糖體疾病的診斷依據(jù)

5.1 臨床特點(diǎn) 在40歲以上的個(gè)體中診斷成人葡聚糖體疾病，包括以下臨床特點(diǎn)：(1)進(jìn)行性神經(jīng)源性膀胱；(2)由混合的上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元參與的步態(tài)困難(即痙攣和無(wú)力)；(3)主要發(fā)生在下肢遠(yuǎn)端的感覺(jué)喪失；(4)輕度的認(rèn)知障礙(常常是執(zhí)行能力障礙)；(5)通常見(jiàn)于擁有猶太血統(tǒng)的人群，少數(shù)也可見(jiàn)于其他種族；(6)有常染色體隱性遺傳的家族史。

5.2 典型的頭部及脊髓MRI 腦部皮質(zhì)及脊髓的萎縮，主要累及錐體束及大腦半球內(nèi)側(cè)的腦白質(zhì)的異常高信號(hào)影。

5.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 在具有特征性臨床表現(xiàn)和腦和脊髓MRI發(fā)現(xiàn)的個(gè)體中，推薦分子遺傳檢測(cè)；如果分子遺傳檢測(cè)的結(jié)果需要明確，則測(cè)定皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織中的GBE活性，一般會(huì)有GBE活性降低；如果GBE活性的結(jié)果需要明確，則進(jìn)行腓神經(jīng)活檢。

6 成人葡聚糖體疾病的鑒別診斷

6.1 多發(fā)性硬化 首先，多發(fā)性硬化在全球的發(fā)病率及在猶太人中53.7/100 000的患病率遠(yuǎn)高于APBD的患病率[19]。此外，APBD中進(jìn)行性痙攣性截癱、尿失禁及相關(guān)的腦白質(zhì)病變和脊髓萎縮等表現(xiàn)與原發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥高度相似，且發(fā)病年齡上也重疊[20]。兩種疾病進(jìn)行區(qū)分的關(guān)鍵在于APBD在T2加權(quán)像上沒(méi)有局灶性的脊髓損傷、腦脊液檢查寡克隆區(qū)帶多為陰性[21]。

6.2 脊髓型頸椎病 雖然兩者可能共存，但脊髓型頸椎病常表現(xiàn)為亞急性發(fā)作的麻木、感覺(jué)異常和頸部疼痛，通常有手腕部的癥狀[22]，而APBD一般首先累積下肢，上肢或癥狀輕或發(fā)展至晚期出現(xiàn)癥狀。

6.3 良性前列腺肥大 該病在60歲以上的男性中估計(jì)患病率為50%[23]，可與APBD共存。大多數(shù)有前列腺肥大者會(huì)選擇進(jìn)行前列腺切除術(shù)，但若長(zhǎng)期無(wú)法改善癥狀，應(yīng)認(rèn)為他們的下尿路障礙不僅是由這一種疾病引起，若伴有相關(guān)的勃起功能障礙、便秘、常伴有溢流大便、大便失禁及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀尚不能由前列腺肥大解釋時(shí)，因進(jìn)行進(jìn)一步的病因診斷。

6.4 遺傳性痙攣性截癱、遺傳性周圍神經(jīng)病變等一些與APBD癥狀類似的家族遺傳性疾病主要通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行鑒別。還有與之鑒別的其他疾病如腎上腺脊髓神經(jīng)病、老年患者中由嚴(yán)重高血壓病或NOTCH3突變引起的腦白質(zhì)病變、多系統(tǒng)萎縮(運(yùn)動(dòng)遲緩、直立性低血壓和小腦癥狀額偶然發(fā)生)等;還有一些報(bào)道類似于肌萎縮側(cè)索硬化，但仍未發(fā)現(xiàn)APBD中任何呈現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的表現(xiàn)。

7 成人葡聚糖體疾病的治療

主要以延緩疾病的發(fā)展、改善癥狀為主，目前有關(guān)于免疫抑制劑雷帕霉素對(duì)治療APBD的相關(guān)研究，但尚未有進(jìn)一步的臨床研究。

7.1 雷帕霉素及其類似物 為一種抗真菌、抗腫瘤的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，在此主要作為mTOR(mammalian target of rapamycin)抑制劑，抑制聚葡萄糖聚集和損傷[24]；APBD的神經(jīng)元模型，其可減少葡聚糖的累積，并抵消了其相關(guān)的細(xì)胞凋亡，但此方法缺乏特異性，作為合成代謝開(kāi)關(guān)，mTOR不僅激活糖原合酶和促進(jìn)糖異生，而且分解代謝自噬。因此，預(yù)期抑制自噬抑制劑mTOR也預(yù)期誘導(dǎo)自噬。

7.2 考慮膀胱功能障礙的患者若藥物治療無(wú)效，并嚴(yán)重影響日常生活，可考慮膀胱內(nèi)導(dǎo)尿術(shù)及留置導(dǎo)尿管。

7.3 延緩行為及認(rèn)知障礙的進(jìn)一步發(fā)展。

7.4 預(yù)防并發(fā)癥 防止跌倒，保持排尿通暢，避免泌尿系統(tǒng)疾病發(fā)生，因?yàn)閲?yán)重者可能導(dǎo)致尿毒癥。

7.5 監(jiān)測(cè) 定期評(píng)估膀胱功能、步態(tài)、下肢遠(yuǎn)端的感覺(jué)及認(rèn)知功能。

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圖2 成人葡聚糖體疾病患者T2FLAIR顯示異常高信號(hào)的白質(zhì)區(qū)域：腦室周圍，以枕部為主；外囊及內(nèi)囊后肢(虛圓線)；小腦腳中下部的內(nèi)側(cè)緣(箭頭所指)；錐體束及腦橋白質(zhì)的內(nèi)側(cè)隆起(圓線)

1003-2754(2017)04-0375-03

R745.1

2016-12-09；

2017-01-30

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81471133，30900459)；湖北省自然科學(xué)基金(No.2014CFB734)；國(guó)家教育部新教師基金(No.200804861046)；武漢大學(xué)協(xié)同創(chuàng)新項(xiàng)目

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430060)

肖哲曼，E-mail:zmxiao@whu.edu.cn