周 云，苗麗霞，李彥珊，孫巖峰，王 軍，趙 揚(yáng)，金德奎，張向蘭，劉秋玲

改良DAL-HX83/90方案治療兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥的療效及預(yù)后因素

周 云，苗麗霞，李彥珊，孫巖峰，王 軍，趙 揚(yáng)，金德奎，張向蘭，劉秋玲

目的分析改良DAL-HX83/90方案治療兒童朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histocytosis，LCH）的療效及預(yù)后因素。方法回顧性分析武警某三甲醫(yī)院兒科2003-07至2014-12采用改良DAL-HX83/90方案初治的34例LCH患兒的病例及隨訪資料。應(yīng)用Kaplan-Meier方法計(jì)算其總體生存率（overall survival，OS）和無(wú)事件生存率（event free survival，EFS），采用Log-rank檢驗(yàn)及多因素COX回歸模型分析EFS的影響因素。結(jié)果（1）誘導(dǎo)治療有效率為82.4%（28/34），化療結(jié)束初治有效率為88.2%（30/34）。（2）所有患兒均獲得有效隨訪，中位隨訪時(shí)間 48個(gè)月（13～155個(gè)月）；患兒1、3、5年OS分別為100.0%、97.1%、93.7%，1、3、5年EFS分別為82.4%、70.3%、70.3%。全組復(fù)發(fā)率為26.5%（9/34），中位復(fù)發(fā)時(shí)間8個(gè)月（1～72個(gè)月）。（3）單因素分析顯示，多系統(tǒng)受累（χ2=10.213，P=0.001）和6周誘導(dǎo)治療無(wú)效（χ2=9.744，P=0.002）是影響LCH患兒EFS的因素；多因素分析表明，多系統(tǒng)受累是影響LCH患兒EFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）=9.933，P=0.037]。結(jié)論改良DAL-HX 83/90方案對(duì)于單系統(tǒng)、無(wú)臟器功能受損LCH患兒療效較好，不良反應(yīng)少，可耐受，但對(duì)于多系統(tǒng)臟器功能受損者復(fù)發(fā)率仍較高，療效有待提高。多系統(tǒng)受累是影響LCH患兒EFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

改良DAL-HX83/90方案；朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥；預(yù)后

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（langerhans cell histocytosis，LCH）是一種少見(jiàn)的以單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)特定的樹(shù)突細(xì)胞增生為特點(diǎn)的疾病[1]，為兒童最常見(jiàn)的組織細(xì)胞疾病。該病發(fā)病高峰年齡為1～4歲，也可出生即發(fā)病[2]，男女發(fā)病比例1.2～2∶1[3]。研究報(bào)道兒童發(fā)病率不一，為3.5～7.0/100萬(wàn)[4]。LCH臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，除膀胱、腎上腺和性腺目前尚無(wú)受累的報(bào)道，其他器官均可累及。輕者僅累及皮膚、單一骨損害，重者可累及多器官系統(tǒng)并造成重要臟器（如肝、脾、肺和造血系統(tǒng)）功能損害。LCH患兒的總體病死率約為15.0%，相當(dāng)一部分患兒病情進(jìn)展或反復(fù)，遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率30.0%～40.0%[5]。近年來(lái)，隨著臨床分類分型標(biāo)準(zhǔn)的完善，基于危險(xiǎn)度分層治療策略的實(shí)行，化療方案的不斷優(yōu)化，LCH患兒的預(yù)后得到明顯改善，多系統(tǒng)LCH的5年生存率從81.0%提高到94.0%，但復(fù)發(fā)率和尿崩癥的發(fā)生率未見(jiàn)明顯降低[6]。因此，加強(qiáng)對(duì)LCH患兒長(zhǎng)期無(wú)事件生存率（event free survival，EFS）影響因素的認(rèn)識(shí)，對(duì)于改善LCH患兒的遠(yuǎn)期療效尤為重要。本研究回顧性分析武警某三甲醫(yī)院2003-07至2014-12采用改良DAL-HX83/90方案初治的34例LCH患兒治療、轉(zhuǎn)歸等情況，旨在為改善兒童LCH的療效和預(yù)后提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 LCH患兒共43例，其中3例確診后放棄治療，3例未完成誘導(dǎo)治療，3例復(fù)發(fā)后改變化療方案，最終34例應(yīng)用改良DAL-HX83/90方案完成治療并獲得完整隨訪。

1.2診斷及分組標(biāo)準(zhǔn) 按照2009年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)提出的LCH三級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)病理、免疫組化染色（CD1a和/或CD207）或電鏡找到具有Birbeck顆粒的組織細(xì)胞以明確診斷。

依據(jù)完整的病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、肝腎功能、內(nèi)分泌功能）、影像學(xué)檢查如X線片、計(jì)算機(jī)X線斷層掃描（computed tomography，CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、B型超聲及骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)等相關(guān)輔助檢查評(píng)估器官功能，將所有患兒分為三組治療，I組：骨骼或軟組織的單部位損害，無(wú)器官功能異常；Ⅱ組：骨骼或軟組織兩個(gè)以上部位損害，無(wú)器官功能異常；Ⅲ組：有器官功能異常（肝臟、肺或骨髓）[8]。

1.3治療方案 本研究采用改良奧地利/德國(guó)的DAL-HX83/90方案作為治療方案[9]，并在原方案基礎(chǔ)上做了如下調(diào)整：誘導(dǎo)階段三組患兒均加服6-巰基嘌呤；Ⅲ組患兒在原誘導(dǎo)方案基礎(chǔ)上加用甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺；維持治療階段Ⅱ、Ⅲ組患兒加用甲氨蝶呤；予以鬼臼噻酚甙和足葉乙甙交替使用；長(zhǎng)春新堿代替長(zhǎng)春花堿。具體化療方案為：三組均先給予6周誘導(dǎo)治療，然后維持治療至52周，維持治療期間每3周1次強(qiáng)化治療，治療結(jié)束后停藥觀察。所有患兒于化療期間均給予水化、堿化、止吐、保心、保肝等對(duì)癥支持治療。

1.4療效評(píng)價(jià) 參照1991 年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制定的LCH 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[9]。治愈：癥狀和（或）客觀征象完全消失；好轉(zhuǎn)：癥狀和（或）客觀征象消退，無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：癥狀和（或）客觀征象持續(xù)存在，但無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展或惡化：癥狀和（或）客觀征象較確診時(shí)有進(jìn)展，（或）出現(xiàn)新病灶或舊病灶復(fù)發(fā)。治愈及好轉(zhuǎn)判定為有效。

1.5生存分析 通過(guò)查閱住院病歷資料、復(fù)診和電話隨訪，隨訪起始時(shí)間為首次治療時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為2016-06-30。EFS時(shí)間指化療開(kāi)始到第1次事件發(fā)生或末次隨訪日期的時(shí)間間隔；事件包括：復(fù)發(fā)、進(jìn)展、死亡或繼發(fā)腫瘤?？偵鏁r(shí)間指化療開(kāi)始到死亡的時(shí)間間隔。截至隨訪日期未復(fù)發(fā)或死亡的以截尾數(shù)據(jù)納入分析。依據(jù)2009年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)發(fā)布的LCH評(píng)估與治療指南中的分類標(biāo)準(zhǔn)和器官受累標(biāo)準(zhǔn)[7]，按照發(fā)病年齡、性別、有無(wú)皮膚及淋巴結(jié)受累、有無(wú)多部位骨質(zhì)受累、有無(wú)危險(xiǎn)器官受累（累及肝臟、脾、肺和造血系統(tǒng)）、有無(wú)中樞受累、多系統(tǒng)是否受累、誘導(dǎo)治療療效9個(gè)臨床因素對(duì)34例患兒進(jìn)行分組，分析各組生存曲線分布和各臨床因素的關(guān)系，了解影響LCH患兒EFS的相關(guān)因素。

1.6安全性評(píng)價(jià) 每個(gè)療程治療前均測(cè)體重、血尿常規(guī)、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、轉(zhuǎn)肽酶）、腎功能（肌酐）、心電圖、胸片；每次治療結(jié)束后復(fù)測(cè)體重、血常規(guī)、小兒生化。體重評(píng)判參照實(shí)用兒科學(xué)兒童身高體重生長(zhǎng)量表[4]；毒副反應(yīng)參考化療藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（national cancer institute common terminology criteria adverse events，NCI-CTCAE）[10]。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，調(diào)用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析，以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 34例患兒中，男23例，女11例，男女比例為2.1∶1。發(fā)病年齡6個(gè)月～15歲，中位年齡4歲；三個(gè)治療組Ⅰ組9例，Ⅱ組19例，Ⅲ組6例。其中皮膚受累5例（14.7%），淋巴結(jié)受累10例（29.4%），多部位骨質(zhì)受累19例（55.9%），危險(xiǎn)器官受累5例（14.7%），垂體受累4例（11.8%），其中發(fā)生尿崩癥3例（8.8%），多系統(tǒng)者18例（52.9%）。

2.2療效 34例患兒經(jīng)6周誘導(dǎo)治療結(jié)束時(shí)28例病情好轉(zhuǎn)，4例穩(wěn)定，2例進(jìn)展，早期有效率（完全緩解+好轉(zhuǎn)）為82.4%（28/34）；化療結(jié)束時(shí)治愈8例，好轉(zhuǎn)22例，穩(wěn)定2例，死亡2例，總的初治有效率為88.2%（30/34）。所有患兒均獲得有效隨訪，隨訪時(shí)間13～155個(gè)月，中位隨訪時(shí)間 48個(gè)月。Kaplan-Meier生存分析顯示，全組病例1、3、5年總體生存率（overall survival，OS）分別為100.0%、97.1%、93.7%，1、3、5年EFS分別為82.4%、70.3%、70.3%（圖1，圖2）。

圖1 34例LCH患兒總生存函數(shù)曲線

圖2 34例LCH患兒無(wú)事件生存曲線

全組共9例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率26.5%（9/34），中位復(fù)發(fā)或進(jìn)展時(shí)間為8個(gè)月（1～72個(gè)月）。Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組復(fù)發(fā)率分別為11.1%（1/9）、36.8%（7/19）、16.7%（1/6）。8例為原發(fā)部位復(fù)發(fā)，6例在原發(fā)部位以外出現(xiàn)了新病灶，5例在原發(fā)部位及其以外均出現(xiàn)了病灶，新病灶包括包括新發(fā)骨損害、新發(fā)包塊、尿崩癥狀、外耳道流膿血、腦白質(zhì)脫髓鞘變、下牙槽骨萎縮、皮疹。4例復(fù)發(fā)了1次，5例復(fù)發(fā)了2次。復(fù)發(fā)的9例中，3例予以再誘導(dǎo)、維持和強(qiáng)化治療，至隨訪截止期2例獲得好轉(zhuǎn)，1例病情穩(wěn)定；4例誘導(dǎo)結(jié)束后出現(xiàn)進(jìn)展，升級(jí)為Ⅲ組方案維持治療，治療結(jié)束后3例好轉(zhuǎn)，1例穩(wěn)定；2例復(fù)發(fā)后繼續(xù)予以維持治療療程結(jié)束后均好轉(zhuǎn)；2例誘導(dǎo)無(wú)效因病情進(jìn)展而死亡。隨訪截止，共發(fā)生后遺癥6例，腦白質(zhì)脫髓鞘變1例，扁平椎1例，患側(cè)視力下降1例，尿崩癥3例，其中1例合并牙槽骨萎縮。本組隨訪無(wú)繼發(fā)腫瘤發(fā)生。

2.3預(yù)后相關(guān)因素分析 對(duì)納入的9個(gè)預(yù)后相關(guān)臨床因素進(jìn)行單因素分析顯示：?jiǎn)蜗到y(tǒng)受累組3年EFF為100.0%明顯高于多系統(tǒng)受累組的47.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.213，P=0.001）；誘導(dǎo)治療有效組3年EFS為82.1%明顯高于無(wú)效組的16.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.744，P=0.002）。發(fā)病年齡、性別、皮膚及淋巴結(jié)是否受累、多部位骨質(zhì)是否受累、有無(wú)危險(xiǎn)器官受累、有無(wú)中樞受累對(duì)EFS影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。采用COX逐步回歸模型對(duì)EFS單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的2個(gè)臨床因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示多系統(tǒng)受累是影響LCH患兒EFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）=9.933，P=0.037，表2]。

表1 34例LCH患兒3年EFS單因素分析

2.4安全性評(píng)價(jià) 32例存活患兒體重均在同齡兒童正常體重范圍內(nèi)；血常規(guī)均發(fā)現(xiàn)0～4級(jí)的三系降低，經(jīng)對(duì)癥治療或化療間期自行恢復(fù)正常；小兒生化及心電圖等檢查示肝、心功能損傷均為0～2級(jí)，腎功能損傷為0～1級(jí)，經(jīng)保心、保肝、堿化、水化治療和隨著化療藥物的停用均恢復(fù)正常，為可逆性損傷。

表2 34例LCH患兒EFS多因素分析結(jié)果

3 討 論

LCH是一組以朗格漢斯細(xì)胞克隆性增生和聚集為特點(diǎn)的疾病，臨床表現(xiàn)多樣，病灶可呈孤立局限或彌漫增生，可僅限于單個(gè)器官，也可多臟器侵潤(rùn)，治療后輕者自發(fā)消退，重者全身播散甚至危及生命。由于本病相對(duì)罕見(jiàn)，關(guān)于其究竟是免疫系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的反應(yīng)性增生還是腫瘤性疾病尚未定論，目前國(guó)內(nèi)外尚缺乏統(tǒng)一的診療指南，多藥聯(lián)合化療是目前本病的主要治療措施。

DAL-HX83/90方案和LCH-I方案均為早期治療LCH患兒的代表性方案。LCH-I方案6周誘導(dǎo)治療反應(yīng)率為49.0%，復(fù)發(fā)率55.0%，5年存活率可達(dá)80.0%。DAL-HX83/90方案將誘導(dǎo)治療的反應(yīng)率提高至80.0%，復(fù)發(fā)率降至30.0%，5年存活率為81.0%[11]，即DALHX83/90 方案的療效優(yōu)于LCH-I方案。因此本研究從2003-07至2014-12對(duì)收治的34例LCH患兒采用改良DAL-HX83/90方案治療，發(fā)現(xiàn)改良方案的總體治療效果較好，甚至優(yōu)于原方案。但治療分組方面，由于本方案較原方案稍作修改：將單部位骨質(zhì)受損者者也納入Ⅰ組（原方案為多部位骨質(zhì)受累）化療，可能對(duì)治療結(jié)果的改善產(chǎn)生一定的影響。

本研究中所有患兒總的初治有效率為88.2%，復(fù)發(fā)率26.5%，3年OS為97.1%，3年EFS為70.3%，與蔣俊曄等[12]研究結(jié)果相似。但本組患兒Ⅱ組、Ⅲ組復(fù)發(fā)率分別為36.8%、16.7%，Ⅲ組復(fù)發(fā)率明顯低于Ⅱ組，分析原因?yàn)棰蠼M僅6例患兒，可能由于例數(shù)較少，造成了結(jié)果的偏差；而Ⅱ組復(fù)發(fā)率高，可能與該組患兒家屬的就診意識(shí)差、院外治療的依從性較差等有關(guān)。

目前關(guān)于LCH患兒預(yù)后影響因素的研究較多，本研究將納入對(duì)象的發(fā)病年齡、性別、受累部位（有無(wú)皮膚、淋巴結(jié)、多部位骨質(zhì)、危險(xiǎn)器官、中樞）、有無(wú)多系統(tǒng)受累、誘導(dǎo)治療療效等預(yù)后相關(guān)臨床因素進(jìn)行單因素分析，并對(duì)其中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)以2歲為分界點(diǎn)，≥2歲與＜2歲患兒3年EFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即年齡不是影響LCH患兒EFS的因素，目前對(duì)于發(fā)病年齡是否為L(zhǎng)CH的預(yù)后影響因素尚存在爭(zhēng)議[13,14]，需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證；另外還發(fā)現(xiàn)性別、皮膚受累、淋巴結(jié)受累不是LCH患兒EFS的影響因素。既往研究對(duì)于多部位骨質(zhì)是否影響LCH患兒EFS觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一[15,16]，本研究結(jié)果顯示多部位骨質(zhì)受累不是影響患兒EFS 的危險(xiǎn)因素；同時(shí)無(wú)危險(xiǎn)器官受累者3年EFS為75.9%高于危險(xiǎn)器官受累患兒的40.0%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Totadri等[17]的研究結(jié)論不一致，考慮與本研究為單中心研究，樣本量較少有關(guān)。另外發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累不是影響患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[18]報(bào)道相一致。

多系統(tǒng)受累被證實(shí)是兒童LCH重要的預(yù)后不良因素。單器官系統(tǒng)病灶可自發(fā)消退，緩慢進(jìn)展，而多系統(tǒng)病變具有侵襲性。本研究單因素分析顯示，多系統(tǒng)LCH患兒3年EFS顯著低于單系統(tǒng)LCH組，多因素分析進(jìn)一步證實(shí)多系統(tǒng)受累是影響LCH患兒EFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)論與Kim等[14]的研究結(jié)果一致。誘導(dǎo)治療療效被認(rèn)為是LCH患兒的重要預(yù)后因素。患兒對(duì)誘導(dǎo)治療療效的反應(yīng)一定程度上反映了其對(duì)化療藥物的敏感性、耐藥性和疾病本身的嚴(yán)重程度。本研究中2例死亡患兒均為誘導(dǎo)結(jié)束反應(yīng)為病情進(jìn)展，且本組資料統(tǒng)計(jì)分析生存曲線顯示誘導(dǎo)治療有效組較無(wú)效組EFS更高，表明誘導(dǎo)治療療效是EFS的影響因素，這與吳方方等[19]的研究發(fā)現(xiàn)一致。然而多因素分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本例數(shù)較少有關(guān)，差異未能顯現(xiàn)，也可能與人群的選擇偏倚有關(guān)。

另外，本組患兒最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括不同程度的骨髓抑制、輕度的肝腎功能損傷、心臟毒性，經(jīng)對(duì)癥治療后均恢復(fù)正常；且所有患兒體格生長(zhǎng)發(fā)育均正常，未發(fā)生治療相關(guān)性死亡，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)為155個(gè)月無(wú)繼發(fā)腫瘤發(fā)生，提示本方案安全可行。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)采用改良DAL- HX 83 /90方案治療兒童LCH患者，對(duì)于單系統(tǒng)、無(wú)臟器功能受損者療效較好，不良反應(yīng)少可耐受，但對(duì)于多器官系統(tǒng)、臟器功能受損者復(fù)發(fā)率仍較高，療效有待提高。多系統(tǒng)受累是影響LCH患兒EFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，關(guān)于BRAF V600E基因突變與LCH患兒臨床相關(guān)性研究逐步受到重視。因此今后的研究中，將開(kāi)展BRAF V600E基因的檢測(cè)，更合理化危險(xiǎn)度分層，也期望有更多的多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)相關(guān)因素對(duì)LCH預(yù)后的影響意義。

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（2016-11-27收稿2017-03-12修回）

（本文編輯 付 輝）

Eff i cacy and prognostic factors of langerhans cell histocytosis in children treated with modif i ed DAL-HX 83/90 protocol

ZHOU Yun, MIAO Lixia, LI Yanshan, SUN Yanfeng, WANG Jun, ZHAO Yang, JIN Dekui, ZHANG Xianglan, and LIU Qiuling. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China
Corresponding author: LIU Qiuling, E-mail: wj670@vip.sina.com

ObjectiveThis study objective was to analyse the efficacy and prognostic factors of modified DAL-HX 83/90 protocol in treatment of langerhans cell histocytosis (LCH) in children.MethodsA retrospective analysis was conducted on the clinical records and follow-up data of 34 children with LCH treated with modified DAL-HX 83/90 protocol in a third-grade class-A hospital of PAP from July 2003 to December 2014. The Kaplan-Meier estimator was applied to calculate the overall survival (OS) and event free survival (EFS), log-rank test and multivariate Cox proportion hazard regression model were used for the analysis of the factors impacting on EFS.Results(1) The effective rate of inductive treatment was 82.4% (28/34), the effective rate of the initial treatment after chemotherapy was 88.2% (30/34). (2) All the children with LCH were followed up effectively, the median follow-up time was 48 months (13～155 months); among the 34 children with LCH, the 1-year OS, 3-year OS and 5-year OS were 100.0%, 97.1% and 93.7% and 1-year EFS, 3-year EFS and 5-year EFS were 82.4%, 70.3% and 70.3%, respectively. The recurrence rate was 26.5% (9/34), the median time to relapse was 8 months (1～72 months). (3) The univariate analysis showed that multisystem involvement (χ2=10.213,P=0.002) and ineffective inductive treatment (χ2=10.213,P=0.001) were the risk factors of EFS in children with LCH. The multivariate analysis revealed that multisystem involvement was the independent risk factor of EFS in children with LCH (RR=9.933,P=0.037).ConclusionsThe modified DAL-HX 83/90 protocol is an effective and tolerable therapy for LCH children without organ dysfunction and has less adverse reactions, while its curative effect on patients with multiple organ dysfunction needs to be improved. Multisystem involvement is the independent risk factor of EFS in children with LCH.

modified DAL-HX 83/90 protocol; langerhans cell histiocytosis; prognosis

R725.5

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.04.005

100039 北京，武警總醫(yī)院兒科

劉秋玲，E-mail：wj670@vip.sina.com