貢獻(xiàn)華，周文健，聞 俊，潘洪秋

超聲靶位透藥聯(lián)合全身化療治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的臨床療效

貢獻(xiàn)華，周文健，聞 俊，潘洪秋

目的探討超聲電導(dǎo)儀靶位透入抗結(jié)核藥物聯(lián)合全身抗結(jié)核治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的臨床療效。方法選取2013-07至2014-04鎮(zhèn)江市某醫(yī)院肺科收治的60例復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，隨機(jī)分為單純化療組和超聲電導(dǎo)組，各30例，單純化療組給予常規(guī)全身抗結(jié)核治療[化療方案：2HRZES（或Am、Cpm）/6H3R3E3]，超聲電導(dǎo)組在單純化療治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用超聲電導(dǎo)儀在患者病灶部位局部靶位透入抗結(jié)核藥物，觀察兩組患者2個(gè)月末、5個(gè)月末、8個(gè)月末的癥狀改善率、痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶吸收情況、空洞好轉(zhuǎn)情況。結(jié)果超聲電導(dǎo)組在治療后2個(gè)月末、5個(gè)月末、8個(gè)月末的癥狀改善率優(yōu)于單純化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.749，P=0.387；P=0.706；P=1.000）；治療后2個(gè)月末、5個(gè)月末、8個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)率（χ2=6.046，P=0.014；χ2=5.836，P=0.016；χ2=8.056，P=0.005），治療后8個(gè)月末X線片病灶吸收（χ2=5.497，P=0.019）、空洞好轉(zhuǎn)情況（P=0.049）等方面優(yōu)于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.072，P=0.788）。結(jié)論應(yīng)用超聲電導(dǎo)儀靶位透入抗結(jié)核藥物聯(lián)合全身抗結(jié)核治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核，可以提高患者的痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞好轉(zhuǎn)率，是一種新型的結(jié)核病治療輔助方法。

超聲電導(dǎo)；靶位；藥物透入；結(jié)核；復(fù)治涂陽

結(jié)核病是危害人類生命健康的主要傳染病之一，涂陽肺結(jié)核患者是結(jié)核病的主要傳染源，空洞性肺結(jié)核多為涂陽患者，特別是厚壁空洞性復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者，病程有的長達(dá)數(shù)年，久治不愈，成為慢性排菌者。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，我國2014年有93萬例新發(fā)肺結(jié)核，耐多藥患者達(dá)5.2萬例。截止到2013年底，我國在20個(gè)省份開展了世界衛(wèi)生組織/國際防癆和肺病聯(lián)合會(huì)全球結(jié)核病耐藥性監(jiān)測項(xiàng)目，其中14個(gè)省份公布了監(jiān)測結(jié)果：初始耐多藥率為2.1%～10.4%，獲得性耐多藥率為7.9%～36.8%，初治肺結(jié)核總耐多藥率5.71%，復(fù)治肺結(jié)核總耐多藥率為25.64%[1]。由此可見，復(fù)治涂陽肺結(jié)核是新發(fā)結(jié)核、耐多藥患者的重要來源，要控制新發(fā)肺結(jié)核、耐多藥患者的發(fā)病率及病死率，治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者是其中重要環(huán)節(jié)。由于抗結(jié)核新藥的欠缺及復(fù)治涂陽患者的肺部病灶多種多樣，增殖性病灶、慢性纖維空洞性肺結(jié)核病灶較多，抗結(jié)核藥物難以滲入，單純靠現(xiàn)有的藥物全身化療效果較差，治療較困難，急需提供新藥、新技術(shù)、新方法并結(jié)合全身化療提高療效，超聲電導(dǎo)經(jīng)皮透藥技術(shù)是在經(jīng)皮給藥理論基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新方法，其通過超聲電導(dǎo)儀把抗結(jié)核藥物經(jīng)皮透入肺部病灶部位，提高病灶部位的藥物濃度，加強(qiáng)療效[2]。本研究對超聲電導(dǎo)及單純化療方法進(jìn)行療效比較，以探討超聲電導(dǎo)儀靶位透入抗結(jié)核藥物聯(lián)合全身抗結(jié)核治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核的臨床療效。

1 對象與方法

1.1對象 選取2013-07至2014-04鎮(zhèn)江市某醫(yī)院肺科收治的住院患者60例，按照完全隨機(jī)法分為超聲電導(dǎo)組與單純化療組。超聲電導(dǎo)組30例，其中男21例，女9例，年齡18～60歲，平均（41.2±3.1）歲，伴空洞17例；單純化療組30例，其中男25例，女5例，年齡18～60歲，平均（35.7±4.9）歲，伴空洞15例。兩組患者年齡、性別、病情比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）復(fù)治涂陽肺結(jié)核；（2）18歲≤年齡≤60歲；（3）肺內(nèi)有活動(dòng)性結(jié)核病變；（4）無聽力損傷及無耳聾家族史；（5）能使用復(fù)治涂陽的標(biāo)準(zhǔn)化抗結(jié)核治療方案，化療方案2HRZES（或Am、Cpm）/6H3R3E3的患者[3]，[H：異煙肼（iso nicotinyl hydrazide，INH），R：利福平（rifampicin，RFP），Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，S：鏈霉素，Am：阿米卡星，Cpm：卷曲霉素]；（6）非孕婦；（7）無青光眼、精神疾病、癲癇，無糖尿病并發(fā)癥，無長期使用免疫抑制劑的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非結(jié)核分枝桿菌??；（2）耐多藥結(jié)核??；（3）有急慢性肝炎、肝硬化、長期嗜酒等不能耐受復(fù)治涂陽的抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)方案；（4）伴有胸背部皮膚破損；（5）過敏體質(zhì)或嚴(yán)重藥物過敏不能堅(jiān)持治療；（6）裝有心臟起搏器、人工支架、人工瓣膜；（7）合并矽肺、惡性腫瘤、中重度貧血或血液病、肺源性心臟病、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病并發(fā)癥、妊娠、胃潰瘍、免疫性疾病、代謝性疾病、艾滋病的患者。

1.3方法 單純化療組給予目前國家推薦復(fù)治涂陽肺結(jié)核化療方案：2HRZES（或Am、Cpm）/6H3R3E3[4]；超聲電導(dǎo)組在此治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用患側(cè)病灶部位局部超聲電導(dǎo)靶位透藥。具體方法：根據(jù)計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（computed tomography，CT）明確病灶部位，特別是空洞部位，在體表做好標(biāo)記，將含液藥貼同兩個(gè)治療發(fā)射頭固定在體表標(biāo)記部位，導(dǎo)入INH和RFP即超聲電導(dǎo)耦合凝膠貼片，每個(gè)貼片含INH 0.1 g、RFP 0.15 g，1次/d，30 min/次，30 d一療程。

1.4觀察指標(biāo)及療效評定 兩組病例分別在0個(gè)月、2個(gè)月末、5個(gè)月末、8個(gè)月末查痰找抗酸桿菌及痰結(jié)核菌培養(yǎng)，復(fù)查胸部CT，于強(qiáng)化期每15 d及鞏固期每個(gè)月查血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)，并記錄患者的不良反應(yīng)。觀察患者癥狀、體征的改善，肺部病灶吸收、空洞關(guān)閉、空洞縮小，痰菌陰轉(zhuǎn)、痰結(jié)核菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)等情況。結(jié)核病灶治療有效標(biāo)準(zhǔn)：（1）病灶吸收＞1/2原病灶為顯著吸收；（2）病灶吸收＜1/2原病灶為吸收；（3）病灶無明顯變化為不變；（4）病灶擴(kuò)大或播散為惡化。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.O統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對治療結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)有1/5及以上單元格理論頻數(shù)小于5時(shí)采用Fisher確切概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1治療完成情況 超聲電導(dǎo)組30例，伴空洞17例，1例出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損傷退出；單純化療組30例，伴空洞15例，1例出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過敏退出。

2.2結(jié)核病臨床癥狀改善率比較 兩組患者的咳嗽、咯痰、發(fā)熱、呼吸困難等臨床癥狀在治療后2個(gè)月末、5個(gè)月末、8個(gè)月末有不同程度改善，超電導(dǎo)組和單純化療組癥狀改善率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.749，P=0.387；P=0.706；P=1.000，表1）。

2.3痰菌陰轉(zhuǎn)率比較 超聲電導(dǎo)組治療后2個(gè)月末、5個(gè)月末、8個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于單純化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.046，P=0.014；χ2=5.836，P=0.016；χ2=8.056，P=0.005，表2）。

2.4X線片病灶吸收及空洞好轉(zhuǎn)情況 治療后8個(gè)月末，超聲電導(dǎo)組與單純化療組結(jié)核病灶治療有效率（顯著吸收+吸收）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.497，P=0.019，表2）；超聲電導(dǎo)組與單純化療組結(jié)核空洞好轉(zhuǎn)率（空洞閉合+縮?。┍容^，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049，表2）。

表1 兩組復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者臨床癥狀改善率比較

表2 兩組復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者治療后痰菌陰轉(zhuǎn)率、X線片病灶吸收及空洞變化情況比較

2.5不良反應(yīng)情況 超聲電導(dǎo)組：發(fā)生胃腸道反應(yīng)5例（加用胃藥后能耐受），肝損傷3例，因嚴(yán)重肝功能損傷退出1例，加用護(hù)肝藥物后好轉(zhuǎn)2例，視物模糊1例，局部皮膚紅色皮疹3例、伴水泡1例（給予更換透藥部位后自行吸收），共12例；單純化療組：胃腸道反應(yīng)4例，肝損傷2例（加用護(hù)肝藥物后好轉(zhuǎn)），粒細(xì)胞減少2例，關(guān)節(jié)疼痛2例，出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過敏退出1例，共11例。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.072，P=0.788）。

3 討 論

結(jié)核病是一種慢性傳染病，由于結(jié)核患者的增多，近年來國內(nèi)外結(jié)核病的預(yù)防控制、臨床診斷、治療的研究進(jìn)展迅速，發(fā)病率明顯下降，但形勢仍較嚴(yán)峻。因涂陽肺結(jié)核患者管理困難，加之艾滋病、糖尿病、器官移植患者不斷增加等原因，每年仍有較多新發(fā)病例，耐多藥結(jié)核病患者也逐年增多，危害日益凸顯。初治涂陽患者治療失敗、治愈后復(fù)發(fā)、治療不規(guī)范、化療方案不合理、因經(jīng)濟(jì)困難而無力治療、中斷服藥、服藥依從性差、醫(yī)源性因素等均是復(fù)治涂陽患者的形成因素，也是形成耐多藥的主要原因。復(fù)治涂陽患者大多伴有空洞，長期排菌，成為慢性傳染源，是新發(fā)病例的主要傳染源，也是耐多藥患者的主要來源[5]。復(fù)治涂陽患者大多病史較長、經(jīng)濟(jì)困難、病情反復(fù)，有的反復(fù)治療，肺部病灶大多廣泛，往往多肺野病變，形態(tài)多種多樣，纖維組織、硬結(jié)病灶多，厚壁空洞、增殖性病灶、慢性纖維空洞性肺結(jié)核病灶、毀損肺較多，肺部結(jié)構(gòu)損壞嚴(yán)重，抗結(jié)核藥物難以滲入，且抗結(jié)核新藥欠缺，單純靠現(xiàn)有藥物全身化療治療復(fù)治涂陽肺結(jié)核，抗結(jié)核藥物難以在肺部病灶部位達(dá)到有效的藥物治療濃度，療效較差，治療較困難，病程遷延，久治不愈，導(dǎo)致長期排痰，且藥物不良反應(yīng)多，患者生活質(zhì)量急劇下降，家庭經(jīng)濟(jì)難以承受[6，7]，故治療復(fù)治涂陽患者迫在眉睫，急需提供新藥及新技術(shù)、新方法結(jié)合全身化療提高療效，從而控制結(jié)核病的流行，降低耐多藥患者的發(fā)病率及病死率。

超聲電導(dǎo)靶向給藥治療技術(shù)是首次把低頻超聲應(yīng)用于人類疾病的治療。超聲電導(dǎo)儀是一種實(shí)現(xiàn)藥物的無針注射靶位透藥的電子醫(yī)療設(shè)備，其以低頻超聲波為動(dòng)力，通過電致孔、超聲空化等技術(shù)改變細(xì)胞膜及組織膜脂質(zhì)顆粒的排序，形成水性孔道，能使藥物通透，利用超聲波對流轉(zhuǎn)運(yùn)作用和輻射作用，驅(qū)動(dòng)藥物沿生物通道透過皮膚、組織和包膜，進(jìn)入病變組織，定向、定量、定速，最終高濃度藥物集聚在靶組織，藥效穩(wěn)定持久，提高藥物的生物利用度, 彌補(bǔ)單純?nèi)碛盟幇薪M織未能達(dá)到藥物治療濃度的缺陷，以達(dá)到靶向治療的目的[8-11]。異煙肼、利福平是最主要的抗結(jié)核藥物，為全效殺菌藥，使用超聲電導(dǎo)儀靶位透入抗結(jié)核藥物，使抗結(jié)核藥物在肺部結(jié)構(gòu)損壞嚴(yán)重的部位有效濃度更高，直接發(fā)揮抗結(jié)核藥物的治療作用，提高肺結(jié)核的治療療效[12]。本研究分析復(fù)治涂陽患者經(jīng)皮超聲電導(dǎo)透藥合并全身抗結(jié)核治療與單純?nèi)砜菇Y(jié)核治療的療效比較，結(jié)果顯示，超聲電導(dǎo)組較單純化療組在痰菌陰轉(zhuǎn)率、肺部病灶吸收、空洞閉合、縮小都取得較好的療效，具有一定優(yōu)勢，且未見明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，超聲電導(dǎo)儀是一種可治療各類結(jié)核病的輔助治療方法，適用范圍較廣，無創(chuàng)、簡便，透藥速度快，可定時(shí)、定量、定速給藥，降低用藥總量，減少藥物不良反應(yīng)[13-15]，具有實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、安全、便捷等優(yōu)點(diǎn)，值得推廣。

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（2016-11-06收稿2016-12-31修回）

（本文編輯 羅發(fā)菊）

Clinical effects of combining ultrasound-mediated targeted drug delivery and systemic chemotherapy on the treatment of recurrent smear-positive pulmonary tuberculosis

GONG Xianhua, ZHOU Wenjian, WEN Jun, and PAN Hongqiu. Department of Pulmonary Medicine, The Third People's Hospital of Zhenjiang Affiliated to Jiangsu University, Zhenjiang 212021, China
Corresponding author: GONG Xianhua, E-mail: gong.xianhua@163.com

ObjectiveThis study aimed to examine the clinical effects of using a combination of targeted drug delivery of antituberculosis medication with ultrasonic conductivity meter compared to systemic anti-tuberculosis treatment for recurrent smear-positive pulmonary tuberculosis.Methods60 cases of smear-positive pulmonary tuberculosis treated in the pulmonology department of a hospital in Zhenjiang from July 2013 to April 2014, were randomly divided into chemotherapy and ultrasound conductance groups, 30 cases in each; the chemotherapy group was treated with conventional systemic anti-tuberculosis treatment [chemotherapy regimen: 2HRZES (or Am, Cpm)/6H3R3E3]), the combination group was treated with conventional chemotherapy treatment with the application of ultrasonic conductivity meter for targeted delivery of anti-tuberculosis medication in patients' pulmonary lesions; the two groups of patients’ rates of symptoms improvement, sputum negative conversion, lesion absorption and pulmonary cavity improvement were observed at the end of the 2nd, 5th and 8th months.ResultsThe symptoms improvement rates in combination group at the end of 2nd, 5th and 8th months were better than those of chemotherapy group, but the difference was not statistically significant (χ2=0.749，P=0.387；P=0.706；P=1.000); the rate of sputum negative conversion (χ2=6.046，P=0.014；χ2=5.836，P=0.016；χ2=8.056，P=0.005), X-ray absorption of lesions (χ2=5.497，P=0.019) and pulmonary cavity improvement (P=0.049) recorded at the end of the 8th month were superior to the chemotherapy group, the differences were statistically significant; the difference of adverse reactions between two groups was not statistically significant (χ2=0.072，P=0.788).ConclusionsA combination of the application of ultrasonic conductivity meter in targeted delivery of anti-tuberculosis medication and systemic anti-tuberculosis in the treatment of smear positive pulmonary tuberculosis, can increase the rates of sputum negative conversion and pulmonary cavity improvement, and is a new auxiliary method for the treatment of tuberculosis.

ultrasonic conductivity; target; drug penetration; tuberculosis; recurrent smear-positive

R73；R97

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.04.006

鎮(zhèn)江市2013科技計(jì)劃（SH2013058）；鎮(zhèn)江市2013科技計(jì)劃（SS2013018）；2014省級(jí)條件建設(shè)與民生科技專項(xiàng)資金（BL2014067）

212021，江蘇大學(xué)附屬鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院肺科

貢獻(xiàn)華，E-mail：gong.xianhua@163.com