劉麗群，王麗韞

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，北京100850）

鹽酸苯環(huán)壬酯對大鼠后循環(huán)缺血性眩暈和小鼠位置性眩暈的改善作用

劉麗群，王麗韞

（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學(xué)國家重點實驗室，北京100850）

目的研究鹽酸苯環(huán)壬酯的抗眩暈作用。方法利用雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎法制備大鼠腦缺血模型，大鼠ig給予鹽酸苯環(huán)壬酯0.1～4.0 mg·kg-1，每天2次，連續(xù)3 d，結(jié)合激光多普勒腦血流儀檢測鹽酸苯環(huán)壬酯對腦血流量變化的影響。通過XY-5雙軸變速旋轉(zhuǎn)刺激制備小鼠眩暈癥模型，小鼠ig給予鹽酸苯環(huán)壬酯1.4～5.6 mg·kg-1后變速旋轉(zhuǎn)刺激30 min，檢測自發(fā)活動的變化；小鼠ig給予鹽酸苯環(huán)壬酯1.4～8.4 mg·kg-130 min后，通過檢測胃酚紅排空率指標觀察鹽酸苯環(huán)壬酯對小鼠胃平滑肌的影響。結(jié)果大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎24 h后腦血流量顯著減少（P＜0.01）；與模型組比較，鹽酸苯環(huán)壬酯0.5，2.0和4.0 mg·kg-1可顯著增加缺血大鼠腦血流量（P＜0.05）。通過旋轉(zhuǎn)刺激后，模型小鼠自發(fā)活動的總路程減少（P＜0.05），運動速度減慢（P＜0.05）；與模型組比較，鹽酸苯環(huán)壬酯2.8和5.6 mg·kg-1可增加眩暈小鼠總路程和運動速度（P＜0.05）；鹽酸苯環(huán)壬酯5.6和8.4 mg·kg-1降低小鼠胃酚紅排空率（P＜0.05）。結(jié)論鹽酸苯環(huán)壬酯增加腦血流量，改善后循環(huán)缺血，對眩暈的嘔吐癥狀和運動功能具有顯著的改善作用。

眩暈；鹽酸苯環(huán)壬酯；抗膽堿藥物

眩暈是一種常見的癥狀，暈或眩暈（眩暈癥）是機體對空間關(guān)系的定向感覺障礙或平衡感覺障礙的一種反應(yīng)，也是某些疾病的外在綜合表現(xiàn)?；颊吒杏X外界物體或自身在旋轉(zhuǎn)、移動或搖晃，常伴有平衡失調(diào)、站立不穩(wěn)、眼球震顫、傾倒、惡心、嘔吐、面色蒼白、出汗及脈搏和血壓改變［1］。眩暈發(fā)病機制復(fù)雜，根據(jù)發(fā)病原因的不同可分為真性眩暈和假性眩暈，前者由眼、本體感覺或前庭系統(tǒng)疾病所致，以傾倒的感覺為主；后者多由某些全身性疾病引起，臨床上多見于后循環(huán)缺血性眩暈［2］。頭暈和（或）眩暈是后循環(huán)缺血的常見癥狀，以頭暈的感覺為主，感到頭重腳輕，沒有明確轉(zhuǎn)動感；單純性眩暈是后循環(huán)卒中前最常見的短暫性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［3-4］。

藥物控制眩暈癥狀一直是眩暈治療的重要手段。常用的治療眩暈藥物包括抗膽堿藥物，代表藥物東莨菪堿是國際公認的、有效的抗眩暈藥物，但其副作用較大，包括黏膜干燥、視物模糊及較明顯的中樞抑制作用等，限制了其在臨床的應(yīng)用［5-6］。鈣離子拮抗劑鹽酸氟桂利嗪（flunarizine hydrochlo? ride）是另一類重要的治療藥物［7-8］，可選擇性作用于腦血管，阻止腦細胞內(nèi)鈣離子超載，增強腦供血、供氧，抑制血管痙攣，同時改善內(nèi)耳前庭及腦干區(qū)域的循環(huán)狀態(tài)，治療后循環(huán)缺血引起的眩暈既有效又方便，但有很強的中樞鎮(zhèn)靜作用和增加體質(zhì)量等不良反應(yīng)，并可引起抑郁癥和帕金森病，使該藥的使用受到很大限制。其他抗腎上腺素藥物（如氯丙嗪）及抗組胺藥物（如苯海拉明）等在臨床也有應(yīng)用。

鹽酸苯環(huán)壬酯（phencynonate hydrochloride）是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所發(fā)明的國家一類新藥，是中樞膽堿能M受體阻斷劑［9-10］。臨床研究表明，該藥對各種原因?qū)е碌难灠Y，如錐動脈供血不足引起的眩暈、位置性眩暈和美尼爾病等具有較好的療效，提示其可有效對抗眩暈癥狀，但缺少藥效學(xué)實驗依據(jù)。根據(jù)眩暈發(fā)生的機制及外在表現(xiàn)（眩暈、運動不能及惡心嘔吐癥狀），以氫溴酸東莨宕堿（scopolamine hydrobromide）和鹽酸氟桂利嗪作為陽性對照藥，分別制備大鼠手術(shù)結(jié)扎雙側(cè)頸總動脈后循環(huán)腦缺血動物模型和變速旋轉(zhuǎn)刺激誘發(fā)小鼠位置性眩暈癥模型，研究鹽酸苯環(huán)壬酯對后循環(huán)缺血眩暈和位置性眩暈的治療作用。此外，因為嚙齒類動物無惡心嘔吐反應(yīng)，本研究利用小鼠胃酚紅率實驗，推測藥物對眩暈誘發(fā)嘔吐癥狀的影響。同時與氫溴酸東莨宕堿和鹽酸氟桂利嗪進行比較研究，對鹽酸苯環(huán)壬酯治療眩暈的藥效學(xué)進行綜合評價。

1 材料與方法

1.1 藥物、試劑和儀器

鹽酸氟桂利嗪膠囊（西安楊森制藥有限公司，批號：H10930003）；鹽酸苯環(huán)壬酯（北京華素制藥有限公司，批號：1409201）；氫溴酸東莨宕堿（上海Adamas公司，批號：P1096858）。生理鹽水（石家莊四藥有限公司）；酚紅（北京Solarbio公司）；明膠（北京Solarbio公司）；青霉素（華北制藥股份有限公司），水合氯醛（北京國藥集團有限公司），H2O2（北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司）。大鼠腦立體定位儀和顱鉆（深圳瑞沃德生命科技有限公司）；Moor?VMS-LDF多普勒血流儀（英國Moor儀器公司）；XY-5雙軸旋轉(zhuǎn)刺激儀（南通原動力運動器材有限公司）；自主活動儀（上海吉量軟件科技限公司）。

1.2 實驗動物

清潔級SD大鼠，雄性，體質(zhì)量180～220 g，動物合格證號：SCXK-（軍）2012-0019；清潔級KM小鼠，雄性，體質(zhì)量20～22 g（北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物中心），動物室按自然晝夜節(jié)律采光，自由攝食和飲水。

1.3 大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎腦缺血模型制備及分組

大鼠ip給予4%水合氯醛麻醉后，呈仰臥位切開頸部皮膚，分離兩側(cè)肌肉，暴露雙側(cè)頸總動脈，剝離周圍神經(jīng)與組織，用線結(jié)扎，并逐層縫合，術(shù)后im青霉素8×105U·kg-1。手術(shù)前后各測1次腦血流量。在頸總動脈結(jié)扎術(shù)前，先將大鼠俯臥并切開正中頭皮，約1.5 cm切口，用10%H2O2燒灼皮下組織，暴露前囟周圍顱骨表面，于前囟右下象限（旁開及向下各1.5 mm處）用顱鉆削薄顱骨，范圍約為直徑1.5 mm，剛好能容納激光探頭，盡量使表面平整且不鉆透。測定腦血流時，用腦立體定位儀固定監(jiān)測探頭與顱骨表面的相對位置，計算機記錄腦血流值平穩(wěn)后5 min的腦血流圖。術(shù)后腦血流量明顯下降且第2天仍存活的大鼠隨機分為模型組、鹽酸苯環(huán)壬酯（0.1，0.5，2.0和4.0 mg·kg-1）組、鹽酸氟桂利嗪（0.1，0.5和2.0 mg·kg-1）組、氫溴酸東莨宕堿（0.1，0.5和2.0 mg·kg-1）組，每組8只。每只大鼠在手術(shù)前（基礎(chǔ)值）及手術(shù)后（即藥前值）各記錄腦血流1次，術(shù)后第2天分組開始給藥，每天2次，連續(xù)3 d。給藥結(jié)束后于次日將大鼠麻醉并再次測定腦血流（即藥后值）。原始數(shù)據(jù)為每只大鼠在測定時間內(nèi)的腦血流量，用血流量相對單位PU（perfusion unit）表示。統(tǒng)計數(shù)據(jù)為每只大鼠相對基礎(chǔ)值的腦血流量，分別以相對基礎(chǔ)值的改變百分數(shù)來表示。

1.4 小鼠眩暈?zāi)Ｐ椭苽浼白园l(fā)活動檢測

按Zhang等［11］報道的造模方法通過旋轉(zhuǎn)裝置變速旋轉(zhuǎn)刺激制備小鼠眩暈癥模型，實驗時將小鼠無束縛地放入旋轉(zhuǎn)裝置，刺激方式為先繞水平軸順時針旋轉(zhuǎn)，以15（0）·s-2角加速度加速，達最大速度120（0）·s-1后，立即以40（0）·s-2的角加速度減速，停止后再以相同方式逆時針旋轉(zhuǎn)，每個旋轉(zhuǎn)周期時間均為11 s，如此反復(fù)，小鼠持續(xù)刺激30 min。將小鼠隨機分為正常對照組、模型組、鹽酸氟桂利嗪組、鹽酸苯環(huán)壬酯組和氫溴酸東莨宕堿組，每組10只，稱重，藥物劑量分別為1.4，2.8和5.6 mg·kg-1。小鼠ig給予生理鹽水或藥物后進行XY-5雙軸旋轉(zhuǎn)刺激儀刺激30 min，之后測試自發(fā)活動。小鼠放入自發(fā)活動儀適應(yīng)5 min，測定此后10 min內(nèi)小鼠的總路程和平均速度。

1.5 小鼠胃排空檢測實驗

將小鼠隨機分為正常對照組、鹽酸氟桂利嗪組、鹽酸苯環(huán)壬酯組和氫溴酸東莨宕堿組，每組10只，稱重，ig給藥劑量為1.4，2.8，5.6和8.4 mg·kg-1。按陳湘宏等［12］方法于預(yù)防給藥前禁食禁水24 h，給藥后30 min，每只小鼠ig 0.2%酚紅溶液（含5%明膠）0.2 mL。15 min后處死小鼠，同時取出胃，將胃置于5 mL生理鹽水溶液中，剪碎，充分洗下胃內(nèi)容物，然后靜置后取出中層相對比較清亮的液體1 mL放入1.5 mL離心管中離心，1000×g離心10 min，吸上清液200 μL于酶標儀560 nm波長比色，測其吸光度（A560nm）。另取10只小鼠，每只ig 0.2%的酚紅溶液（含5%明膠）0.2 mL，立刻處死，按上述方法處理，測A560nm，取其均值作為基礎(chǔ)值，按下式計算胃酚紅率（%）：胃排空率（%）=（1-實驗組A560nm/基礎(chǔ)值）×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 鹽酸苯環(huán)壬酯對大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎前后局部腦血流量變化的影響

結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸總動脈24 h后，可造成非常顯著的腦血流量減少，大鼠腦血流量由507 PU降至218 PU，與術(shù)前基礎(chǔ)值相比，腦血流減少（57±10）%（P＜0.01，n=10），提示腦缺血模型制備成功（圖1）。與模型組相比，鹽酸苯環(huán)壬酯0.5，2.0和4.0 mg·kg-1可顯著增加缺血大鼠腦血流量，血流量分別增加（56±14）%，（61±15）%和（68±31）%（P＜0.05）。氫溴酸東莨菪堿0.1 mg·kg-1即可明顯增加大鼠腦血流量，血流量增加（93±23）%（P＜0.01）；鹽酸氟桂利嗪2.0 mg·kg-1作用下血流量顯著增加（99±13）%（P＜0.01）（表1）。

Fig.1 Representative graph of cerebral blood flow and blood flow changes before and after bilateral common carotid arteries occlusion in rats.

Tab.1 Effect of phencynonate hydrochloride on cere?bral blood flow in cerebral ischemia rats detected by laser Doppler flowmetry

2.2 鹽酸苯環(huán)壬酯對眩暈小鼠自發(fā)活動的影響

與正常對照組比較，模型組小鼠表現(xiàn)出行動遲緩，反應(yīng)遲鈍，小鼠自發(fā)活動速度和移動路程均減少（P＜0.05）。與模型組比較，鹽酸苯環(huán)壬酯2.8和5.6 mg·kg-1增加小鼠自發(fā)活動量（P＜0.05）。氫溴酸東莨菪堿和鹽酸氟桂利嗪2.8 mg·kg-1和5.6 mg·kg-1同樣增加小鼠自發(fā)活動（P＜0.05）。與正常組比較，鹽酸苯環(huán)壬酯和鹽酸氟桂利嗪對自發(fā)活動影響無統(tǒng)計學(xué)差異，而氫溴酸東莨菪堿5.6 mg·kg-1具有較強的增加小鼠自發(fā)活動作用（P＜0.01）（表2）。以上結(jié)果表明，對位置性刺激誘發(fā)的小鼠運動失常，上述3種藥物具有相同的作用趨勢。

Tab.2 Effect of phencynonate hydrochloride on spon?taneous locomotor activities in vertigo mice

2.3 鹽酸苯環(huán)壬酯對小鼠胃排空的影響

與正常對照組比較，鹽酸苯環(huán)壬酯（5.6～8.4 mg·kg-1）處理組小鼠胃酚紅率降低（P＜0.05），隨劑量增加有藥效增強趨勢。其次，氫溴酸東莨菪堿1.4 mg·kg-1即可減少胃酚紅排空率，而鹽酸氟桂利嗪1.4～8.4 mg·kg-1對胃酚紅排空率無顯著性影響（表3）。

Tab.3 Effect of phencynonate hydrochloride on gas?tric phenol red emptying of mice

3 討論

本研究結(jié)果表明，鹽酸苯環(huán)壬酯可增加腦缺血大鼠的腦血流量，提示其可改善后循環(huán)缺血，具有對抗后循環(huán)缺血性眩暈作用。該藥作為中樞抗膽堿藥，能通過血腦屏障進入腦內(nèi)，阻斷乙酰膽堿對腦內(nèi)毒蕈堿M受體的激動作用，其阻斷中樞血管平滑肌膽堿M受體，會引起腦血管擴張，從而增加腦血流。鹽酸氟桂利嗪和氫溴酸東莨菪堿也表現(xiàn)出顯著的腦血流改善作用，在同等劑量（2.0 mg·kg-1）下3種藥物對缺血性腦血流量下降的改善作用依次為鹽酸氟桂利嗪≥東莨菪堿＞鹽酸苯環(huán)壬酯。目前，鹽酸氟桂利嗪是臨床一類重要的治療后循環(huán)缺血的藥物，其作用與具有阻止腦細胞內(nèi)鈣離子超載，增強腦供血、供氧的藥理學(xué)作用有關(guān)，對缺血性眩暈具有良好的治療作用［13］。而氫溴酸東莨菪堿也是臨床上具有確定改善腦血流的中樞膽堿能M受體拮抗劑。本研究結(jié)果表明，鹽酸苯環(huán)壬酯與氫溴酸東莨菪堿作用機制相似，但因二者阻斷中樞血管膽堿能M受體的作用不同，而產(chǎn)生血管舒張的藥效學(xué)差異，改善腦血流作用弱于東莨菪堿。以上研究結(jié)果表明，鹽酸苯環(huán)壬酯在一定劑量范圍內(nèi)可改善后循環(huán)缺血造成的腦功能損傷，增加腦血流量，產(chǎn)生類似于鹽酸氟桂利嗪和氫溴酸東莨菪堿的藥理作用，提示鹽酸苯環(huán)壬酯對后循環(huán)缺血性眩暈具有改善作用。

對位置性眩暈小鼠模型研究結(jié)果表明，小鼠經(jīng)變速旋轉(zhuǎn)刺激后，自發(fā)活動減少，運動速度減慢，說明旋轉(zhuǎn)刺激導(dǎo)致小鼠行為發(fā)生顯著變化，出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、精神狀態(tài)和運動功能不佳等反應(yīng)，可判定小鼠產(chǎn)生眩暈癥狀。文獻報道，自發(fā)活動作為與眩暈發(fā)生后的精神抑郁、反應(yīng)遲鈍的一個行為學(xué)指標，間接反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化，可作為一種判斷暈動病發(fā)生的特異性指標［14］。本研究表明，鹽酸苯環(huán)壬酯在2.8～5.6 mg·kg-1可顯著改善變速刺激小鼠模型的自主活動，可翻轉(zhuǎn)眩暈小鼠出現(xiàn)的自發(fā)活動減少癥狀；鹽酸氟桂利嗪在2.8～5.6 mg·kg-1給藥劑量下，產(chǎn)生與鹽酸苯環(huán)壬酯相似的作用。氫溴酸東莨宕堿在高劑量（5.6 mg·kg-1）產(chǎn)生強的自發(fā)活動興奮作用，可能與強的中樞抗膽堿活性有關(guān)［15］。鹽酸苯環(huán)壬酯可通過拮抗中樞膽堿能M受體，阻斷乙酰膽堿能遞質(zhì)的傳遞，抑制前庭信號輸出達到抗眩暈作用。根據(jù)文獻報道［16］，鈣通道阻滯藥氟桂利嗪鈣，一方面通過擴血管作用改變血流動力學(xué)，增加腦的血液供應(yīng)，相應(yīng)提高了對前庭刺激的耐受能力；同時抑制前庭感受細胞鈣離子內(nèi)流，使興奮-收縮脫耦聯(lián)，從而抑制了細胞的興奮反應(yīng)，使前庭受刺激時傳入沖動減少，減少了眩暈沖動的發(fā)生，表現(xiàn)出改善眩暈癥狀的作用。本研究結(jié)果表明，鹽酸苯環(huán)壬酯具有與氫溴酸東莨宕堿和鹽酸氟桂利嗪相當?shù)目寡灠Y作用。

嘔吐是眩暈伴發(fā)的一個重要的表征，是短期的胃機能紊亂。嘔吐是通過胃強力收縮迫使胃內(nèi)容物經(jīng)口排出的一種復(fù)雜的反射動作，涉及多種遞質(zhì)與受體的作用，如膽堿能M受體和組胺受體等［17］。阻斷這些遞質(zhì)與相應(yīng)受體的結(jié)合是現(xiàn)有抗嘔吐藥的重要機制。抗膽堿藥物可競爭性阻斷乙酰膽堿對M受體的興奮作用，從而抑制嘔吐中樞，同時緩解胃腸平滑肌痙攣，抑制胃腸腺體分泌，發(fā)揮綜合鎮(zhèn)吐作用［18］。由于小鼠無嘔吐反射，本研究通過觀察藥物對胃排空的影響，推斷藥物對胃平滑肌的影響［19］，間接推測受試藥物有無鎮(zhèn)吐作用。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鹽酸苯環(huán)壬酯（5.6～8.4 mg·kg-1）減少小鼠胃酚紅排空率，氫溴酸東莨菪堿（1.4～8.4 mg·kg-1）顯著降低胃酚紅排空率，表明兩者具有促進胃平滑肌舒張的作用。而鹽酸氟桂利嗪（1.4～2.8 mg·kg-1）未觀察到顯著的影響，與生理鹽水組比較組間差異無顯著性。提示鹽酸苯環(huán)壬酯可通過舒張胃平滑肌，抑制嘔吐過程中的胃腸平滑肌痙攣，具有鎮(zhèn)吐作用，但這種作用弱于氫溴酸東莨菪堿，可能與二者阻斷外周膽堿能M受體作用不同有關(guān)；而鹽酸氟桂利嗪對胃腸道平滑肌無明顯作用，提示無明顯鎮(zhèn)吐作用。

綜上，本研究結(jié)果表明，鹽酸苯環(huán)壬酯可改善后循環(huán)缺血，增加腦血流量，對后循環(huán)缺血性眩暈具有一定治療作用；對本體感覺或前庭系統(tǒng)平衡失調(diào)導(dǎo)致的眩暈癥狀包括嘔吐癥狀和運動功能具有顯著的改善作用。由此提示，該藥通過改善腦血流，抑制前庭信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)和止吐作用，對臨床上常見的眩暈癥狀具有治療作用，有望成為新型的改善眩暈的治療藥物。

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Improvement of phencynonate hydrochloride on posterior circulation vertigo in rats and positive vertigo in mice

LIU Li-Qun,WANG Li-Yun
(State Key Laboratory of Toxicology and Medical Countermeasures,Institute of Pharmacology and Toxicology,Acadamy of Military Medical Sciences,Beijing 100850,China)

OBJECTIVETo evaluate the anti-vertigo effect of phencynonate hydrochloride.METHODSTo detect the improvement of phencynonate hydrochloride on cerebral blood flow,a rat model was es?tablished with bilateral common carotid arteries occlusion.Phencynonate hydrochloride 0.1-4.0 mg·kg-1was ig given,twice a day for three consecutive days and the alteration of cerebral blood flow was measured with laser Doppler flowmetry.Rotating acceleration equipment was used to provocate mouse vertigo for 30 min,and the spontaneous locomotor activities were tested for occurrence of vertigo in mice.Phencynonate hydrochloride 1.4-5.6 mg·kg-1was ig given before rotating acceleration.Gastric phenol red emptying rate was used to determine the anti-nausea effect of the test drug in mice 30 min after phencynonate hydrochloride 1.4-8.4 mg·kg-1was ig given.RESULTSThe cerebral blood flow of the rat model with bilateral common carotid arteries occlusion was reduced significantly after 24 h(P＜0.01).Compared with the model group,phencynonate hydrochloride(0.5,2.0 and 4.0 mg·kg-1)increased the cerebral blood flow in a dose-dependent manner in rats with cerebral ischemia(P＜0.01).The spontaneous locomotor activities were significantly reduced after vertigo stimulation in mice(P＜0.05). Compared with the model group,phencynonate hydrochloride(2.8 and 5.6 mg·kg-1)increased the movement distance and speed of vertigo mice(P＜0.05).Phencynonate hydrochloride(2.8,5.6 and 8.4 mg·kg-1)inhibited the gastric emptying of mice(P＜0.05).CONCLUSIONPhecynonate hydrochloride can improve the cerebral blood flow and locomotor activities in vertigo rats,while inhibiting gastric emptying,which points to the therapeutic potential of phencynonate hydrochloride for vertigo in clinic.

vertigo;phencynonate hydrochloride;anticholinergic drugs

WANG Li-yun,E-mail:lylywang1103@163.com,Tel：(010)66931633

R964

：A

：1000-3002-（2017）03-0231-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.03.005

2016-10-26接受日期：2017-03-12）

（本文編輯：喬虹）

劉麗群，女，碩士研究生，主要從事神經(jīng)藥理學(xué)研究，E-mail：1515578961@qq.com，Tel：18810779403

王麗韞，E-mail：lylywang1103@163.com，Tel：（010）66931633