張欣

清遠市技師學院，廣東清遠 511517

血漿中低密度脂蛋白(LDL)是運輸內(nèi)源性膽固醇的主要載體，他和細胞膜上的受體（LDL-R)結合降解轉化。當LDL-R出現(xiàn)功能障礙時就會使血漿中的LDL-C的清除能力降低，其濃度將會升高，它會沉積在心腦等部位的動脈血管內(nèi)壁，使得動脈逐漸產(chǎn)生粥樣硬化性斑塊。醫(yī)學研究證實，LDL及其所攜帶的膽固醇（LDL-C）偏高常會引起冠心病等心腦血管疾病。LDL中的ApoB100被LDL-R識別后固定在細胞膜的陷窩中后形成內(nèi)吞泡，在H+-ATPase作用下，LDL和LDL-R分離與溶酶體結合后再酶水解成為膽固醇，也可以由ACAT作用酯化存儲。所以血漿中65%～70%的LDL經(jīng)過LDL-R消耗清除，剩下部分基本由周圍組織異化。當LDL-R缺陷時，就會造成LDL-C的濃度偏高。另外顆粒較小的LDL在進入皮下組織后，被氧化成氧化修飾型低密度脂蛋白（Ox-LDL-C）。

1 匹伐他汀鈣

匹伐他汀的化學名稱：(+)-雙 {(3R，5S，6E)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3,5-二羥基-6-庚酸}鈣。分子式：C50H46CaF2N2O8分子量：880.98Da。

匹伐他汀鈣口服后主要在小腸內(nèi)吸收，其主要存在于肝臟、腎、心臟組織等。在體內(nèi)通過環(huán)化為內(nèi)酯體，側鏈的β氧化，喹啉環(huán)的羥基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸內(nèi)聚化等方法進行代謝。它不通過CYP3A4代謝，很少部分經(jīng)過CYP2C9代謝，在肝臟中90%以上是經(jīng)過有機陰離子轉運多肽2(OATP2)進行的。代謝途徑包括：內(nèi)酯化、側鏈β氧化、氮萘環(huán)的羥基化作用及喹啉環(huán)水解等。匹伐他汀主要以原有形態(tài)形式存在，少量的代謝物主要為匹伐他汀內(nèi)酯。匹伐他汀的代謝物均通過膽汁進入小腸，大部分通過消化道排出體外，部分可被重吸收，從尿中排泄的不足2%。

2 匹伐他汀的作用機制

2.1 藥理分析

HMG-CoA還原酶是3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶。HMG-CoA還原酶到甲羥戊酸(MVA)的過程是HMGR的根本，所以可以認為HMGR是MVA過程中的第一個限速酶。能限制肝細胞合成膽固醇的速度，所以有效的控制該酶可控制固醇合成達到降脂的目的。而從化學結構可知，其中活性最強的是4-氟苯基，而中央喹琳環(huán)的6,7,8位取代基和2-位烷基側鏈相比，2-位烷基側鏈的影響較大。所以匹伐他汀鈣有3個特點：①HMG-CoA還原酶可通過4-氟苯基和環(huán)丙基取代常用的異丙基來抑制合成 （豚鼠實驗驗證）。②匹伐他汀鈣在人體肝臟內(nèi)以原始形態(tài)存在時抑制干細胞HepG2合成膽固醇（豚鼠實驗驗證）。③HMG-CoA還原酶受到抑制后導致LDL-R密度增大。匹伐他汀鈣超低含量(1 μm)下能促使LDL-R中的mRNA產(chǎn)生，當LDL-R增多后就會和更多的LDL結合，從而達到清除和降低LDL的目的。

2.2 藥代動力學分析

從國外數(shù)據(jù)來看單次給藥空腹和飯后比較，重復給藥第一天和最后一天比較都有Tmax延遲和Cma下降的特點，餐前和餐后單次給藥的AUC無明顯差異，而持續(xù)給藥的第一天和最后一天比較AUC略有些升高。而對于國內(nèi)的針對中國人的該方面的研究數(shù)據(jù)表明，該藥代動力數(shù)據(jù)和國外數(shù)據(jù)基本相同。

3 臨床研究數(shù)據(jù)

日本數(shù)據(jù)：針對264例高膽固醇血癥患者應用匹伐他汀治療的劑量探索研究，治療12周，結果顯示每日 1、2 mg和 4 mg分別降低 LDL-C達 34%、42%和47%。韓國數(shù)據(jù)：針對95例高膽固醇血癥患者中，2 mg降低LDL-C達38%。歐洲數(shù)據(jù)：針對821例高膽固醇血癥或混合型血脂異?；颊叩呐R床研究中，2 mg和4 mg降低LDL-C分別達到38%和45%。

4 結論

通過該研究分析及相關數(shù)據(jù)了解到，匹伐他汀鈣能有效的抑制HMG-CoA還原酶的合成，達到阻礙和降低膽固醇合成的目的。在代謝過程中了解到匹伐他汀主要存在于肝臟，在肝臟內(nèi)能促進肝臟合成LDL-R，使LDL的分解代謝因為受體增多而加快，還可減少VLDL合成，使VLDL轉化成LDL減少，從而降低血漿中的LDL和LDL－C。從臨床數(shù)據(jù)可了解到實際應用中匹伐他汀鈣對LDL的降低有較好的效果，它屬于干預性治療，功能性缺陷導致的該類病情為能控制好低密度脂蛋白需要長期服用該產(chǎn)品，當達到低危時可酌情減少藥量，但不能停。雖然該產(chǎn)品的安全性和耐受性很高，但長期服用時需要常規(guī)監(jiān)控肝臟情況（轉氨酶 ALT，AST 和 CK）。

[1]Nakaya N,Saito Y,Morisaki N,et al.Phase II Clinical Study of NK-104(Pitavastatin)in Patients with Hyperlipidemia[J].J Clin Therap Med，2001，17(6):789-806.

[2]Yamada N,Kawazu S.Efficacy of Pitavastatin for Lipid Metabolism in Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus[J].J ClinTherapMed，2001，17(6):945-956.

[3]中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南[J].中華心血管病雜志，2007，35（5）:402.

[4]鄒凡文，何菲，周建中，原發(fā)性高血壓與機體炎性反應關系[J].重慶醫(yī)學，2011，40（5）：505-506.