鐘若雷，汪理，劉濤，余陽，劉文，袁林

(1江漢大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院，武漢430015；2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者預(yù)后關(guān)系的大數(shù)據(jù)分析

鐘若雷1,2，汪理2，劉濤2，余陽1，劉文1，袁林1

(1江漢大學(xué)附屬醫(yī)院武漢市第六醫(yī)院，武漢430015；2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院)

目的探討胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系。方法利用Kaplan-Meier plotter在線生存分析數(shù)據(jù)庫對胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行大數(shù)據(jù)分析。結(jié)果全部876例胃癌患者癌組織POSTN mRNA表達(dá)與其總生存時間(OS)有關(guān)(P<0.05)。按Lauren分類分層，腸型胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)、彌漫性胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)均與患者OS有關(guān)(P均<0.05)。按性別分層，男性、女性胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)均與其OS有關(guān)(P均<0.05)。按HER2表達(dá)情況分層，HER2表達(dá)陰性及陽性胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)均與其OS有關(guān)(P均<0.05)。按臨床分期分層，Ⅰ、Ⅱ期胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與其OS無關(guān)(P均>0.05)，Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)均與其OS有關(guān)(P均<0.05)。按病理分級分層，Ⅰ級胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與其OS有關(guān)(P<0.05)，Ⅱ、Ⅲ級胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)均與其OS無關(guān)(P均>0.05)。按治療方式分層，采用單純手術(shù)治療及采用5-FU為基礎(chǔ)的輔助治療配合手術(shù)治療的胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)均與其OS有關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者預(yù)后有關(guān)。POSTN mRNA能夠作為胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。

胃癌；POSTN基因；胞外基質(zhì)骨膜蛋白；生存分析；大數(shù)據(jù)分析

胃癌是中國人群中發(fā)病率及病死率最高的四種惡性腫瘤之一[1]。POSTN是一種細(xì)胞外基質(zhì)骨膜蛋白，在胃癌中高表達(dá)，并且在胃癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[2,3]。POSTN主要通過FAK/Src、Wnt和PI3K/AKT信號通路來促進(jìn)胃癌進(jìn)展[4]，POSTN還參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[4]、腫瘤干細(xì)胞功能維持[5,6]等，但胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)是否與胃癌患者預(yù)后有關(guān)尚不明確。2016年5月～2017年1月，本研究采用大數(shù)據(jù)分析方法對此進(jìn)行了研究?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

采用Kaplan-Meier plotter在線生存分析數(shù)據(jù)庫[7](KMplot數(shù)據(jù)庫，http://kmplot.com/analysis/)分析胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與胃癌患者總生存時間(OS)的關(guān)系。KMplot數(shù)據(jù)庫中包含基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(GEO)來源的876例胃癌患者的POSTN mRNA表達(dá)以及臨床隨訪信息，臨床隨訪信息包括性別、胃癌Lauren分類、臨床分期、病理分級、HER2狀態(tài)以及治療等。Kaplan-Meire曲線是由POSTN探針(Affymetrix ID 214981_at)預(yù)測生成。選用的預(yù)測參數(shù)是OS，用中位值高低表達(dá)，最佳分割值自動選擇；限制條件為Lauren分類(腸型胃癌、彌漫性胃癌)、臨床分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期)、病理分級(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級)、HER2表達(dá)情況(陽性和陰性)、治療方式(單純手術(shù)、5-FU為基礎(chǔ)的輔助治療配合手術(shù))。結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)表示，Log-Rank檢驗(yàn)的P值≤0.05說明胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與此類胃癌患者OS有相關(guān)性。

2 結(jié)果

876例患者癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.52，95%CI為1.28～1.82,P<0.05)。按Lauren分類分層，腸型胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.53，95%CI為1.12～2.10,P<0.05)，彌漫性胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.93，95%CI為1.36～2.75,P<0.05)。按性別分層，男性患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.58，95%CI為1.27～1.97,P<0.05)，女性患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.88，95%CI為1.31～2.70,P<0.05)。按HER2表達(dá)情況分層，HER2表達(dá)陰性者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者OS有關(guān)(HR=1.55，95%CI為1.24～1.94,P<0.05)，HER2表達(dá)陽性者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者OS有關(guān)(HR=1.58，95%CI為1.20～2.08,P<0.05)。按臨床分期分層，Ⅰ、Ⅱ期者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS無關(guān)(P均>0.05)，Ⅲ期者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.36，95%CI為1.01～1.84,P<0.05)，Ⅳ期者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.89，95%CI為1.01～1.84,P<0.05)。按病理分級分層，Ⅰ級者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=2.55，95%CI為1.02～6.36,P<0.05)，Ⅱ級者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS無關(guān)(P>0.05)，Ⅲ級者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.50，95%CI為1.01～2.25,P<0.05)。按治療方式分層，行單純手術(shù)治療者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=1.71，95%CI為1.26～2.31,P<0.05)，采用5-FU為基礎(chǔ)的輔助治療配合手術(shù)者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)(HR=0.65，95%CI為0.43～0.97,P<0.05)。

3 討論

POSTN基因位于人染色體13q13.3，其編碼的POSTN蛋白是一種胞外基質(zhì)骨膜蛋白。研究表明，POSTN蛋白在多種惡性腫瘤組織中呈高表達(dá)，如乳腺癌、肺癌、肝癌等。黃琳等[8]用免疫組織化學(xué)法檢測正常胃組織、癌旁組織以及胃癌組織的POSTN蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)POSTN蛋白在胃癌組織中表達(dá)明顯增高，且與胃癌的分化程度關(guān)系密切。Li等[2]發(fā)現(xiàn)，在正常胃黏膜以及良性胃黏膜病變組織中POSTN mRNA和蛋白水平均較低，但在胃癌組織中以及轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)組織中表達(dá)水平增高，且其表達(dá)與腫瘤分期具有相關(guān)性，這些結(jié)果都提示POSTN在胃癌的進(jìn)展以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。本研究全部876例患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)，與上述研究結(jié)果相符。

Lauren[9]在1965年將胃癌分為腸型胃癌和彌漫型胃癌，該分類方法一直沿用至今，能很好地反映胃癌的病因、發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)特征以及生物學(xué)行為。本研究中我們在腸型胃癌和彌漫型胃癌中比較POSTN mRNA水平與OS之間的關(guān)系，結(jié)果顯示在上述兩種分類的胃癌中，胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)水平與OS均有關(guān)。男性、女性患者POSTN mRNA表達(dá)與OS均有關(guān)，提示POSTN mRNA作為胃癌預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)記物適用于不同Lauren分類和不同性別的胃癌患者。

本研究結(jié)果顯示，胃癌為早期(Ⅰ期和Ⅱ期)者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與患者OS無關(guān)，但晚期(Ⅲ期和Ⅳ期)者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)。我們分析早期胃癌患者的預(yù)后相對較好，可能導(dǎo)致胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS的相關(guān)性并不明顯，但在預(yù)后較差的晚期胃癌中則體現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性。在不同病理分級的胃癌患者中我們發(fā)現(xiàn)Ⅰ和Ⅲ級胃癌患者胃癌組織中POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)，但在病理分級Ⅱ級的胃癌患者胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS無關(guān)。

HER2/neu屬于表皮生長因子受體HER家族，編碼185 kD的跨膜酪氨酸受體，HER2在34%左右的浸潤性乳腺癌患者中過表達(dá)，患者生存期短[10]。但近來很多的研究都表明HER2基因在6%～35%的胃癌患者中呈基因擴(kuò)增及高表達(dá)[11～13]，應(yīng)用抗HER2的靶向治療藥物曲妥單抗可延長患者OS。本研究結(jié)果顯示，HER2陰性、陽性患者癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS均有關(guān)，符合預(yù)期。既往有研究發(fā)現(xiàn)，POSTN可能通過Akt/p53途徑影響胃癌細(xì)胞對順鉑或5-FU的反應(yīng)[14]。本研究結(jié)果顯示，在接受5-FU為基礎(chǔ)的輔助治療并配合手術(shù)治療的胃癌患者中，胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與OS有關(guān)，與單純能接受手術(shù)治療的患者相同。

綜上所述，胃癌組織POSTN mRNA表達(dá)與胃癌患者預(yù)后有關(guān)。POSTN mRNA能夠作為胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。

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湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2015CFB621)。

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1002-266X(2017)48-0082-03

2017-04-09)