陸人杰 唐風(fēng)雷 王燕龍 徐軍英 仲春雷

(常州市第三人民醫(yī)院藥事科，江蘇 常州 213000)

匹伐他汀是新型3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，先后于日本(2003年)、中國(2009年)和美國(2010年)上市，用于治療原發(fā)性高脂血癥和混合型血脂紊亂。本品通過阻斷HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，降低肝細胞內(nèi)膽固醇的含量，增強低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)受體的表達，提高LDL-C微粒的攝取，降低血漿總膽固醇濃度。

1 結(jié)構(gòu)與作用

他汀類結(jié)構(gòu)中的側(cè)鏈部分與HMG-CoA有相似的結(jié)構(gòu)，與HMG-CoA還原酶產(chǎn)生競爭性結(jié)合而抑制其活性。以環(huán)丙基為側(cè)鏈的匹伐他汀的藥理作用優(yōu)于其他他汀類藥物，如體外研究表明匹伐他汀對HMG-CoA還原酶親和力分別是辛伐他汀1.6倍、普伐他汀3.5倍，而抑制HMG-CoA還原酶的效力是辛伐他汀2.4倍、普伐他汀6.8倍〔1〕。而且，與阿托伐他汀和辛伐他汀比較，匹伐他汀能顯著增加LDL-C受體mRNA的表達(P<0.01)〔2〕。此外，本品還能增強LDL-C受體的結(jié)合力，有效降低LDL-C水平所需的劑量低于其他他汀類藥物〔3〕。

2 藥代動力學(xué)

匹伐他汀口服吸收生物利用度80%，蛋白結(jié)合度96%，吸收快(tmax=0.5～0.8 h)，作用持久(t1/2=11 h)〔4〕。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要經(jīng)過細胞色素氧化酶P450(CYP)3A4代謝，氟伐他汀和瑞舒伐他汀經(jīng)過CYP2C9代謝，匹伐他汀的環(huán)丙基使本品避免經(jīng)過CYP3A4代謝，只有極少部分經(jīng)過 CYP2C9代謝，絕大多數(shù)的有效成分以原型隨膽汁排出，在小腸再吸收進入肝腸循環(huán)，不足5%的匹伐他汀經(jīng)尿液排出。

3 藥物多效性

Ⅲ和Ⅳ期臨床試驗顯示匹伐他汀耐受性好，改善血脂效果同于或優(yōu)于其他他汀類藥物〔5〕。此外，匹伐他汀的多效性有望降低心血管疾病的風(fēng)險，如本品能改善內(nèi)皮功能，減少單核細胞活化和遷移，抑制單核-內(nèi)皮細胞黏附，減少泡沫細胞形成和膽固醇積累，改善斑塊穩(wěn)定性，抑制血栓形成，降低炎癥標記物水平和減少氧化反應(yīng)〔6〕。

3.1改善內(nèi)皮功能 內(nèi)皮功能紊亂是動脈粥樣硬化早期標記物，也是心血管疾病的前兆〔7〕。內(nèi)皮功能紊亂常見于高膽固醇血癥、冠狀動脈病變和2型糖尿病患者，以內(nèi)皮源性一氧化氮(eNO)水平降低和內(nèi)皮素(ET)-1水平增高為特征。Morikawa等〔8〕在體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞加入匹伐他汀并進行DNA微陣列分析。8 h后，匹伐他汀增加NO合酶(NOS)-3相關(guān)mRNA的表達和降低ET-1相關(guān)mRNA的表達。這些作用有可能增強血管舒張及抑制血小板聚集、血管平滑肌細胞增殖和內(nèi)皮細胞-白細胞的相互作用，從而改善內(nèi)皮功能。

3.2穩(wěn)定斑塊 他汀類藥物強化治療能顯著降低急性冠脈綜合征(ACS)患者心血管事件的再次發(fā)病率〔9，10〕。除了降低LDL-C濃度，他汀類藥物還能通過改善易損斑塊的組成和穩(wěn)定性降低發(fā)生冠脈事件(CV)的風(fēng)險。渡邊可遺傳性高脂血癥(WHHL)兔匹伐他汀0.5 mg/kg連續(xù)治療16 w發(fā)現(xiàn)匹伐他汀有效改善冠狀動脈斑塊〔11〕。結(jié)果顯示，匹伐他汀降低血脂水平、減少主動脈病變面積39%、減少主動脈斑塊中的巨噬細胞陽性面積39%、增加膠原蛋白和α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)面積分別為66%和92%、增加血小板α-SMA平均厚度97%、降低脆弱性指數(shù)76%。此外，還包括單核細胞趨化蛋白-1陽性面積減少39%、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3減少41%、MMP-9減少52%。盡管研究尚未確定匹伐他汀能否減少人類心血管風(fēng)險，但在ACS治療過程中，匹伐他汀能減少ACS患者17%斑塊體積〔12〕。這些結(jié)果表明通過改善動脈粥樣硬化斑塊的組成和扭轉(zhuǎn)狹窄癥，匹伐他汀有望降低ACS患者CV風(fēng)險。

3.3減少炎癥反應(yīng) 體外研究表明，炎癥水平的高低決定破損血管新生內(nèi)膜厚度的嚴重程度，從而決定是否在支架置入術(shù)后會發(fā)生再狹窄，支架置入術(shù)前7 d直到術(shù)后3 d或28 d給予匹伐他汀〔40 mg，1次/d(qd)〕抑制破損冠狀動脈的早期炎癥反應(yīng)，炎性細胞浸潤明顯減少。第28天，血管內(nèi)超聲檢查和病理組織學(xué)評估表明，與安慰劑相比〔(2.88±0.25)mm2〕，匹伐他汀治療能明顯減少支架置入術(shù)位置的新生內(nèi)膜面積〔(2.16±0.13)mm2，P=0.029〕〔13〕。結(jié)果顯示，支架置入術(shù)后匹伐他汀通過減少炎癥反應(yīng)抑制血管內(nèi)膜增生。

低度慢性炎癥能用超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)測量，hs-CRP高水平是ACS獨立危險因素。使用他汀類藥物能顯著降低hs-CRP水平〔5，14，15〕。在日本，匹伐他汀(1～2 mg，qd)治療高膽固醇血癥患者(58%患者伴有2型糖尿病)12個月，血清hs-CRP水平降低34.8%〔5〕。因此，匹伐他汀能減少動脈粥樣硬化病人的促炎反應(yīng)，減少殘余風(fēng)險。

3.4抗氧化作用 泡沫細胞積累的氧化LDL(OX-LDL)是形成動脈粥樣硬化斑塊的基礎(chǔ)。高密度脂蛋白(HDL)微粒通過人血清氧磷酶(PON)-1作用能保護LDL避免被氧化。為了研究體外他汀類藥物對PON-1水平的影響，用報告基因試驗檢測人肝癌HepG2細胞和人胚腎293細胞(HEK293)的PON-1轉(zhuǎn)錄發(fā)現(xiàn)〔16〕，匹伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均顯著增加PON-1啟動子活性。但是，匹伐他汀介導(dǎo)的反式激活被甲羥戊酸和法尼基焦磷酸(FPP)終止而非香葉酰香葉基焦磷酸。法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑增強PON-1啟動子的活性，而香葉酰香葉基轉(zhuǎn)移酶抑制劑無此作用。研究證明，PON-1基因的轉(zhuǎn)錄依靠人妊娠特異性β1糖蛋白(Sp1)〔17〕。匹伐他汀介導(dǎo)的PON-1反式激活被光神霉素(Sp1抑制劑)終止，說明匹伐他汀通過FPP途徑活化PON-1的轉(zhuǎn)錄。因此，匹伐他汀除了增加HDL濃度之外還能通過改善HDL功能發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用。

4 安全性與有效性

相比于其他他汀類藥物，匹伐他汀的耐受性和降脂功效在治療高膽固醇血癥患者的臨床Ⅲ期〔18～23〕和Ⅳ期〔5,12，24，25〕已得到證實。

4.1單純性高膽固醇血癥患者：匹伐他汀不差于阿托伐他汀 研究表明〔24〕，對于治療251例日本高膽固醇血癥患者〔總膽固醇(TC)>220 mg/dl〕，匹伐他汀(2 mg)不差于阿托伐他汀(10 mg)。其中，基線對象平均年齡61.5歲，男性占33%。匹伐他汀和阿托伐他汀治療12 w后，非高密度脂蛋白膽固醇(non-HDL-C)分別降低39.0%和40.3% (P=0.456)。匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL-C、TC及甘油三酯(TG)分別為42.6% 和44.1%、29.7%和31.1%及17.3% 和 10.7%，兩者無顯著差異。相比于阿托伐他汀，匹伐他汀治療12 w HDL-C增加顯著。

4.2高膽固醇血癥伴代謝異常：匹伐他汀優(yōu)于阿托伐他汀 對于治療53例代謝綜合征患者，與基線相比，匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL-C分別為45.8%和39.1%，兩者差異顯著(P=0.049 5)。盡管匹伐他汀和阿托伐他汀降低TG和HDL-C之間沒有顯著性差異，但與基線相比，只有匹伐他汀明顯降低TG 25.2%和顯著升高HDL-C 6.7%。對于腰圍、體重或體重指數(shù)(BMI)增加的患者，阿托伐他汀降低non-HDL-C效果明顯，而對于肥胖與否的患者匹伐他汀都始終能保證藥效〔24〕。因此，匹伐他汀可能是治療高膽固醇血癥伴代謝綜合征或糖尿病患者的理想選擇，恰恰這些患者肥胖發(fā)生率較高和HDL-C水平可能較低。

與阿托伐他汀相比，有肥胖或肥胖趨勢的患者服用匹伐他汀升高HDL-C的優(yōu)勢在于匹伐他汀和阿托伐他汀對高低密度脂蛋白血癥伴葡萄糖不耐受患者HDL-C水平的作用。207例葡萄糖不耐受的日本患者(LDL-C≥140 mg/dl)服用匹伐他汀(2 mg，qd)與阿托伐他汀(10 mg，qd)比較，患者平均年齡63歲，男性占38%，兩組平均LDL-C、空腹血糖或糖化血紅蛋白無顯著差異。52 w后，與阿托伐他汀相比，匹伐他汀顯著增加HDL-C(P=0.031)和載脂蛋白(Apo)A1(P=0.019)水平。與匹伐他汀相比，阿托伐他汀顯著降低LDL-C、non-HDL-C、ApoB、ApoE水平，而兩者與基線相比均有差異顯著〔25〕。

研究證實〔5〕，匹伐他汀顯著降低178例日本高膽固醇血癥患者LDL-C和脂蛋白殘粒(RLP-C)水平，其中58%患者有2型糖尿病?；颊?TG>50 mg/dl)TG水平降低15.9%，普通患者HDL-C水平增加5.9%，患者(HDL-C<40 mg/dl)HDL-C水平增加22.4%。未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，糖尿病患者糖化血紅蛋白也未有明顯變化。Ⅳ期臨床研究表明，匹伐他汀有很好的安全性和療效，能改善高膽固醇血癥患者血脂，特別是HDL-C水平。與阿托伐他汀相比，匹伐他汀對伴有肥胖患者或低HDL-C患者有療效優(yōu)勢。臨床主要不良反應(yīng)包括背痛、便秘、腹瀉、肌痛和骨端痛等，實驗室檢測異常主要包括肌酸磷酸激酶、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素和血糖水平出現(xiàn)升高。其他不良反應(yīng)還包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、流感和鼻咽炎等。

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