付記桐， 岳培建， 趙莘瑜， 李 春， 張會(huì)麗

兩種不同表現(xiàn)型的腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良

付記桐， 岳培建， 趙莘瑜， 李 春， 張會(huì)麗

目的 探討腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床特征及診斷方法。方法 回顧性分析我院就診的2例腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者的臨床表現(xiàn)、影像特征、治療和隨訪結(jié)果。結(jié)果 病例1為24歲男性，以行走不穩(wěn)為首發(fā)癥狀，腦磁共振表現(xiàn)雙側(cè)丘腦對(duì)稱性斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)，血清C24、C26極長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的水平顯著增高，ABCD1基因診斷存在c.1849C>T(p.Arg617Cys)半合子突變，進(jìn)行對(duì)癥治療并隨訪3 m，癥狀無明顯改變；病例2為12歲男性，以癲癇為首發(fā)癥狀，腦磁共振表現(xiàn)雙側(cè)顳葉枕葉頂葉白質(zhì)異常信號(hào)影，血清C24、C26極長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的水平增高，ABCD1基因診斷及腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良基因診斷均未發(fā)現(xiàn)已知致病或者疑似致病突變，經(jīng)抗癲癇治療并3 m后隨訪，癲癇未再發(fā)作。結(jié)論 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查，并且血清C24、C26極長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸的水平增高是確診的重要依據(jù)。目前主要是對(duì)癥治療。

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良； 極長(zhǎng)鏈飽和脂肪酸； 腦磁共振表現(xiàn)； 基因檢測(cè)

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adrenoleukodystrophy，ALD)是一種罕見的、致命的神經(jīng)變性疾病[1]，其病因主要是ATP結(jié)合匣D亞組膜1(ABCD1)基因發(fā)生突變后，其表達(dá)的ALD蛋白(ALDP)功能異常，使得極長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFAs)不能轉(zhuǎn)膜進(jìn)入細(xì)胞溶酶體進(jìn)行脂肪酸氧化，VLCFAs在細(xì)胞和體液內(nèi)異常堆積，特別是腦白質(zhì)、脊髓、腎上腺及睪丸，導(dǎo)致細(xì)胞和血漿中VLCFAs水平升高，出現(xiàn)神經(jīng)脫髓鞘和腎上腺功能低下的臨床表現(xiàn)[2]。其預(yù)后較差，存活時(shí)間短，死亡率高，且該病目前尚無特異性治療。因此，對(duì)ALD患者應(yīng)早診斷，通過飲食、激素替代等療法提高患者生活質(zhì)量，減少痛苦，延長(zhǎng)生命。我院近年來診斷了2例ALD患者，1例為以走路不穩(wěn)就診的腎上腺脊髓神經(jīng)病患者，1例為以癲癇就診的兒童大腦型腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良患者，兩例患者的臨床表現(xiàn)及腦磁共振表現(xiàn)不一。

1 臨床資料

病例1，男，24歲。以“進(jìn)行性行走不穩(wěn)半年”為主訴于2016年2月25日入院。半年前患者無明顯誘因出現(xiàn)行走不穩(wěn)，呈進(jìn)行性加重，伴起步困難、雙下肢活動(dòng)不靈活、肌肉僵硬，不伴摔倒、雙下肢麻木、無力、疼痛，不伴肌肉萎縮，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭部CT(2015年6月12日)未見明顯異常，頸胸椎MRI(2016年2月14日)示頸3/4、5/6椎間盤輕度突出，頸4/5椎間隙變窄，胸椎未見明顯異常，因?yàn)樵\斷不明確轉(zhuǎn)入我院。患者出生時(shí)有難產(chǎn)史，21歲時(shí)發(fā)現(xiàn)口唇發(fā)紺，未正規(guī)治療，3 y前有鋁廠工作史，家族中無與患者類似疾病，無家族性遺傳病史。查體：發(fā)育正常，消瘦，營(yíng)養(yǎng)稍差，口唇、牙齦、肘部、乳頭、臀部及雙足皮膚發(fā)黑(見圖1)，內(nèi)科一般檢查正常，外生殖器正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，精神可，無認(rèn)知功能障礙，腦神經(jīng)無明顯異常，無不自主運(yùn)動(dòng)，無肌肉萎縮及假性肌肥大，四肢肌力正常，雙上肢肌張力和腱反射正常，雙下肢肌張力增高，腱反射亢進(jìn)，指鼻試驗(yàn)可，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征可疑陽性，走“一”字不穩(wěn)，淺感覺正常，深感覺減退，雙側(cè)巴氏征陽性，腦膜刺激征陰性。

圖1 口唇、牙齦及肘部、乳頭皮膚色素沉著

輔助檢查：血、尿、糞常規(guī)、甲狀腺功能、傳染病篩查、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)均未見明顯異常。尿17羥類固醇、尿17酮類固醇、尿香草苦杏仁酸均正常；上午8點(diǎn)ACTH↑↑↑>1250 pg/ml(正常值7.2～63.3 pg/ml)，下午4點(diǎn)ACTH↑↑↑>1250 pg/ml(正常值4～32 pg/ml)，凌晨12點(diǎn)ACTH↑↑↑621 pg/ml(正常值0～4 pg/ml)，上午8點(diǎn)皮質(zhì)醇156 ng/ml↓(正常值171～536 ng/ml)，下午4點(diǎn)皮質(zhì)醇106 ng/ml(正常值56～170 ng/ml)，凌晨12點(diǎn)皮質(zhì)醇112↑ ng/ml(正常值0～56 ng/ml)。心臟彩超、腹部彩超均未見異常，腎上腺CT未見異常。肌電圖檢查示：雙正中神經(jīng)、右腓深神經(jīng)末梢運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)潛伏時(shí)延遲，雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)末梢感覺傳導(dǎo)速度減慢，余被檢肌及神經(jīng)周圍運(yùn)動(dòng)及末梢感覺傳導(dǎo)功能未見異常，雙側(cè)脛神經(jīng)H反射未見異常；運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(MEP)示：右下肢錐體束傳導(dǎo)未引出，雙上肢、左下肢錐體束傳導(dǎo)延遲；體感誘發(fā)電位(SEP)示：四肢深感覺傳導(dǎo)路傳導(dǎo)未引出。頭部MRI平掃如圖2A：雙側(cè)丘腦見對(duì)稱性斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)，壓水像呈高信號(hào)，右側(cè)額葉見斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)；頭部SWI如圖2B：未見明顯異常。

血C24為124.78 μmol/L↑(正常值19.00～55.00 μmol/L)，血C26為4.31 μmol/L↑(0.30～0.70 μmol/L)，并且C24：C22為2.37↑(正常值0.00～0.94)，C26：C22為0.082↑(正常值0.000～0.018)，提示過氧化物酶體極長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝障礙。ABCD1基因診斷存在c.1849C>T(p.Arg617Cys)半合子突變。

診斷：ALD(腎上腺脊髓神經(jīng)病型)。

病例2，男，12歲。以“發(fā)作性意識(shí)障礙伴四肢抽搐3 m”為主訴于2016年3月24日就診。3 m前患者于感冒1 w后行走時(shí)突然暈倒在地，伴意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)、四肢抽搐、雙手緊握、口角流涎，不伴凝視、尿失禁、舌咬傷，不伴呼吸困難、面色青紫、皮膚發(fā)紺，發(fā)作前無頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐，持續(xù)3 min，予以人中穴按壓后緩解，緩解后不能回憶發(fā)作當(dāng)時(shí)情景，共發(fā)作1次。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、血?dú)夥治?、空腹血糖、血氨、心肌酶、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、免疫全套、抗“O”、凝血四項(xiàng)、D-二聚體、T-SPOT、淋巴細(xì)胞亞群分析未見明顯異常。動(dòng)態(tài)心電圖、胸部正位片未見異常，頭部CT：雙側(cè)額葉低密度灶，腦電圖：界限性兒童腦電圖，左側(cè)頂區(qū)少量不典型小尖波發(fā)放，頭部MRI如圖3：雙側(cè)顳葉枕葉頂葉白質(zhì)異常信號(hào)影。

給予開浦蘭抗癲癇對(duì)癥支持治療，患兒抽搐未再發(fā)作出院，為求進(jìn)一步明確診斷來我院?；純?歲時(shí)曾高熱至42 ℃，曾出現(xiàn)昏迷，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院搶救治療，2歲時(shí)曾有床上墜地史，否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)乙肝病史，其奶奶有“結(jié)核”病史，其父親及姑姑有類似病史，患者足月順產(chǎn)，母乳喂養(yǎng)，正常添加輔食，預(yù)防接種隨當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，生活習(xí)慣良好。查體：內(nèi)科系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)檢查無異常發(fā)現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血管緊張素Ⅱ、乳酸、ACTH(上午8點(diǎn))、ACTH(下午4點(diǎn))、皮質(zhì)醇(下午4點(diǎn))均在正常范圍。上午8點(diǎn)皮質(zhì)醇982 ng/ml↑(正常值171～536 ng/ml)，臥位醛固酮175.7 pg/ml↑(正常值30～160 pg/ml)，尿17羥類固醇1.18 μmol/24 h↓(正常值21.2～34.5 μmol/24 h)，血C24為75.53 μmol/L↑(正常值19.00～55.00 μmol/L)，血C26為0.71 μmol/L↑(0.30～0.70 μmol/L)，并且C24：C22為1.04↑(正常值0.00～0.94)，提示極長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝異常。ABCD1基因診斷及腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良基因診斷均未發(fā)現(xiàn)已知致病或者疑似致病突變。

診斷：ALD(兒童大腦型)。

2 討 論

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)是一種先天性代謝性疾病，也是最常見的溶酶體病之一。1973年P(guān)owers等研究發(fā)現(xiàn)該病患者腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、腓神經(jīng)Schwann細(xì)胞胞漿內(nèi)含有特征性的脂質(zhì)小滴。1976年Igarashi等進(jìn)一步證實(shí)這些脂質(zhì)小滴富含由飽和非分支極長(zhǎng)鏈脂肪酸(very long chain fattyacids，VLCFAs)酯化而成的膽固醇酯，明確了體內(nèi)VLCFAs代謝異常是X-ALD發(fā)病最關(guān)鍵的生化基礎(chǔ)。ALD起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，且首發(fā)癥狀不一，本病主要首發(fā)癥狀有進(jìn)行性精神遲滯、智力障礙、聽力下降、皮膚發(fā)黑、走路不穩(wěn)[3，4]。本文病例1患者主要是以走路不穩(wěn)、皮膚發(fā)黑為首發(fā)癥狀就診，起病緩慢，并且伴有腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，病例2是以癲癇為首發(fā)癥狀就診，起病較急，但不伴其他常見臨床癥狀，兩例臨床表現(xiàn)明顯不一。

Maser根據(jù)1669例患者的臨床表現(xiàn)分為6型：(1)兒童大腦型(45%)；(2)青年大腦型(5%)；(3)成人大腦型(3%)；(4)腎上腺脊髓型(28%)；(5)純腎上腺型(11%)；(6)無癥狀型(8%)[5]。ALD的臨床分型多樣，腎上腺脊髓神經(jīng)病(AMN)是ALD的一種特殊類型，為x連鎖隱性遺傳疾病，多在成年后發(fā)病，故又被稱為成人型腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。臨床上多發(fā)于20～40歲成人，表現(xiàn)為脊髓和周圍神經(jīng)受累的癥狀和體征，包括痙攣性截癱、感覺性共濟(jì)失調(diào)、下肢深感覺障礙以及排尿障礙、陽痿等，上肢不受累或輕度受累，周圍神經(jīng)的癥狀和體征常較輕，容易被脊髓病掩蓋。本文病例1患者神經(jīng)系統(tǒng)檢查雙下肢腱反射亢進(jìn)、肌張力增高，雙側(cè)巴氏征陽性，閉目難立征可疑陽性，肌電圖四肢錐體束傳導(dǎo)異常，四肢深感覺傳導(dǎo)路傳導(dǎo)未引出，并且有輕度的周圍神經(jīng)病損，頸椎MRI椎間隙變窄。AMN的診斷主要依據(jù)脊髓癥狀及腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀，以及測(cè)定血漿或活體組織中極長(zhǎng)鏈脂肪酸含量或進(jìn)一步行基因檢查。

通常腦型(最常見類型)好發(fā)于5～12歲的兒童，最初表現(xiàn)多見于注意力不集中、記憶力減退、學(xué)習(xí)下滑等，隨著病情的進(jìn)展，患兒可出現(xiàn)聽力及視力下降、共濟(jì)失調(diào)、智力障礙、言語不利等癥狀，除上述常見的首發(fā)癥狀外，少數(shù)患兒因癲癇、精神行為異常于醫(yī)院就診，但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少[6，7]。本文病例2即是以癲癇為首發(fā)癥狀就診，兒童患者診斷難度較大，易被誤診為多動(dòng)癥、原發(fā)性癲癇等，若患兒出現(xiàn)上述癥狀或者腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，應(yīng)引起高度重視，及時(shí)行頭部MRI注意腦白質(zhì)情況，即使MRI發(fā)現(xiàn)異常，ALD也不能明確診斷，因?yàn)闃O長(zhǎng)鏈脂肪酸代謝障礙才是ALD的最重要診斷依據(jù)。本文中兩例均有極長(zhǎng)鏈脂肪酸的增高，尤其是C24：C22增高的更加明顯，根據(jù)國(guó)內(nèi)外ALD的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[8，9]，VLCFA升高見于所有男性患者及85%的女性雜合子，尤其是C26：C22，是明確診斷最可靠的指標(biāo)[10]。

頭部MRI是ALD最重要的影像學(xué)檢查，并且MRI在ALD的診斷中也具有特異性。MRI的典型表現(xiàn)是雙側(cè)頂枕區(qū)白質(zhì)內(nèi)對(duì)稱分布的、大片狀、周邊呈指狀的蝶翼樣異常信號(hào)，一般不會(huì)侵襲U形纖維和皮質(zhì)[11]，病變由下向上和向前發(fā)展，主要累及頂枕葉與胼胝體，也可累及顳葉、腦橋前部、皮質(zhì)脊髓束及視聽通路。頭部MRI診斷此病的特異性高，且具有無創(chuàng)性，可普遍應(yīng)用于臨床診斷，本文病例1腦磁共振表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦見對(duì)稱性斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)，壓水像呈高信號(hào)，病例2腦磁共振表現(xiàn)典型，表現(xiàn)為雙側(cè)顳葉枕葉頂葉白質(zhì)異常信號(hào)影。根據(jù)國(guó)外學(xué)者研究[12]，部分病變累及范圍已經(jīng)能在MRI上清楚顯示，但是相關(guān)的臨床癥狀尚未表現(xiàn)出來，MRI可以在ALD患者出現(xiàn)臨床癥狀之前顯示出其腦部病變，即MRI表現(xiàn)在一定程度上優(yōu)先于臨床表現(xiàn)，并且能夠監(jiān)測(cè)病變的進(jìn)展。

最近研究表明，ABCD1基因突變分析是此病的另一種可靠診斷依據(jù)，但是目前尚無中國(guó)人群ABCD1基因突變的大樣本研究報(bào)道[13]。在我院應(yīng)用DNA高通量測(cè)序的方法，分析了兩例患者腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)致病基因外顯子區(qū)域的序列變異情況，病例1患者ABCD1基因診斷存在c.1849C>T(p.Arg617Cys)半合子突變，病例2患者ABCD1基因診斷未發(fā)現(xiàn)存在已知或疑似致病突變。由于檢測(cè)方法本身的限制，尚存在極小的可能漏檢發(fā)生在外顯子編碼區(qū)序列的突變，并且基因調(diào)控區(qū)、內(nèi)含子其他區(qū)域突變及基因大片段缺失或重復(fù)突變均不在檢測(cè)范圍之內(nèi)。除此之外，極少數(shù)ALD為常染色體隱性遺傳，于成人后發(fā)病，患者幾乎均為男性[14]。ALD可能還存在其他基因位點(diǎn)的突變，這些基因位點(diǎn)的突變是否與本病有關(guān)還有待證實(shí)。

診斷明確后給予病例1患者激素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，癥狀好轉(zhuǎn)出院，3 m后隨訪，患者仍有走路不穩(wěn)，但病情無加重，雙下肢較前靈活，肢體僵硬有所改善。給予病例2抗癲癇治療癥狀好轉(zhuǎn)明顯，病情無明顯進(jìn)展。酶替代治療及異基因造血干細(xì)胞移植是目前的研究熱點(diǎn)，但尚未應(yīng)用于臨床，目前主要是對(duì)癥治療及康復(fù)鍛煉。雖然ALD預(yù)后較差，但是早診斷早治療可提高患者的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展。

[1]Mosser J，Dauar Am，Sarde CO，et al. Pultative X-linked adrenoleukodystrophy gene shares unexpected homology with ABC trasporters[J]. Nature，1995，361：726-730.

[2]Kemp S，Berger J，Aubourg P. X-linked adrenoleukodystrophy：clinical，genetic and pathophysiological aspects[J]. Biochim Biophys Acta，2012，1822：1465-1474.

[3]Engelen M，Kemp S，de Visser M，et al. X-linked adrenoleukodystrophy(X-ALD)：clinical presentation and guidelines for diagnosis，follow-up and management[J]. Orphanet J Rare Dis，2012，7：51.

[4]張為西，文秀雄，許多榮，等. 腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的臨床特點(diǎn)[J]. 臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2008，21(6)：407-409.

[5]Moser HW. Adrenoleukodystrophy：natural history，treatment and outcome[J]. J Inher Metab Dis，1995，18：435-447.

[6]Eichler FS，Itoh R，Barker PB，et al. Proton MR spectroscopic and diffusion tensor brain MR imaging in X-linked adrenoleukodystrophy：initial experience[J]. Radiology，2002，225(1)：245-252.

[7]Bonkowsky JL，Nelson C，Kingston JL，et al. The burden of inherited leukodystrophies in children[J]. Neurology，2010，75：718-725.

[8]謝君輝，胡蜀紅. 女性患X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良一例[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2012，45(9)：689-690.

[9]Moser HW，Mahmood A，Raymon GV. X-linked adrenoleakodystrophy[J]. Nat Clin Pract Neurol，2007，3：140-151.

[10]Moser HW. Adrenoleukoystrophy：increased plasma content of saturated very-long-fatty acid[J]. Neurology，1998，31：1241.

[11]Kim JH，Kim HJ. Chidhood X-linked adrenoleukodystrophy：clinical-pathologic overview and MR imaging manifestations at initial evaluation and follow-up[J]. Radio Graphics，2005，25：619-631.

[12]Loes DJ，F(xiàn)atemi A，Melhem ER，et al. Analysis of MRI patterns aids prediction of progression in X-linked adreno leuko dystrophy[J]. Neurology，2003，6(3)：369-374.

[13]平莉莉，包新華，王愛花，等. X-連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良89例臨床特征及基因型/表型關(guān)系[J]. 中華兒科雜志，2007，45(3)：203-207.

[14]Moser HW. Peroxisomal disorder[J]. Clin Biochem，1991，74：343-351.

Two different phenotypes of adrenoleukodystrophy

FUJitong，YUEPeijian，ZHAOXinyu，etal.

(DepartmentofNeurology，F(xiàn)irstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，Zhengzhou450052，China)

Objective To investigate clinical features and diagnose methods of adrenoleukodystrophy. Methods Clinical manifestations，and imaging findings，medical treatment and follow-up study of 2 patients in First Affiliated Hospital of Zhengzhou University were retrospectively reviewed. Results The case 1 is a 24- years-old male with initial symptom of gait abnormality，the bilateral thalamus demonstrated symmetric patchy long or equal T2 signal on brain MRI，and significantly increased leves of very long chain fatty acids(VLCFA)of serum C24& C26，mutant hemizygote c.1849C>T(p.Arg617Cys)in ABCD1 genetic diagnosis，After symptomatic treatment and 3-months follow-up visit，it shows that there is no notable symptom remission. The case 2 is a 12-years-old boy with initial symptom of epilepsy，The brain MRI shows the bilateral temporal lobe，parietal lobe，and occipital lobe white matter abnormal intensities，VLCFA leves of serum C24& C26increased，negative results in ABCD1 genetic diagnosis and adrenoleukodystrophy genetic diagnosis. After antiepileptic therapy and 3-months follow-up visit，epilepsy did not seizure anymore. Conclusion The diagnose of adrenoleukodystrophy needs to combine clinical manifestation and imageological examination，what，s more，high serum levels of VLCFA are the most significant diagnose method. Currentlly the therapeutic method of this disease is symptomatic treatment primarily.

Adrenoleukodystrophy； VLCFA； Brain MRI； Genetic diagnosis

圖2 A：磁共振表現(xiàn)為雙側(cè)丘腦見對(duì)稱性斑片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)，壓水像呈高信號(hào)；B：腦功能成像未見明顯異常

圖3 雙側(cè)顳葉枕葉頂葉白質(zhì)異常信號(hào)影

2016-11-30；

2017-02-11

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(No.201502005)；河南省科技廳科技攻關(guān)項(xiàng)目(No.112102310158)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

趙莘瑜，E-mail：cindy_zhaoxinyu@163.com

1003-2754(2017)03-0226-04

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A