陸人杰，唐風(fēng)雷，王燕龍，朱珊梅，徐軍英，蔣星，仲春雷，蔣靜 （．常州市第三人民醫(yī)院 藥事科，江蘇 常州3000；．北京大學(xué)第一醫(yī)院 臨床藥理研究所，北京00034）

匹伐他汀是新型3－羥－3－甲基戊二酰輔酶 A（HMGCoA）還原酶抑制劑，用于治療原發(fā)性高脂血癥和混合型血脂紊亂。該藥通過阻斷HMG－CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量，增強(qiáng)低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，提高LDL微粒的攝取，降低血漿總膽固醇（TC）濃度。因此，匹伐他汀的多效性作用對降低心血管疾病發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。

1 結(jié)構(gòu)與作用

他汀類藥物結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈部分與HMG－CoA結(jié)構(gòu)相似，與HMG－CoA還原酶產(chǎn)生競爭性結(jié)合而抑制其活性。以環(huán)丙基為側(cè)鏈的匹伐他汀的藥理活性優(yōu)于其他他汀類藥物，體外研究顯示匹伐他汀與HMG－CoA還原酶的親和力分別是辛伐他汀的1．6倍、普伐他汀的3．5倍，而抑制 HMG－CoA還原酶的能力是辛伐他汀的2．4倍、普伐他汀的6．8倍。與阿托伐他汀和辛伐他汀比較，匹伐他汀能顯著增加LDL受體mRNA的表達(dá)，增強(qiáng)LDL受體的結(jié)合力，匹伐他汀2～4 mg·d－1與阿托伐他汀10～20 mg·d－1對降低低密度脂蛋白－膽固醇（LDL－C）效果相似，該藥降低LDL－C水平所需的劑量低于其他他汀類藥物［1］。

2 藥動學(xué)

匹伐他汀口服吸收生物利用度為80%，蛋白結(jié)合率96%，吸收快（tmax為0．5～0．8 h），作用持久（t1／2為11 h）。匹伐他汀及其內(nèi)酯的Cmax和AUC與劑量（0．5～8 mg）成正比，為線性藥動學(xué)，連續(xù)給藥7 d，Cmin增加1．7倍，但半衰期（t1／2為11 h）不變。分別給予嚴(yán)重腎功能不全未血液透析的患者和健康患者單劑量匹伐他汀4 mg并進(jìn)行比較，匹伐他汀AUC0－∞幾何平均比值為1．36，Cmax比值為1．18［2］。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要經(jīng)CYP3A4代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)過CYP2C9代謝，匹伐他汀的環(huán)丙基使本品避免經(jīng)過CYP3A4代謝，只有極少部分經(jīng)過CYP2C9代謝。絕大多數(shù)的有效成分以原型隨膽汁排出，在小腸再吸收進(jìn)入肝腸循環(huán)，不足5%的匹伐他汀經(jīng)尿液排出。SLCO1B1基因編碼OATP1B1，肝臟經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP1B1攝取匹伐他汀。OATP1B1＊15基因型能降低肝細(xì)胞攝取普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀和阿托伐他汀，而NTCP＊2基因型能減少轉(zhuǎn)運(yùn)阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，但不減少匹伐他汀的轉(zhuǎn)運(yùn)。匹伐他汀特有的代謝方式有助于增加生物利用度、延長藥物作用時間和減少藥物－食物、藥物－藥物相互作用。

3 多效性

動脈粥樣硬化是脂代謝紊亂、脂蛋白氧化、血流量改變、血管內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥反應(yīng)、血小板活化及聚集等相互作用的結(jié)果。血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)，內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化早期標(biāo)記物。一氧化氮（NO）調(diào)節(jié)和維持血管功能，抑制動脈粥樣硬化LDL氧化。高脂血癥還與內(nèi)皮功能紊亂、炎癥細(xì)胞遷移和長期炎癥反應(yīng)有關(guān)。內(nèi)皮損傷也會促進(jìn)血小板活化與聚集，形成血栓。除此之外，減少蛋白質(zhì)異戊二烯化對動脈粥樣硬化發(fā)展也有多重作用。匹伐他汀在改善內(nèi)皮功能、減少單核細(xì)胞活化和遷移、抑制單核－內(nèi)皮細(xì)胞黏附、減少泡沫細(xì)胞形成和膽固醇積累、改善斑塊穩(wěn)定性、抑制血栓形成、降低炎癥標(biāo)記物水平和減少氧化反應(yīng)等方面降低心血管疾病的風(fēng)險。

3．1 改善內(nèi)皮功能 內(nèi)皮功能紊亂常見于高膽固醇血癥、冠狀動脈病變和2型糖尿病患者，以內(nèi)皮源性一氧化氮（eNO）水平降低和內(nèi)皮素－1（ET－1）水平增高為特征。匹伐他汀通過蛋白激酶B（PKB）途徑增加eNOS表達(dá)［3］，促進(jìn)eNOS生成，增加內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖。匹伐他汀增加eNOS－3相關(guān)mRNA的表達(dá)并降低ET－1相關(guān)mRNA的表達(dá)。此外，匹伐他汀還通過Notch－1介導(dǎo)血管新生，誘導(dǎo)內(nèi)皮ephrinB2表達(dá)。

吸煙導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，是心血管疾病的主要危險因素之一。吸煙患者經(jīng)匹伐他汀治療后，血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能改善，表明該藥通過抗氧化作用保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞［4］?？傊シニ】赡茉鰪?qiáng)血管舒張以及抑制血小板聚集、血管平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞－白細(xì)胞的相互作用，從而改善內(nèi)皮功能。

3．2 穩(wěn)定斑塊 他汀類藥物能顯著降低急性冠脈綜合征（ACS）患者心血管事件的再次發(fā)病率。給渡邊可遺傳高脂血癥（WHHL）兔給予匹伐他汀0．5 mg·kg－1連續(xù)治療16周發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀有效改善冠狀動脈斑塊［5］。匹伐他汀降低血脂水平、減少主動脈病變面積39%、減少主動脈斑塊中的巨噬細(xì)胞陽性面積39%、增加膠原蛋白和α平滑肌肌動蛋白（α－SMA）面積分別為66%和92%、增加血小板α－SMA平均厚度97%、降低脆弱性指數(shù)76%。此外，還包括單核細(xì)胞趨化蛋白－1陽性面積減少39%、基質(zhì)金屬蛋白酶－3減少41%、基質(zhì)金屬蛋白酶－9減少52%。盡管研究尚未確定匹伐他汀能否減少人類心血管病風(fēng)險，但在ACS治療過程中，匹伐他汀能減少ACS患者17%斑塊體積［6］。

高血脂患者經(jīng)匹伐他汀治療6個月后血漿脂聯(lián)素水平顯著增加，該藥對高血脂患者的抗動脈粥樣硬化作用可能依賴脂聯(lián)素水平［7］。匹伐他汀可能通過增加脂聯(lián)素濃度降低血小板活化標(biāo)志物、細(xì)胞黏附分子和趨化因子 MCP－1［8－9］，該藥還通過抑制Rho家族G蛋白誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)，抑制血栓形成。此外，匹伐他汀降低血小板組織因子或凝血因子Ⅲ以及纖溶酶原激活物抑制劑－1的表達(dá)，增加組織型纖溶酶原激活劑的表達(dá)，從而促進(jìn)纖維蛋白溶解和降低血栓形成。簡而言之，匹伐他汀通過改善易損斑塊的組成和穩(wěn)定性從而降低發(fā)生冠脈事件的風(fēng)險。

3．3 減少炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié) 通常他汀類藥物能減少T－細(xì)胞的激活和募集，減少炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，衰減T細(xì)胞和淋巴細(xì)胞CD40的表達(dá)，抑制平滑肌細(xì)胞的增殖。體外研究表明，炎癥水平的高低決定破損血管新生內(nèi)膜厚度的嚴(yán)重程度，從而決定是否在支架置入術(shù)后會發(fā)生再狹窄。支架置入術(shù)前7 d直到術(shù)后3 d或28 d給予匹伐他汀抑制破損冠狀動脈的早期炎癥反應(yīng)，炎性細(xì)胞浸潤明顯減少。第28天，血管內(nèi)超聲檢查和病理組織學(xué)評估表明，與安慰劑相比，匹伐他汀治療能明顯減少支架置入術(shù)位置的新生內(nèi)膜面積［10］。結(jié)果顯示，支架置入術(shù)后匹伐他汀通過減少炎癥反應(yīng)抑制血管內(nèi)膜增生。通過研究他汀類藥物對脂多糖刺激的人支氣管內(nèi)皮細(xì)胞（BEAS－2B）產(chǎn)生的炎性因子的作用發(fā)現(xiàn)［11］，匹伐他汀和和普伐他汀顯著抑制IL－6和IL－8的mRNA表達(dá)和BEAS－2B蛋白質(zhì)分泌。匹伐他汀培養(yǎng)的BEAS－2B細(xì)胞中RhoA明顯低于其他未給予他汀類藥物的細(xì)胞。結(jié)果表明，他汀類藥物肺部抗炎作用是通過抑制甲羥戊酸級聯(lián)反應(yīng)以及RhoA活化，減少支氣管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子產(chǎn)生。

匹伐他汀通過下調(diào)趨化因子受體CCR2和CCR5抑制單核細(xì)胞增殖，抑制溶血磷脂酸誘導(dǎo)的主動脈平滑肌細(xì)胞增殖和MCP－1表達(dá)。評價和比較阿托伐他汀和匹伐他汀對小鼠模型炎癥反應(yīng)與老年斑（SPs）的作用［12］，發(fā)現(xiàn)對兩藥敏感程度為 MCP－1＞Iba－1＞TNF－α＞SPs。對于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，匹伐他汀抑制N－甲基－D－天冬氨酸誘導(dǎo)的白細(xì)胞募集和上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子［13］。在腦動脈瘤的大鼠模型中，匹伐他汀降低核因子（NF）－κB和其他促炎癥介質(zhì)的表達(dá)，均與延緩動脈瘤發(fā)展有關(guān)［14］。正五聚蛋白（PTX3）是一種血管炎癥的新標(biāo)志物，主要由顆粒性白細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等合成。PTX3參與免疫防御、動脈粥樣硬化、細(xì)胞凋亡和血管再生的調(diào)節(jié)。匹伐他汀能明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞PTX3基因表達(dá)［15］，高膽固醇血癥患者在匹伐他汀治療后PTX－3的血漿濃度降低［16］。該藥還可能受腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1型受體（CRF－1）調(diào)節(jié)，包括CRF信號、內(nèi)源性CRF受體激動劑、尿皮質(zhì)醇及其相關(guān)多肽等機(jī)制。

在免疫調(diào)節(jié)方面，匹伐他汀抑制干擾素－α和TNF－α生成，對介導(dǎo)干擾素反應(yīng)的多個信號傳導(dǎo)途徑均有抑制作用。低度慢性炎癥用超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）測量，hsCRP水平升高是ACS的高發(fā)因素。使用他汀類藥物能顯著降低hsCRP水平。在日本，匹伐他?。?～2 mg，qd）治療高膽固醇血癥患者（58%患者伴有2型糖尿?。?2個月，血清hsCRP水平降低34．8%。Motomura等［17］報道，hsCRP基線中位數(shù)水平為0．49 mg·L－1的2型糖尿病患者經(jīng)匹伐他?。? mg，qd）治療6個月降至0．37 mg·L－1。因此，匹伐他汀能減少促炎反應(yīng)和調(diào)節(jié)免疫。

3．4 抗氧化應(yīng)激 泡沫細(xì)胞積累氧化型LDL（OX－LDL）是形成動脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)。匹伐他汀通過下調(diào)B類清道夫受體CD36的表達(dá)抑制巨噬細(xì)胞攝取OX－LDL，減少高膽固醇血癥患者的凝集素樣氧化型LDL受體－1（LOX－1），與LDL－C降低無關(guān)［18］。HDL微粒通過人血清氧磷酶－1（PON－1）作用能避免LDL被氧化，PON－1活性下降使OX－LDL增多可通過增加內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)來啟動血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷機(jī)制。為了研究體外他汀類藥物對PON－1水平的影響，用報告基因試驗(yàn)檢測人肝癌HepG2細(xì)胞和人胚腎293細(xì)胞（HEK293）的PON－1轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)［19］，匹伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均顯著增加PON－1啟動子活性。但是，匹伐他汀介導(dǎo)的反式激活被甲羥戊酸和法尼基焦磷酸（FPP）終止。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑增強(qiáng)PON－1啟動子的活性，而香葉酰香葉基轉(zhuǎn)移酶抑制劑無此作用。PON－1基因的轉(zhuǎn)錄依靠Sp1［20］。匹伐他汀介導(dǎo)的PON－1反式激活被光神霉素（Sp1抑制劑）終止，說明匹伐他汀通過FPP途徑活化PON－1的轉(zhuǎn)錄。增加PON－1活性可以減少動脈粥樣斑塊和OXLDL。

氧化應(yīng)激是糖尿病關(guān)鍵的致病因素之一，糖尿病患者常HDL功能障礙，抗炎、抗氧化和膽固醇流出機(jī)制受損。2型糖尿病患者經(jīng)匹伐他汀治療后氧化應(yīng)激減少、心－踝血管指數(shù)降低［21］。對于心臟作用方面，匹伐他汀有誘導(dǎo)心肌血管生成，降低心肌纖維化和氧化應(yīng)激，增加心臟血管生成素－1表達(dá)，顯著抑制左心室肥厚向心力衰竭發(fā)展［22］。因此，匹伐他汀能通過抗氧化發(fā)揮抗動脈粥樣硬化，維持心血管正常功能。

4 安全性

他汀類藥物與經(jīng)CYP同工酶代謝的其他藥物聯(lián)用時，他汀類藥物清除率降低，肌肉毒性增加［23］。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主要經(jīng)CYP3A4代謝，與米貝地爾或吉非貝齊等藥物聯(lián)用時增加患者嚴(yán)重不良事件發(fā)生率。主要經(jīng)CYP2C9代謝的氟伐他汀、舒伐他汀與雙氯芬酸、苯妥英可發(fā)生相互作用。匹伐他汀極少經(jīng)CYP同工酶代謝，與其他藥物相互作用少，患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險低。臨床主要不良反應(yīng)包括背痛、便秘、腹瀉、肌痛和骨端痛等，實(shí)驗(yàn)室檢測異常主要包括肌酸磷酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素和血糖水平出現(xiàn)升高［24］。所有他汀類藥物給藥劑量過高或與其他藥物合用時都有可能發(fā)生不良反應(yīng)，對2萬多名匹伐他汀治療的患者進(jìn)行2年前瞻性研究沒有發(fā)現(xiàn)意外的不良事件［26］，證明其確有長期安全性和耐受性［25－27］。

5 臨床療效

5．1 單純性高膽固醇血癥患者 研究表明［28］，對于治療251名日本高膽固醇血癥患者（TC＞220 mg·dL－1），匹伐他汀療效與阿托伐他汀相似。匹伐他汀和阿托伐他汀治療12周后，非高密度脂蛋白膽固醇（non－HDL－C）分別降低39．0%和40．3%。匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL－C、TC及TG分別 為42．6% 和44．1%、29．7% 和31．1% 以 及17．3% 和10．7%，兩藥無顯著差異。相比于阿托伐他汀，匹伐他汀治療12周HDL－C增加顯著。

評價匹伐他汀治療高膽固醇血癥中國患者的安全性和有效性發(fā)現(xiàn)［29］，匹伐他汀治療12周后，之前未有治療的患者TC和LDL－C分別降低24．6%和31．0%，患者（HDL－C＜1．04 mmol·L－1）HDL－C增加60．1%，患者（TG＞1．70 mmol·L－1）TG降低22．5%。匹伐他汀治療高膽固醇血癥的中國患者安全、有效。

5．2 高膽固醇血癥伴代謝異常 對于治療53名代謝綜合征患者，與基線相比，匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL－C分別為45．8%和39．1%。匹伐他汀和阿托伐他汀降低TG和HDL－C之間沒有顯著性差異，而匹伐他汀降低TG25．2%和升高HDL－C6．7%，與基線相比差異顯著。對于腰圍、體質(zhì)量或體重指數(shù)（BMI）增加的患者，阿托伐他汀降低non－HDL－C效果明顯，而對于無論肥胖與否的患者匹伐他汀都始終能保證藥效［29］。因此，匹伐他汀可能是治療高膽固醇血癥伴代謝綜合征或糖尿病患者的理想選擇，恰恰這些患者肥胖發(fā)生率較高和HDL－C水平可能較低。

與阿托伐他汀相比，匹伐他汀升高HDL－C的優(yōu)勢在于匹伐他汀對高低密度脂蛋白血癥伴葡萄糖不耐受患者HDLC水平的影響。207名葡萄糖不耐受的日本患者（LDL－C≥140 mg·dL－1）服用匹伐他汀與阿托伐他汀比較，患者平均年齡63歲，男性占38%，兩組平均LDL－C、空腹血糖或糖化血紅蛋白無顯著差異。52周后，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀顯著增加HDL－C和載脂蛋白A1（apo A1）水平。與匹伐他汀相比，阿托伐他汀顯著降低 LDL－C、non－HDL－C、apo B、apo E水平，而兩藥與基線相比均有差異顯著。

進(jìn)一步研究證實(shí)［5］，匹伐他汀顯著降低178名日本高膽固醇血癥患者 LDL－C和脂蛋白殘粒（RLP－C）水平，其中58%患者患有2型糖尿病?；颊撸═G＞50 mg·dL－1）TG降低15．9%，普通患者 HDL－C增加5．9%，患者（HDL－C＜40 mg·dL－1）HDL－C增加22．4%。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，糖尿病患者糖化血紅蛋白也未有明顯變化。Ⅳ期臨床研究表明，匹伐他汀有很好的安全性和療效，能改善高膽固醇血癥患者血脂，特別是升高HDL－C水平。與阿托伐他汀相比，匹伐他汀對伴有肥胖患者或低HDL－C患者有療效優(yōu)勢。

5．3 其他臨床應(yīng)用 比較匹伐他汀和普伐他汀對2型糖尿病腎病患者腎功能的影響發(fā)現(xiàn)［30］，匹伐他汀比普伐他汀能更加明顯地降低大量白蛋白尿患者的尿白蛋白與肌酐比值，對于微量白蛋白尿患者兩藥差異不大，兩藥對腎小球?yàn)V過率的改變無顯著差異。結(jié)果表明，匹伐他汀比普伐他汀能更加有效地減少伴有早期糖尿病腎病的2型糖尿病患者的蛋白尿。除此之外，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）持續(xù)增高的患者經(jīng)匹伐他汀治療12周后ALT明顯降低［31］。

匹伐他汀有改善內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊、減少炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫和抗氧化應(yīng)激等多效性作用，通過降低LDL－C、TC和TG減少心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。同時，匹伐他汀安全性和耐受性良好，是高膽固醇血癥和伴有肥胖、HDL－C低下的患者理想治療藥物。

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