羅瀟，黃青霞，徐勁松

(1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌330000；2九江學(xué)院附屬醫(yī)院；3南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

他汀類藥物預(yù)防房顫發(fā)生機制的研究進展

羅瀟1，黃青霞2，徐勁松3

(1南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌330000；2九江學(xué)院附屬醫(yī)院；3南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)

心房顫動是臨床上最常見的一種持續(xù)性快速心律失常，其主要危害在于增加血栓栓塞的風(fēng)險。他汀類藥物是房顫上游治療的重要藥物，早期應(yīng)用他汀類藥物可以降低房顫的發(fā)生。他汀類藥物預(yù)防房顫的機制涉及控制炎癥、改善血管內(nèi)皮功能、改善心臟重塑、改善神經(jīng)精神癥狀等多個方面，應(yīng)該作為一種有效藥物廣泛用于房顫的一級預(yù)防。

房顫；他汀類藥物；預(yù)防；作用機制；進展

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的一種持續(xù)性快速心律失常，其發(fā)生率隨著年齡、心臟功能及結(jié)構(gòu)變化、生活習(xí)慣等呈上升趨勢[1]。房顫的主要危害在于增加血栓栓塞的風(fēng)險，房顫患者腦卒中發(fā)生率明顯高于非房顫患者；且長期房顫將會使心臟排出量下降，最終可能導(dǎo)致心律失常性心肌病。近期有研究提示：他汀類藥物是房顫上游治療的重要藥物[2]，早期應(yīng)用他汀類藥物可以降低房顫的發(fā)生，是預(yù)防房顫的一項重要干預(yù)措施。但其應(yīng)用及依從性仍然相對不足[3,4]?，F(xiàn)將他汀類藥物預(yù)防房顫的作用機制及相關(guān)研究進展情況綜述如下。

1 他汀類藥物及其在房顫患者中應(yīng)用

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶還原酶擬制劑，是一大類具有相似作用的藥物統(tǒng)稱，臨床上多用于控制血脂及治療因膽固醇升高引起的相關(guān)疾病。而且許多研究報告提示，他汀類藥物在預(yù)防斑塊形成、抗炎抗氧化、改善心肌功能及心臟結(jié)構(gòu)重塑等方面也有著重要作用[5～7]。在臨床工作中，斑塊形成、炎癥、心肌功能異常及心臟結(jié)構(gòu)重塑都與房顫的發(fā)生以及復(fù)發(fā)有著重要聯(lián)系。也有學(xué)者[5]提出，他汀類藥物有著顯著降血脂的作用，對冠心病及相關(guān)心臟疾病的一級、二級預(yù)防效果良好。研究表明，我國全民對于預(yù)防房顫等心血管事件的意識明顯不足，其治療依從性也需要進一步提高。李靜等[4]參與的一項借助國際多中心大規(guī)模臨床試驗在中國進行開展的相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)提示：我國心血管事件統(tǒng)計范圍內(nèi)服用他汀類藥物的人群比例僅為54.1%，服藥患者中19.8%持續(xù)用藥時間明顯短于其罹患冠心病的病史時間。李忠華[3]對于他汀類藥物進行心臟相關(guān)事件二級預(yù)防依從性的研究也指出，規(guī)律使用他汀類藥物的患者血脂水平在控制目標(biāo)范圍內(nèi)的可能性是未規(guī)律使用患者的3.38倍，規(guī)律使用他汀類藥物進行二級預(yù)防的比率僅為64.5%。他汀類藥物臨床試驗安全有效，如對患者加以解釋及推廣，有望成為預(yù)防房顫及其他相關(guān)心腦血管疾病的有效上游治療藥物。

2 他汀類藥物預(yù)防房顫的作用機制

2.1 降低血脂、穩(wěn)定斑塊、預(yù)防血栓形成 他汀類藥物通過抑制肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇合成，刺激肝細(xì)胞合成低密度脂蛋白受體增多，降低甘油三酯水平，并可輕度升高高密度脂蛋白，從而對血脂的控制和調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。臨床開展的一系列關(guān)于他汀類藥物對延緩動脈硬化及粥樣改變的研究指出，他汀類藥物在縮小斑塊體積、穩(wěn)定其活動方面有著顯著療效。 通過血管內(nèi)超聲得到的結(jié)果提示早期強化使用阿托伐他汀可以明顯縮小斑塊體積[7]，其主要作用是通過他汀類藥物降低低密度脂蛋白機制完成的；另有研究[8,9]同樣提示強化降脂治療可以阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展。他汀類藥物開可以從抑制血小板聚集、抑制凝血系統(tǒng)、抑制纖溶系統(tǒng)等方面預(yù)防血栓形成[10,11]，從而達到預(yù)防血栓形成的目的。從血脂的堆積到斑塊形成并進展、再到血栓形成乃至梗阻發(fā)生，這一過程都與房顫的房顫密切相關(guān)，而冠心病中房顫的發(fā)生與本機制尤其相關(guān)聯(lián)，故他汀類藥物的預(yù)防房顫作用機制與其降脂、穩(wěn)定斑塊功能有緊密聯(lián)系。

2.2 改善血管內(nèi)皮功能 心臟不良事件中產(chǎn)生的氧化型低密度脂蛋白、超氧化物陰離子等都會對血管內(nèi)皮起到損害作用，同時一氧化氮(NO)、前列腺素等舒張血管物質(zhì)的減少，會對血管內(nèi)皮乃至血管的功能產(chǎn)生異常影響。研究表明他汀類藥物可以改善血管內(nèi)皮功能[8]。他汀類藥物可以增加內(nèi)皮型NO(eNOS)的mRNA表達和/或增強eNOS活性，從而增加內(nèi)皮中NO含量以達到舒張血管、改善內(nèi)皮功能的作用[11]；他汀類藥物同時還可以通過抑制類異戊二烯(如焦磷酸香葉酯)合成、減少內(nèi)皮細(xì)胞膜穴樣內(nèi)陷表達的caveolin-1、增加細(xì)胞內(nèi)的熱休克蛋白含量[12]；他汀類藥物延長eNOS的作用還與磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶(Akt)信號通路有關(guān)，他汀類藥物可以激活PI3K/Akt通路，從而使絲氨酸殘基活化。這些機制及作用途徑均可以延長eNOS活性，從而增加血管舒張性物質(zhì)NO的生成，通過維持改善血流動力而起到預(yù)防血栓形成的作用，同時對房顫的預(yù)防起到一定作用，同樣的對房顫復(fù)律控制后的復(fù)發(fā)也會產(chǎn)生良性作用和反饋。

2.3 抗氧化及抗炎作用 炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)，其形成過程包括增生、滲出、變質(zhì)等，這些反應(yīng)過程中會產(chǎn)生許多諸如黏附因子、組胺類物質(zhì)，黏附因子等物質(zhì)會促使機體內(nèi)炎癥的發(fā)生及炎癥細(xì)胞等聚集，在一定情況下會對機體產(chǎn)生血流動力學(xué)變化、導(dǎo)致血脂堆積乃至粥樣斑塊形成等影響，從而進一步影響正常心電。血脂中的氧化性型低密度脂蛋白及其衍生物會促進內(nèi)皮細(xì)胞表達細(xì)胞黏附分子，包括血管細(xì)胞黏附分子1和單核細(xì)胞趨化蛋白1，這兩種黏附分子具有促進白細(xì)胞聚集的作用，他汀類藥物的使用可以降低兩種黏附分子的表達[8,10]。同時，在趨化因子、黏附因子等結(jié)構(gòu)中均有一種NF-κB的識別位點，這種位點會受到氧化型低密度脂蛋白的激活，從而促進斑塊形成、對心電生理產(chǎn)生異常影響[12]。而他汀類藥物可以擬制炎癥細(xì)胞聚集、黏附而發(fā)揮抗炎作用，同時也可以抑制NF-κB的表達，從而通過控制炎癥反應(yīng)維持正常的血流動力，進而維持正常心電運行，以達到前期預(yù)防房顫的作用。氧化應(yīng)激對血脂的堆積、動脈粥樣斑塊的形成有較大的促進作用，氧化應(yīng)激時血管內(nèi)皮會受到損害，NO的釋放會被抑制，這些改變將會使血管正常結(jié)構(gòu)和通透性等功能受到影響，進而引起血栓發(fā)生的幾率升高，同時也會增加如房顫等心律異常情況的發(fā)生。他汀類藥物還可以抑制氧化酶的活性，是血液循環(huán)中的氧化低密度脂蛋白降低，從而降低心臟不良事件的發(fā)生；他汀類藥物也可以通過還原型輔酶Ⅱ氧化酶的直接作用和抑制異戊烯化減少超氧負(fù)離子產(chǎn)物[12]，進一步維持血管內(nèi)正常功能的運行，以起到預(yù)防房顫的作用。

2.4 改善心電生理功能 當(dāng)體內(nèi)鈣離子濃度升高時，線粒體及細(xì)胞質(zhì)的功能會發(fā)生變化，鈣離子會集中于線粒體，可以和含磷酸根的物質(zhì)結(jié)合成磷酸鈣，而磷酸鈣是一種不可溶性物質(zhì)，過度堆積會影響線粒體正常的能量代謝途徑，從而影響機體乃至心臟的能量供應(yīng)；嚴(yán)重情況下會導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)和功能的相關(guān)改變。另一方面，鈣離子過度堆積的本身也會對心臟的正常電生理產(chǎn)生不良影響。研究提示他汀類藥物可以影響鈣離子通道的相關(guān)蛋白表達，從而影響心電活動達到預(yù)防房顫的效果。而他汀類藥物同時對鉀通道亦有重要作用，他汀可以增加心房肌、浦肯也纖維以及心外膜等處的瞬時外向鉀電流[13]，從而影響動作電位，進而影響心肌的活動和功能；房顫時這種鉀外向電流明顯減少，因此從側(cè)面可以看出他汀類藥物可以通過增加鉀電流活動而發(fā)揮其預(yù)防房顫的作用。

2.5 改善心臟結(jié)構(gòu)重塑 心肌梗死后心室重構(gòu)表現(xiàn)為梗死區(qū)的心肌擴張變薄，非梗死區(qū)心肌進行代償性變化，心肌節(jié)段變長，使左室整體擴大。長期使用他汀類藥物能對心肌梗死患者的心室重構(gòu)及射血功能產(chǎn)生積極療效[14,15]。膽固醇治療實驗的研究者開展的薈萃分析表明，他汀類藥物治療每降低低密度脂蛋白1 mmol/L就能降低五年內(nèi)主要心血管不良事件、冠狀動脈再血管化和卒中21%[16]，心肌梗死后心室重塑是影響心肌梗死后預(yù)后的主要因素，也是造成心臟結(jié)構(gòu)變化的主要原因；心臟結(jié)構(gòu)重塑包括心室肥大、間質(zhì)增生等形式，主要病理改變?yōu)槟z原沉積、纖維化改變，這些病理改變將引起心室舒張功能減弱、心電傳導(dǎo)受阻、心律失常乃至心衰等不良后果，而他汀類藥物針對此改變有如下作用機制：①改善心肌肥厚；②抗氧化作用和改善血管內(nèi)皮功能；③下調(diào)血管緊張素Ⅱ受體1型；④恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能；⑤擬制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[17]。經(jīng)他汀類藥物治療后不僅可以改善缺血性心衰預(yù)后，而且也可以延長非缺血性心衰的存活時間。有研究經(jīng)長期隨訪得出結(jié)論[16,17]：長期應(yīng)用他汀類藥物結(jié)合常規(guī)治療(β-受體阻滯劑并ACEI或ARB類)可以改善心肌梗死患者左心室收縮期末內(nèi)徑和左室射血分?jǐn)?shù)，說明他汀類藥物可以改善心室結(jié)構(gòu)和心臟功能。此機制可以從心臟本身出發(fā)，改善全身循環(huán)狀態(tài)并維持良好的心電功能，對房顫的預(yù)防有著不可忽視的積極意義。

2.6 神經(jīng)及精神效應(yīng) 心臟自主神經(jīng)在持續(xù)性房顫的發(fā)生和維持中有著重要作用，研究表明，迷走神經(jīng)受到刺激時其神經(jīng)張力升高，竇房結(jié)自律性受到影響也會降低，竇房結(jié)傳導(dǎo)減慢，從而使心房肌動作電位時程和有效不應(yīng)期縮短，進而縮短折返周長；同時可在心房肌內(nèi)形成微折返，導(dǎo)致房顫的發(fā)生和維持[18]；而房顫也會對心房內(nèi)的迷走神經(jīng)分布及其作用產(chǎn)生影響，使迷走神經(jīng)張力增高，進而促進房顫的維持；有研究也提示迷走神經(jīng)干刺激可顯著增加房顫的誘發(fā)率，且右側(cè)迷走神經(jīng)干刺激下的房顫誘發(fā)率高于左側(cè)迷走神經(jīng)干[18～20]。而他汀類藥物的使用，可以降低自主神經(jīng)活性，從而有效降低迷走神經(jīng)興奮性，以期達到預(yù)防房顫的發(fā)生這一臨床目的。另有國外不完全臨床試驗報道，將他汀類藥物作為一種控制并預(yù)防房顫發(fā)生的“安慰劑”，有可能會使得實驗組患者血脂降低效果更加顯著，而參考范圍內(nèi)的患者房顫的初發(fā)概率及第二次再發(fā)的概率明顯低于對照組[6,17]。國內(nèi)此方面的研究目前不多，這很有可能是他汀類藥物預(yù)防房顫的一個重要機制，這同樣也是今后研究的一個方向。

目前，對于房顫發(fā)生的預(yù)防及其上游藥物治療的研究報道并不多，而眾多相關(guān)研究提示，他汀類藥物可通過其參與控制炎癥、抗氧化、改善心肌功能和結(jié)構(gòu)等方面對房顫預(yù)防起到很好的作用，應(yīng)該作為一種有效藥物廣泛用于房顫的一級預(yù)防。

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