康攀攀，姚樹桐，周健，秦樹存

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2泰山醫(yī)學(xué)院動脈粥樣硬化研究所)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動脈粥樣硬化中作用機(jī)制的研究進(jìn)展

康攀攀1，姚樹桐2，周健1，秦樹存2

(1承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000；2泰山醫(yī)學(xué)院動脈粥樣硬化研究所)

動脈粥樣硬化脂蛋白修飾導(dǎo)致的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞下脂質(zhì)沉積是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動環(huán)節(jié)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)多種信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)位點(diǎn)，對蛋白質(zhì)成熟、正確折疊、分泌和維持鈣離子穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮重要作用。缺血、氧化應(yīng)激、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、蛋白質(zhì)錯誤折疊及正常蛋白質(zhì)過表達(dá)、蓄積等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，出現(xiàn)未折疊蛋白反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是多種應(yīng)激過程的共同通路，涉及多個信號通路及相關(guān)基因的表達(dá)、調(diào)控。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，通過氧化修飾、糖基化修飾、糖氧化修飾、氨甲?；揎椀冉閷?dǎo)脂蛋白修飾是其主要作用機(jī)制，但確切機(jī)制尚未完全闡明。

動脈粥樣硬化；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；脂蛋白修飾

動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要病因，是涉及遺傳易感性、代謝紊亂、環(huán)境等多種因素的慢性炎癥性疾病，主要病理特征為大動脈脂質(zhì)沉積、纖維化及巨噬源性泡沫細(xì)胞形成[1～4]，其中脂蛋白修飾導(dǎo)致的血管壁內(nèi)皮細(xì)胞下脂質(zhì)沉積是動脈粥樣硬化發(fā)生的始動環(huán)節(jié)[5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)廣泛分布于真核細(xì)胞中，其面積占細(xì)胞膜總面積的50%，是細(xì)胞內(nèi)多種信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)位點(diǎn)[6]，對蛋白質(zhì)成熟、正確折疊、分泌和維持鈣離子穩(wěn)態(tài)等發(fā)揮重要作用。缺血、氧化應(yīng)激、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、蛋白質(zhì)錯誤折疊及正常蛋白質(zhì)過表達(dá)、蓄積等均可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[7]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化、癌癥、神經(jīng)退行性變及炎癥等眾多疾病密切相關(guān)[8]。本研究就內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制作一綜述。

1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要作用及機(jī)制

經(jīng)典內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激由雙鏈RNA依賴的蛋白激酶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)、跨膜蛋白肌醇需求酶1(IRE1)、活化轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6)介導(dǎo)的三條通路促發(fā)[9]，其中PERK促進(jìn)真核生物翻譯起始因子2α(eIF2α)磷酸化，增加蛋白質(zhì)翻譯準(zhǔn)確性，抑制蛋白質(zhì)錯誤折疊；IRE1通過刺激X盒結(jié)合蛋白1(XBP1)表達(dá)，促使錯誤折疊蛋白質(zhì)降解；ATF6增加分子伴侶表達(dá)，幫助蛋白質(zhì)正確折疊[10,11]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是一種適應(yīng)性保護(hù)機(jī)制，適度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，而持久、過激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可通過c-Jun氨基末端激酶(JNK)、C/EBP同源蛋白(CHOP)和Caspase途徑觸發(fā)細(xì)胞凋亡、導(dǎo)致細(xì)胞死亡[12]。

2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在脂蛋白修飾致動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是多種應(yīng)激過程的共同通路，涉及多個信號通路及相關(guān)基因的表達(dá)、調(diào)控，廣泛參與動脈粥樣硬化等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展。目前，已明確內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與脂蛋白修飾致動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制，包括氧化修飾、糖基化修飾、糖氧化修飾等，但確切機(jī)制尚未完全闡明。

2.1 氧化修飾 氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)是LDL氧化修飾形式，可通過引起脂質(zhì)積累、炎癥等促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成[4,13]。循環(huán)中ox-LDL水平可作為繼發(fā)性心血管事件強(qiáng)預(yù)測因子[8]。ox-LDL是動脈粥樣斑塊的主要成分之一，可促進(jìn)炎性因子分泌、增強(qiáng)單核細(xì)胞趨化特性、上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)、促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成；破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞抗氧化和分泌特性，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，是內(nèi)皮損傷的重要危險因素[13～15]。研究表明，ox-LDL可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙，其機(jī)制可能與膽固醇超負(fù)荷有關(guān)[11,13,16,17]。ox-LDL處理組血管內(nèi)皮細(xì)胞PERK、CHOP蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，eIF2α 磷酸化及Caspase-3活性增強(qiáng)，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡；PERK基因敲除、選擇性eIF2α 磷酸酶抑制劑均可抑制ox-LDL的上述作用；表明ox-LDL通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的PERK/eIF2α/CHOP途徑介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[16,17]。Hong等[10]發(fā)現(xiàn)，ox-LDL可通過凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(LOX-1)呈濃度、時間依賴性誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，增加CHOP、Caspase-12表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡；通過siRNA技術(shù)沉默LOX-1表達(dá)可抑制ox-LDL的上述作用。Chen等[13]報道，ox-LDL呈濃度和時間依賴性誘導(dǎo)3T3-L1 脂肪細(xì)胞GRP78、CHOP蛋白表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)脂素、抵抗素分泌。牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑，在mRNA和蛋白水平呈濃度依賴性減弱ox-LDL誘導(dǎo)的GRP78和CHOP表達(dá)，降低內(nèi)脂素、抵抗素分泌；表明ox-LDL在脂肪細(xì)胞內(nèi)亦通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)內(nèi)脂素和抵抗素表達(dá)和分泌，其機(jī)制可能與增加膽固醇負(fù)荷有關(guān)。Yao等[18]證實(shí)，清道夫受體CD36介導(dǎo)巨噬細(xì)胞攝取ox-LDL觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反過來上調(diào)CD36表達(dá)促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取更多ox-LDL，形成細(xì)胞代謝惡性循環(huán)，導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂；輕度氧化修飾低密度脂蛋白(mm-LDL)和ox-LDL均可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，上調(diào) CHOP表達(dá)，通過抑制Bcl-2等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激-CHOP信號途徑可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡[19,20]。載脂蛋白A-I模擬肽D4F可呈濃度依賴性抑制 ox-LDL所致巨噬細(xì)胞活力降低、凋亡及Caspase-12 活化，減輕ox-LDL誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的作用[21]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)ox-LDL對巨噬細(xì)胞自噬的誘導(dǎo)作用，ox-LDL可顯著降低巨噬細(xì)胞活力，增加LDH漏出率及Caspase-3活性，自噬抑制劑3-甲基腺苷酸(3-MA)可通過引起一定程度的自噬反應(yīng)抑制CHOP表達(dá)，從而抑制ox-LDL誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[22]。L-丙氨酸硫醚產(chǎn)生于蛋氨酸向半胱氨酸的代謝轉(zhuǎn)化過程中，是由氨基酸組成的非蛋白質(zhì)硫醚，在清除超氧陰離子自由基、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中起重要調(diào)節(jié)作用。研究表明，L-丙氨酸硫醚可通過抑制細(xì)胞色素C釋放和激活Caspase，拮抗線粒體介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞凋亡[23]。

2.2 糖基化修飾 糖基化終產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)與葡萄糖經(jīng)非酶糖基化作用形成的，可導(dǎo)致動脈內(nèi)皮功能障礙[24]。研究表明，在動脈粥樣硬化斑塊中存在大量糖化低密度脂蛋白(g-LDL)。動脈內(nèi)膜巨噬細(xì)胞攝取g-LDL或ox-LDL是動脈粥樣硬化的起始環(huán)節(jié)。g-LDL是一種典型的AGEs，不能被其受體識別，循環(huán)中g(shù)-LDL可與清道夫受體和糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)結(jié)合形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞是動脈粥樣斑塊形成的標(biāo)志[24～26]。g-LDL激活NADPH氧化酶、損傷線粒體呼吸鏈活性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成活性氧(ROS)，ROS可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[27]。g-LDL可使人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞RAGE表達(dá)上調(diào)，細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇生成增加，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而激活p38-MAPK和NF-κB信號通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮黏附分子1(VCAM-1)表達(dá)和分泌，增強(qiáng)單核細(xì)胞黏附能力，且g-LDL引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激反應(yīng)相互作用、相互促進(jìn)[25]。Mohanan等[26]報道，g-LDL處理組內(nèi)皮細(xì)胞錯誤折疊蛋白蓄積，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物GRP78、GRP94、XBP1和CHOP表達(dá)增加；g-LDL誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOs表達(dá)下調(diào)，典型內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑4-苯丁酸(PBA)可減弱此作用，表明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與g-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞eNOS下調(diào)。糖基化反應(yīng)亦可反過來增強(qiáng)LDL氧化程度，促進(jìn)糖尿病患者動脈粥樣硬化進(jìn)展[8,27]。

2.3 糖氧化修飾 糖氧化產(chǎn)物是通過糖化和氧化作用共同形成的不可逆交聯(lián)蛋白。糖氧化低密度脂蛋白(Gly-ox-LDL)在泡沫細(xì)胞形成及動脈粥樣硬化進(jìn)程中具有重要作用。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是細(xì)胞能量狀態(tài)傳感器，在控制細(xì)胞能量和代謝平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用，激活A(yù)MPK可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧損傷，是機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)重要防御反應(yīng)。肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶(SERCA)是控制細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的關(guān)鍵酶。Gly-ox-LDL通過ROS依賴的氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制SERCA活性，引起異常內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，加速動脈粥樣硬化進(jìn)程；AMPK可抑制上述作用[8]。糖氧化反應(yīng)通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致ABCA-1減少、膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)受損，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[28]。Lam等[29]通過體外細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Gly-ox-LDL可激活血管平滑肌細(xì)胞增殖、分化途徑，抑制內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1表達(dá)并降低一氧化氮合酶(NOs)活性；在mRNA水平增加清道夫受體SR-A1、CD36表達(dá)，且其作用較g-LDL或ox-LDL更明顯，從而導(dǎo)致細(xì)胞攝取更多ox-LDL。最新數(shù)據(jù)表明，糖氧化和脂質(zhì)過氧化LDL通過與巨噬細(xì)胞清道夫受體SR-A作用協(xié)同促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[29]。

2.4 氨甲?；揎?氨甲?；且环N由尿素分解產(chǎn)物氰酸鹽介導(dǎo)的蛋白質(zhì)或氨基酸翻譯后非酶促修飾方式，可改變特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、功能，參與多種疾病的發(fā)生，在心血管疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，是心血管疾病致死的獨(dú)立危險因素[30～32]。氨甲?；鞍淄ㄟ^引起內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞死亡、巨噬源性泡沫細(xì)胞形成以及血管平滑肌細(xì)胞增殖促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展[31]；且蛋白質(zhì)氨甲酰化水平可作為心血管疾病發(fā)生、流行的強(qiáng)預(yù)測因素[32]。氨甲酰化低密度脂蛋白(c-LDL)可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖；氨甲?；z原增加單核細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶釋放、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑[30]。Sun等[32]報道，c-LDL促進(jìn)單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，加速內(nèi)皮祖細(xì)胞衰老。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中c-LDL通過激活LOX-1增加ROS生成，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、NOs解耦連，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。細(xì)胞應(yīng)激源，包括ROS、炎癥因子、己糖胺通路的衍生物和脂質(zhì)蓄積均可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。因此，氨甲酰化高密度脂蛋白(c-HDL)具有促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的作用。c-HDL可降低HDL主要抗氧化成分對氧磷酶1(PON1)活性，導(dǎo)致HDL功能紊亂，且PON1活性與c-HDL水平呈負(fù)相關(guān)。c-HDL抗凋亡活性減弱，抑制內(nèi)皮自我修復(fù)，進(jìn)而損傷內(nèi)皮。Holzer等[33]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)及動脈粥樣斑塊中c-HDL導(dǎo)致膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂。細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇含量增加、蓄積，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上過量SERCA使ER內(nèi)Ca2+水平降低，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，引起細(xì)胞凋亡。氨甲?；鞍卓勺鳛閯用}粥樣硬化潛在的治療靶點(diǎn)。

綜上所述，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，通過氧化修飾、糖基化修飾、糖氧化修飾、氨甲?；揎椀冉閷?dǎo)脂蛋白修飾是其主要作用機(jī)制，但確切機(jī)制尚未完全闡明。未來將進(jìn)行多層次、不同切入點(diǎn)深入研究，為心血管疾病的防治提供新的治療靶點(diǎn)。

[1] Moore KJ, Fisher EA. Macrophages, atherosclerosis and the potential of netrin-1 as a novel target for future therapeutic intervention[J]. Future Cardiol, 2012,8(3):349-352.

[2] 路建軍,張勇濤,倪梅,等.細(xì)胞色素上皮源性因子對巨噬細(xì)胞表面CD36蛋白表達(dá)的影響[J].山東醫(yī)藥,2017,57(1):4-10.

[3] Ekaterina AI, Alexander NO. The role of endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response in atherosclerosis[J]. Int J Mol Sci, 2016,17(2):193-204.

[4] Wang XT, Sun YH, Yang HF, et al. Oxidized low-density lipoprotein induces apoptosis in cultured neonatal rat cardiomyocytes by modulating the TLR4/NF-κB pathway[J]. Sci Rep, 2016,6(9):27866-27874.

[5] Tabas I. The role of endoplasmic reticulum stress in the progression of atherosclerosis[J]. Circ Res, 2010,107(7):839-850.

[6] Wang Z, Yan J, Li L, et al. Effects of Nepsilon-carboxymethyl-Lysine on-mediated apoptosis in diabetic atherosclerosis[J]. Int J Cardiol, 2014,172(3):478-483.

[7] Minamino T, Komuro I, Kitakaze M. Endoplasmic reticulum stress as a therapeutic target in cardiovascular disease[J]. Circ Res, 2010,107(9):1071-1082.

[8] Dong Y, Zhang M, Wang S, et al. Activation of AMP-activated protein kinase inhibits oxidized LDL-triggered endoplasmic reticulum stress in vivo[J]. Diabetes, 2010,59(6):1386-1396.

[9] Chen ZF, Zhao B, Tang XY, et al. Hydrogen sulfide regulates vascular endoplasmic reticulum stress in apolipoprotein E knockout mice[J]. Chin Med J, 2011,124(21):3460-3467.

[10] Hong D, Bai YP, Gao HC, et al. Ox-LDL induces endothelial cell apoptosis via the LOX-1-dependent endoplasmic reticulum stress pathway[J]. Atherosclerosis, 2014,235(2):310-317.

[11] Zhao RZ, Xie XP, Le KH, et al. Endoplasmic reticulum stress in diabetic mouse or glycated LDL-treated endothelial cells: protective effect of Sas katoon berry powder and cyanidin glycans[J]. J Nutr Biochem, 2015,26(11):1248-1253.

[12] 姚樹桐,苗成,劉慶華,等.槲皮素預(yù)處理對衣霉素所致巨噬細(xì)胞凋亡的抑制作用及機(jī)制[J].生理學(xué)報,2013,65(1):47-54.

[13] Chen YQ, Chen MJ, Wu ZH, et al. Ox-LDL induces ER stress and promotes the adipokines secretion in 3T3-L1 adipocytes[J]. PLos One, 2013,8(10):1-8.

[14] Chen XS, Pang SN, Lin JF, et al. Allicin prevents oxidized low-density lipoprotein-induced endothelial cell injury by inhibiting apoptosis and oxidative stress pathway[J]. BMC Complement Altern Med, 2016,16(1):1-6.

[15] Zhang YL, Xie Y, You SJ, et al. Autophagy and apoptosis in the response of human vascular endothelial cells to oxidized low-density lipoprotein[J]. Cardiology, 2015,132(1):27-33.

[16] Tao YK, Yu PL, Bai YP, et al . Role of PERK/eIF2alpha/CHOP endoplasmic reticulum stress pathway in oxidized low-density lipoprotein mediated induction of endothelial apoptosis[J]. Biomed Environ Sci, 2016,29(12):868-876.

[17] Sanson M, Augé N, Vindis C, et al. Oxidized low-density lipoproteins trigger endoplasm mic reticulum stress invascular cells: prevention by oxygen-regulated protein 150 expression[J]. Circ Res, 2009,104(3):328-336.

[18] Yao ST, Miao C, Tian H, et al. Endoplasmic reticulum stress promotes macrophage-derived foam cell formation by upregulating cluster of differentiation 36 (CD36) expression[J]. J Bio Chem, 2014,289(7):4032-4042.

[19] Yao ST, Yang NN, Song GH, et al. Minimally modifed low-density lipoprotein inducesmacrophage endoplasmic reticulum stress via toll-like receptor 4[J]. Biochim Biophys Acta, 2012,1821(7):954-963.

[20] Yao ST, Sang H, Yang NN, et al. Oxidized low density lipoprotein induces macrophage endoplasmic reticulum stress via CD36[J]. Acta Physiol Sin, 2010,62 (5):433-440.

[21] 田華,李嚴(yán)嚴(yán),丁明德.載脂蛋白A-I 模擬肽D4F通過抑制caspase-12減輕氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[J].中國病理生理雜志,2015,31(10):1750-1755 .

[22] 田華,馬守原,康攀攀.自噬通過抑制C/EBP同源蛋白表達(dá)減輕氧化低密度脂蛋白誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡[J].中國病理生理,2016,32(12):2192-2198.

[23] Zhu MZ, Du JB, Chen SY, et al. L-cystathionine inhibits the mitochondria-mediated macrophage apoptosis induced by oxidized low density lipoprotein[J]. Int J Mol Sci, 2014,15(12):23059-23073.

[24] Davis KE, Prasad C, Vijayagopal P, et al. Contribution of dietary advanced glycation end products (AGE) to circulating AGE: role of dietary fat[J]. Br J Nutr, 2015,114(11):1797-1806.

[25] Toma L, Sanda GM, Deleanu M, et al. Glycated LDL increase VCAM-1 expression and secretion in endothelial cells and promote monocyte adhesion through mechanisms involving endoplasmic reticulum stress[J]. Mol Cell Biochem, 2016,417(1-2):169-179.

[26] Mohanan NM, Zhao R, Xie X, et al. Impact of glycated LDL on endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells: involvement of transmembrane signaling and endoplasmic reticulum stress[J]. J Diabetes Complications, 2016,30(3): 391-397.

[27] Xie X, Zhao R, Shen GX. Impact of cyanidin-3-glucoside on glycated LDL-induced NADPH oxidase activation, mitochondrial dysfunction and apoptosis in cultured vascular endothelial cells[J]. Int J Mol Sci, 2012,13(12):15867-15880.

[28] Castilho G, Okuda LS, Pinto RS, et al. ER stress is associated with reduced ABCA-1 protein levels in macrophages treated with advanced glycated albumin-reval by a chemical chaperone[J]. Int J Biochem Cell Biol, 2012,44(7):1078-1086.

[29] Lam MC, Tan KC, Lam KS. Glycoxidized low-density lipoprotein regulates the expression of scavenger receptors in THP-1 macrophages[J]. Atherosclerosis, 2004,177(2):313-320.

[30] Sahir KS, Ananth K, Ravi IT, et al. Protein carbamylation in kidney disease: pathogenesis and clinical implications[J]. Am J Kidney Dis, 2014,64(5):793-803.

[31] Verbrugge FH, Tang WH, Hazen SL. Protein carbamylation and cardiovascular disease[J]. Kidney Int, 2015,88(3):474-478.

[32] Sun JT, Yang K, Lu L. Increased carbamylation level of HDL in end-stage renal disease:carbamylated-HDL attenuated endothelial cell function[J]. Am J Physiol Renal Physiol, 2016,310(6):511-517.

[33] Holzer M, Zangger K, El-Gamal D, et al. Myeloperoxidase-derived chlorinating species induce protein carbamylation through decomposition of thiocyanate and urea: novel pathways generating dysfunctional high density lipoprotein[J]. Antioxid Redox Signal, 2012,17(8):1043-1052.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81370381/81570410)。

周健(E-mail: zhoujian0716@sina.com)；秦樹存(E-mail: shucunqin@hotmail.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.48.037

R543.3

A

1002-266X(2017)48-0107-04

2017-06-22)