漆學良， 郝洪軍， 張 巍， 高 楓， 袁 云

GM1-IgM抗體陽性慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病臨床、電生理與病理特點

漆學良1， 郝洪軍2， 張 巍2， 高 楓2， 袁 云2

目的 探討GM1-IgM抗體陽性的慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)的臨床、電生理和病理改變特點。方法 納入研究的4例患者，分別為2例男性和2例女性，發(fā)病年齡在12～64歲之間，發(fā)病到就診時間在6 m～2 y之間，3例出現(xiàn)非對稱性下肢無力，1例表現(xiàn)為單側(cè)上肢和對側(cè)下肢無力。對4例患者進行血和腦脊液的GM1-IgM和IgG抗體檢查，進行神經(jīng)電生理檢查和腓腸神經(jīng)活檢。結(jié)果 4例均出現(xiàn)血清GM1-IgM抗體陽性，電生理檢查提示多個感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)傳導速度減慢和誘發(fā)電位波幅降低，1例出現(xiàn)神經(jīng)傳導阻滯現(xiàn)象。病理檢查發(fā)現(xiàn)腓腸神經(jīng)的輕度有髓神經(jīng)纖維軸索變性和髓鞘脫失。結(jié)論 GM1-IgM抗體陽性CIDP多表現(xiàn)為以下肢無力為主的非對稱性神經(jīng)病。

慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)??； GM-1抗體； 多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運動神經(jīng)??； 多灶性運動神經(jīng)病

慢性炎性脫髓鞘性多神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP)是一種免疫介導的慢性炎性周圍神經(jīng)病，在臨床上表現(xiàn)為慢性復發(fā)性或進行性發(fā)展的對稱性近端或遠端肌肉無力，伴有輕度的感覺缺失和腱反射減低。電生理檢查顯示周圍神經(jīng)存在傳導速度減慢。病理檢查可以發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病出現(xiàn)脫髓鞘改變，部分患者存在軸索損害[1～3]。CIDP包括經(jīng)典型和變異型，后者少見，如純運動型、純感覺型、遠端獲得性脫髓鞘性對稱性神經(jīng)病(distal acquired demyelinating symmetric neuropathy，DADS)、多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運動神經(jīng)病(multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy，MADSAM，或稱Lewis-Sumner綜合征)、局灶性CIDP、急性發(fā)作的CIDP[1，2]。

多種抗體和慢性免疫性神經(jīng)病的發(fā)病有關(guān)[4]，包括神經(jīng)節(jié)苷酯抗體譜GM(GM1、GD1a、GD1b、GT1b、GQ1b)等。近期研究發(fā)現(xiàn)，郎飛氏結(jié)的結(jié)構(gòu)組分是CIDP患者中自身抗體攻擊的關(guān)鍵靶區(qū)，包括新發(fā)現(xiàn)的自身抗體抗接觸蛋白1(contaetin-1，CNTN1)、免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)和抗神經(jīng)束蛋白155(neurofascin155，NF155)IgG4，均與CIDP的特殊亞型相關(guān)。CNTN1和NF155是維持郎飛氏結(jié)結(jié)構(gòu)和功能的重要蛋白組分，抗CNTN1IgG4和抗NF155 IgG4抗體的存在可導致郎飛氏結(jié)的結(jié)構(gòu)破壞和功能異常[5，6]。不同抗體導致不同亞型CIDP，其臨床特點可能也有差異。NF155抗體陽性的CIDP患者臨床表現(xiàn)以遠端無力為主，伴有特征性的震顫(高頻低幅，位置性、意向性)，對IVIg治療抵抗[7]。

神經(jīng)節(jié)苷酯抗體譜中GM-1 IgM抗體主要出現(xiàn)在多灶性運動神經(jīng)病、遠端性下運動神經(jīng)元綜合征、DADS以及CIDP的運動變異型[8～11]。本文介紹一組GM1-IgM抗體陽性非對稱性CIDP的臨床、電生理和病理特點，對其鑒別診斷加以討論。

1 臨床資料

病例1，女，64歲。主因“左側(cè)肢體無力2 y，加重伴右下肢無力20 d”入院。2 y前行走時左下肢無力，癥狀逐漸加重，左腳抬起和邁步費力，上、下樓更明顯，偶覺左下肢肌肉有波浪樣蠕動。4 m前出現(xiàn)左上肢無力抬舉，近20 d來右下肢出現(xiàn)力弱，但無肢體麻木和關(guān)節(jié)疼痛。既往無糖尿病、長期飲酒以及其他自身免疫性疾病史，家族中無類似發(fā)病者。體格檢查：舌肌可見肌束震顫。左下肢痛觸覺減退，四肢深感覺正常。左上肢肌力Ⅳ+級，右上肢肌力Ⅴ級，左下肢近端肌力Ⅲ級，遠端背屈0級，跖屈Ⅱ+級，右下肢近端肌力Ⅳ+級，遠端背屈Ⅱ級，跖屈Ⅳ+級，左下肢肌束震顫，左下肢肌肉萎縮。雙側(cè)腹壁反射消失，雙上肢腱反射低，雙下肢腱反射消失，雙側(cè)病理征未引出。輔助檢查：血沉28 mm/h，肌酸磷酸激酶342 IU/L(25～175 IU/L)，血抗核抗體譜、ANCA譜系列正常，甲狀腺功能正常，肺、消化道、乳腺腫瘤標記物正常。腦脊液常規(guī)和生化正常，血和腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性，血GM1、GD1b IgM均陽性，IgG均陰性。腦脊液GM1、GD1b IgM及IgG均陰性。頸椎MRI：C3以下椎管狹窄，C7～T1椎間盤突出。神經(jīng)電生理檢查示：雙正中神經(jīng)、左腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度減慢(23%～50%)。左正中神經(jīng)和左尺神經(jīng)運動神經(jīng)遠端潛伏期延長。左脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度減慢28%，遠端潛伏期延長，波幅顯著下降94%，左腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)波幅下降66%。未見傳導阻滯。入院后予丙種球蛋白靜脈點滴(IVIg)以及維生素B12輔助治療，右足肌力由Ⅱ級提高到Ⅲ級。

病例2，男，30歲。主因“左手無力2 y伴右下肢無力1 y，加重20 d”入院。2 y前出現(xiàn)左手無力，手的精細活動時更明顯，抓握力弱，伴隨肌肉跳動，無肌肉疼痛和萎縮。1 y前右下肢出現(xiàn)無力，右足上翹費勁，平地走路時腳尖抬起困難。2 m前經(jīng)過IVIg和甲基強的松龍治療后效果改善不明顯，20 d前癥狀再次加重，左手無法完成精細動作。右下肢上樓時上抬困難，邁步費勁，無肢體麻木和疼痛。無糖尿病史，家族中無類似發(fā)病者。體格檢查：腦神經(jīng)未見異常。四肢感覺正常。左上肢近端肌力Ⅴ級，左手肌力Ⅳ級，左手骨間肌及大小魚際肌萎縮。右上肢和左下肢肌力Ⅴ級。右下肢近端肌力Ⅳ級，右足背伸肌力Ⅴ級，跖屈肌力Ⅲ級，無肌肉萎縮。左上肢腱反射及左跟腱反射未引出，右側(cè)上下肢腱反射正常，雙側(cè)病理征未引出。輔助檢查：血、尿、便常規(guī)、血沉以及生化正常。腦脊液常規(guī)生化正常。血GM1 IgM陽性，GM1 IgG陰性。腦脊液GM1 IgM及 IgG均陰性。神經(jīng)電生理檢查示：左正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度未引出，運動神經(jīng)傳導速度減慢26%，遠端潛伏期延長，波幅顯著下降94%。左尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度減慢23%，波幅顯著下降88%?？梢妭鲗ё铚?。明確診斷后給予靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)和硫唑嘌呤口服后，左手及右足力弱較前好轉(zhuǎn)，左上肢近端肌力Ⅴ級，左手肌力Ⅳ+級。右下肢近端肌力Ⅳ級，右足背伸肌力Ⅴ級，跖屈肌力Ⅳ級。

病例3，女，12歲。主因“左下肢無力1 y”入院。1 y前行走時左腳尖無力，1 m前發(fā)現(xiàn)左側(cè)腓腸肌萎縮，不伴肢體麻木、疼痛以及肌肉跳動。家族中無類似發(fā)病者。體格檢查：左足弓較右側(cè)高，足趾呈爪形。腦神經(jīng)檢查未見異常。雙側(cè)肢體感覺正常。左足背屈肌力好，跖屈肌力III級，余肌力皆V級。左側(cè)腓腸肌萎縮，雙側(cè)腹壁反射對稱引出，雙側(cè)足跖反射陽性。雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌反射、橈骨膜、尺骨膜反射對稱引出，左側(cè)膝腱反射及跟腱反射減低。雙側(cè)病理征未引出。輔助檢查：血、尿、便常規(guī)、血沉以及生化正常。ANA、ENA、ACL、ANCA譜抗體及類風濕因子均陰性。沒有進行腰穿腦脊液檢查。血GM1的IgM陽性，IgG陰性。神經(jīng)電生理檢查示：雙尺神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度減慢28.81%，右尺神經(jīng)運動神經(jīng)遠端潛伏期延長，左腓總神經(jīng)運動神經(jīng)波幅降低65.48%，左脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導呈微小運動反應(yīng)。右脛神經(jīng)運動神經(jīng)誘發(fā)電位波幅降低63.87%。雙脛神經(jīng)H反射均未引出。未見傳導阻滯。經(jīng)過糖皮質(zhì)激素治療后癥狀緩解。

病例4，男，45歲。主因“右下肢無力6 m，加重2 m”入院。 6 m前出現(xiàn)全身無力，以右下肢為主，給予維生素治療后肌力恢復，但出現(xiàn)電擊樣疼痛，每次持續(xù)20 min。2 m前雙下肢肌肉萎縮，右下肢腓腸肌更明顯。足趾伸直困難，雙上肢正常，無麻木疼痛。既往在 18歲時患“神經(jīng)根炎”，經(jīng)過2 m的治療好轉(zhuǎn)，無糖尿病和高血壓。吸煙27 y，平均20支/d。體格檢查：腦神經(jīng)無異常，四肢感覺正常。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢近端肌力Ⅴ級，雙足趾背伸肌力Ⅳ-級，雙下肢腱反射低，右小腿外側(cè)肌肉萎縮，雙側(cè)病理征未引出。輔助檢查：肌酸激酶308 μ/L。腦脊液常規(guī)生化正常。IgG合成率為57.2(<7.0)，IgG指數(shù)為1.13(<0.7)，血髓鞘堿性蛋白14.11(<2.5)。血GM1的IgM、GD1b和 GQ1b抗體陽性，GM1的IgG陰性。腦脊液GM1的IgM及IgG均陰性。神經(jīng)電生理檢查示：右脛神經(jīng)運動神經(jīng)波幅下降。左正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度減慢13%，遠端潛伏期延長，波幅降低。未見傳導阻滯。用B族維生素和糖皮質(zhì)激素后肢體無力癥狀消失。經(jīng)知情同意，對所有患者進行神經(jīng)病理檢查。

2 結(jié) 果

2.1 周圍神經(jīng)電生理檢查 4例患者的電生理檢查均提示多個周圍神經(jīng)存在運動或感覺神經(jīng)的傳導速度減慢以及波幅下降，只有例2出現(xiàn)周圍神經(jīng)傳導阻滯現(xiàn)象。

2.2 病理檢查 4例患者中僅1例出現(xiàn)輕度神經(jīng)纖維減少，均存在少量小直徑有髓神經(jīng)纖維成簇排列現(xiàn)象(見圖1)，偶見有髓神經(jīng)纖維軸索變性形成的髓球樣結(jié)構(gòu)(見圖2)。3例出現(xiàn)個別薄髓鞘的有髓神經(jīng)纖維。4例出現(xiàn)間質(zhì)水腫和少量炎細胞浸潤，均無有髓神經(jīng)纖維洋蔥球樣結(jié)構(gòu)。

圖1 有髓神經(jīng)纖維軸索再生簇現(xiàn)象(短箭頭)和薄髓鞘(長箭頭)(病例1)(甲苯胺藍×1000)

圖2 有髓神經(jīng)纖維軸索變性(箭頭)(病例2)(甲苯胺藍×1000)

3 討 論

該組患者的臨床和電生理特點符合歐洲CIDP的診斷標準。所有患者出現(xiàn)了GM1-IgM抗體，屬于該抗體陽性的CIDP。該組患者的主要表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的非對稱性肢體無力，以下肢無力為主，進一步證實GM1-IgM抗體主要導致運動神經(jīng)損害[12]，而其非對稱性肢體無力的特點不同于經(jīng)典型CIDP，應(yīng)當考慮為CIDP的運動變異型[13，14]。

電生理檢查發(fā)現(xiàn)四肢多個感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)出現(xiàn)傳導速度減慢和動作電位波幅下降，病變具有非對稱性。僅1例出現(xiàn)運動神經(jīng)傳導阻滯現(xiàn)象，提示個別非對稱性CIDP可以出現(xiàn)神經(jīng)傳導阻滯現(xiàn)象。腓腸神經(jīng)病理檢查僅發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)存在輕度軸索及髓鞘損害，提示周圍神經(jīng)的感覺神經(jīng)損害不顯著，這種GM1-IgM抗體陽性CIDP的感覺神經(jīng)病理改變程度不如經(jīng)典的CIDP[3]。

GM1-IgM抗體陽性CIDP以運動神經(jīng)的非對稱性損害為主要特點。GM1-IgM抗體陽性CIDP和多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運動神經(jīng)病盡管都出現(xiàn)感覺障礙，但后者以上肢為主的肢體無力、運動神經(jīng)傳導阻滯現(xiàn)象以及不出現(xiàn)GM1-IgM抗體[15，16]而不同于該組患者。該病和多灶性運動神經(jīng)病一樣也出現(xiàn)血清GM1-IgM抗體陽性，但后者以出現(xiàn)單側(cè)上肢無力以及傳導阻滯現(xiàn)象，盡管個別患者隨疾病的發(fā)展在電生理上出現(xiàn)感覺神經(jīng)損害的依據(jù)[17]，但不同于該組患者早期出現(xiàn)感覺障礙。而其癥狀的非對稱性，則不同于GM1-IgM抗體陽性DADS[8]。我們推測GM1-IgM抗體陽性CIDP可能是一種多灶性運動神經(jīng)病和經(jīng)典CIDP的中間型，可能進一步發(fā)展為DADS。GM1-IgM抗體陽性CIDP是否其伴隨其他抗體等，如CNTN1、NF155等，則需要今后進一步完善更多的相關(guān)抗體檢測，發(fā)現(xiàn)是否為某種特殊亞型[6]。

與其他GM1-IgM抗體陽性的周圍神經(jīng)病一樣[18]，該組患者盡管對糖皮質(zhì)激素以及其他免疫抑制劑有一定療效，但效果不明顯，丙種球蛋白靜脈注射(van Schaik IN)[12]以及利妥昔單克隆抗體[19]治療可以使出現(xiàn)GM1-IgM抗體的周圍神經(jīng)病獲得療效。

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Clinical，electrophysiological and pathological features of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with serum GM1-IgM antibodies

QIXueliang，HAOHongjun，ZHANGWei，etal.

(DepartmentofNeurology，PekingUniversityFirstHospital，Beijing100034，China)

Objective To explore the clinical，electrophysiological and pathological features in 4 cases of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with GM1-IgM antibodies. Methods The patients were 2 men and 2 women whose ages ranged from 12 to 64 years. The duration from onset of disease to diagnostic time ranged from 6 months to 2 years. 3 of them mainly presented with asymmetric distal muscle weakness of lower limbs，one presented crossed limb weakness. All patients showed GM1-IgM antibodies positive in serum and negative in the CSF. The CSF proteins were within normal limit. Nerve conduction velocities and sural nerve biopsy were performed in all 4 cases. Result All patients had decreased motor and sensory nerve conduction velocities as well as amplitude of compound muscle action potentials. One case showed motor conduction blocked. Mild axonal degeneration，regeneration and demyelination appeared in the sural nerve. Conclusions GM1-IgM antibodies positive chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy usually presented asymmetric motor neuropathies of lower limbs.

Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy； GM-1IgM antibody； Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy； Multifocal motor neuropathy

2016-07-20；

2016-10-23

(1.南昌大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006；2.北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100034)

袁 云，E-mail：yuanyun2002@sohu.com

1003-2754(2017)01-0213-04

R744

A