李東明 林明

腸道病毒71型手足口病流行病學(xué)及多器官損傷研究進(jìn)展

李東明 林明

世界范圍內(nèi)的幾次手足口病大流行由20多種腸道病毒感染引起，其中以腸道病毒71型（EV71）和柯薩奇病毒A組16型（CA16）最為常見(jiàn)。EV71所致的重癥手足口病可引起嚴(yán)重的神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)疾病和循環(huán)障礙等并發(fā)癥，其病情進(jìn)展迅速，病死率和致殘率極高，已成為許多國(guó)家的公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，深入了解EV71感染手足口病流行病學(xué)特點(diǎn)及其致多器官損傷情況有重要意義。

手足口??； 腸道病毒71型； 流行病學(xué)； 多器官損傷

手足口病是常見(jiàn)的急性傳染性疾病，在世界范圍內(nèi)流行，其病原體主要是多種腸道病毒［1-3］。大多數(shù)患者癥狀輕微，表現(xiàn)為低熱、口腔潰瘍和手、足、口等部位出現(xiàn)皰疹或皮疹，1周左右可自愈［4］；而重癥病例可出現(xiàn)無(wú)菌性腦炎、腦膜炎、腦脊髓炎等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及肺水腫、肺出血等呼吸系統(tǒng)疾病和循環(huán)障礙等并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡［4-5］，已成為許多國(guó)家的公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著對(duì)其病原學(xué)的不斷研究，越來(lái)越多的病原體被發(fā)現(xiàn)并報(bào)道，但腸道病毒71型（EV71）和柯薩奇病毒A組16型（CA16）始終是導(dǎo)致手足口病的主要病原體，且EV71所致重癥手足口病導(dǎo)致的兒童病死率和嚴(yán)重后遺癥發(fā)生率無(wú)下降趨勢(shì)，嚴(yán)重危害了兒童的健康。EV71所致的重癥或危重癥手足口病發(fā)病早、病情重，臨床進(jìn)展迅速，病死率及致殘率高，且疾病負(fù)擔(dān)日益增加［6-7］。因此，本文就EV71感染手足口病的流行情況和EV71感染重癥手足口病器官損傷的研究進(jìn)行簡(jiǎn)要的概述。

1 EV71型流行病學(xué)概況

EV71于1969年第一次從美國(guó)加利福尼亞州腦炎患者糞便中分離出來(lái)［8］，過(guò)去40余年，其在歐洲、美洲和中國(guó)臺(tái)灣、中國(guó)香港等亞太地區(qū)爆發(fā)流行。1975年保加利亞爆發(fā)手足口病疫情，705例患者中死亡44例［9］；1978年匈牙利爆發(fā)疫情，1 550例患者死亡47例［10］；1987年美國(guó)發(fā)現(xiàn)重癥患者20例，導(dǎo)致癱瘓7例［4］；1999年澳大利亞爆發(fā)EV71感染流行，發(fā)現(xiàn)重癥患者29例［4-5］；日本在1973年和1978年分別爆發(fā)了兩次手足口病［11-12］。自1997年4月馬來(lái)西亞砂拉越州爆發(fā)手足口病大流行，導(dǎo)致48例患者死亡起［13］，手足口病在亞太地區(qū)進(jìn)入了爆發(fā)流行期，新加坡、越南、泰國(guó)和韓國(guó)等地也均發(fā)生了手足口病疫情［14-17］。

1998年中國(guó)臺(tái)灣爆發(fā)EV71感染疫情，哨點(diǎn)醫(yī)院報(bào)道手足口病或皰疹性咽峽炎病例129 106例，重癥405例，死亡78例［18］。2000年中國(guó)臺(tái)灣再次爆發(fā)手足口病，感染80 677例，重癥291例，死亡41例；2001年又一次報(bào)道重癥手足口病389例，死亡55例［19］。中國(guó)大陸，1998年深圳報(bào)道從糞便和咽拭子中分離出EV71［20］；2007年4月山東臨沂爆發(fā)手足口病，報(bào)道病例1149例，重癥11例，死亡3例［21］；2008年安徽阜陽(yáng)爆發(fā)手足口病大規(guī)模流行［22］，1～9月共報(bào)道病例61 049例，重癥353例，死亡22例。為此，手足口病引起了相關(guān)部門(mén)的高度關(guān)注，2008年國(guó)家衛(wèi)生部將其列入丙類(lèi)傳染病并進(jìn)行監(jiān)測(cè)管理，2008至2014年共報(bào)告兒童手足口病超過(guò)1 200萬(wàn)例，導(dǎo)致3 200例患兒死亡［23］。可見(jiàn)手足口病流行給兒童健康成長(zhǎng)帶來(lái)了極大威脅，己成為社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。因此，加強(qiáng)手足口病流行病學(xué)的監(jiān)測(cè)，并增加對(duì)疫情嚴(yán)重地區(qū)疾病監(jiān)測(cè)和疫苗服用等方面的投入顯得尤為重要。

2 EV71感染致多器官損傷研究進(jìn)展

EV71感染的重癥或危重癥患者中，通過(guò)病毒的直接損傷、炎癥損傷、缺血缺氧性損傷、免疫損傷、微循環(huán)和循環(huán)功能障礙等機(jī)制致病，既可造成腦、肺和心臟等單一器官損傷，也可累及多個(gè)器官導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS），且病情進(jìn)展迅速，病死率極高，即使存活也可發(fā)生嚴(yán)重后遺癥［24］。目前關(guān)于多器官損傷的研究較少，且主要集中在多器官損傷患兒的病理、生理和臨床特點(diǎn)等方面。

2.1 EV71感染重癥病例多器官損傷的病理特點(diǎn) 2000年馬來(lái)西亞大學(xué)Shekhar等［25］報(bào)道了29例因迅速進(jìn)展為神經(jīng)性心肺功能衰竭而死亡的EV71感染病例，在獲得的5例中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織和2例腦干組織中均發(fā)現(xiàn)炎癥性病變，而10例心肌組織并無(wú)心肌炎改變。2009年北京大學(xué)陸敏等［26］對(duì)5例死亡病例的腦、肺、心、肝、腸、脾、胰腺、腎和淋巴結(jié)等進(jìn)行病理解剖，結(jié)果顯示其中4例有多器官損傷的病理改變，表現(xiàn)為腦炎和脊髓炎改變，伴有腦水腫，肺淤血、神經(jīng)源性肺水腫、肺出血和廣泛的肺透明膜形成以及肺泡間隔增寬及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，腸道等多部位淋巴組織增生。2013年廣西醫(yī)科大學(xué)韋丹等［27］報(bào)道了14例EV71感染死亡病例的尸體解剖結(jié)果：腦干變性、壞死，未見(jiàn)其他器官炎性改變。2011年暨南大學(xué)劉偉偉等［28］報(bào)道了7例死亡患兒的尸體解剖結(jié)果：腦干及延髓變性、壞死，伴炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；肺水腫、肺出血、明顯的肺透明膜形成，伴肺泡間隔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；心臟間質(zhì)有充血、水腫，伴心肌間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；肝細(xì)胞局部水腫、變性，伴肝竇淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。2015年廣西醫(yī)科大學(xué)孫丹等［29］報(bào)道了15例死亡病例解剖結(jié)果：腦干、延髓變性、壞死；肺水腫、肺出血和少量肺透明膜形成，伴肺泡間隔炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)；心臟間質(zhì)充血、水腫，伴心肌細(xì)胞炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、心肌纖維變性、壞死；腎出血以及脾淤血。以上報(bào)道的死亡病例發(fā)生的多器官損傷多以腦、肺損傷為主，部分病例伴心、肝、脾臟、腸道等器官病理?yè)p傷，且多有較突出的炎性損傷。

2.2 EV71感染重癥患者的病理生理特點(diǎn)

2.2.1 EV71 直接致病 Pérez-Vélez等［30］研究顯示，采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）方法對(duì)EV71感染患兒腦脊液、呼吸道和腸道等部分取樣進(jìn)行EV71檢測(cè)，陽(yáng)性檢出率分別為31.12%、100%和87.5%。研究顯示，在死亡患兒腦干、肺臟、心肌和肝臟的組織切片中全部檢出EV7病毒核酸；在死亡患兒腦組織多部位、呼吸道黏膜上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺泡細(xì)胞、腺上皮細(xì)胞和腸道黏膜上皮細(xì)胞中也全部檢出EV71-抗原陽(yáng)性［30］，這表明 EV71 除有高度嗜神經(jīng)細(xì)胞性［31］，也有嗜多器官組織細(xì)胞性，因而導(dǎo)致多器官損傷。

2.2.2 炎癥反應(yīng)與免疫功能紊亂 近年來(lái)，炎癥反應(yīng)對(duì)手足口患者器官損傷的作用已被廣泛研究和證實(shí)，且受到臨床醫(yī)生的高度重視［32］。EV71等腸道病毒引起的手足口病在世界范圍內(nèi)交替流行，由于臨床醫(yī)生對(duì)表現(xiàn)為高血壓、高血糖、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、氣促、高熱、興奮、肢體抖動(dòng)、譫妄、躁動(dòng)等全身炎癥反應(yīng)的早期危重型病例重視不夠，從而導(dǎo)致了患者病情加重。當(dāng)臨床表現(xiàn)出循環(huán)、呼吸功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，多因無(wú)病原菌感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，錯(cuò)過(guò)了最佳干預(yù)時(shí)期，導(dǎo)致膿毒癥和感染性休克的發(fā)生發(fā)展，最終導(dǎo)致心、肺和腦等多器官功能障礙，疾病進(jìn)入危重期，甚至死亡，存活病例也多預(yù)后不良，這使臨床醫(yī)生極為困惑。近年來(lái)，對(duì)已診斷為病毒感染但未發(fā)現(xiàn)病原菌感染證據(jù)，且其臨床表現(xiàn)與細(xì)菌性膿毒癥一致的全身性感染病例診斷為病毒血癥或類(lèi)膿毒血癥［4，33］，這給符合全身炎癥反應(yīng)的EV71感染患兒的診療提供了依據(jù)。EV71感染的病例發(fā)生腦損傷［34］或肺出血、肺水腫等肺損傷表明患者伴有炎癥性損傷，同時(shí)CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞等細(xì)胞免疫下降［35-36］，提示機(jī)體炎癥反應(yīng)失衡和免疫紊亂。

2.2.3 循環(huán)與線(xiàn)粒體功能障礙 研究表明，多數(shù)EV71感染死亡病例尸體解剖未發(fā)現(xiàn)明顯的心肌損傷病理變化［25，27］，然而患者治療期間卻常伴有休克或繼發(fā)休克［37-38］。1998年中國(guó)臺(tái)灣長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院Hsueh等［37］報(bào)道了1例類(lèi)膿毒血癥的EV71感染重癥病例，患者在24 h左右死于呼吸、循環(huán)衰竭，臨床有無(wú)菌性腦膜炎、腦脊髓炎和肺出血表現(xiàn)，符合多器官損傷診斷。尸檢結(jié)果顯示腦干、脊髓等部位神經(jīng)元線(xiàn)粒體有變性、膜性小泡和空泡樣改變。EV71感染危重癥患者發(fā)生的休克可以是單一性休克，也可以是混合性休克［39］。在整個(gè)病程中可表現(xiàn)出包括心源性休克的不同類(lèi)型休克，這種休克可能為一過(guò)性［24，38］、持續(xù)性、反復(fù)性或遷延性的休克，從而引起機(jī)體攜氧功能障礙。若休克糾正后繼發(fā)氧利用障礙或能量代謝障礙，可導(dǎo)致器官損傷進(jìn)行性加重。因此，循環(huán)障礙、線(xiàn)粒體功能障礙和炎癥損傷的發(fā)生是多器官損傷的間接機(jī)制。

2.2.4 腸源性因素 陸敏等［26］研究顯示，EV71感染死亡病例的腸道屏障功能發(fā)生障礙，臨床病例特點(diǎn)有腸道上皮細(xì)胞病變、淋巴組織增生和細(xì)胞凋亡；而危重癥病例有消化道黏膜損傷出血等表現(xiàn)，多由吸收障礙導(dǎo)致的腹瀉和動(dòng)力麻痹導(dǎo)致的腹脹引起。通過(guò)腸道細(xì)菌或毒素可以誘發(fā)多器官損傷，或使原有的多器官損傷進(jìn)一步加重。因此在EV71感染重癥或危重癥病例的救治時(shí)應(yīng)注意胃腸功能的保護(hù)，防止腸道進(jìn)一步污染。

2.3 器官損傷的臨床特點(diǎn) 1998年中國(guó)臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院報(bào)道了1例重癥病例，病情進(jìn)展迅速，以類(lèi)膿毒血癥為主要臨床表現(xiàn)，序貫累及腦、肺、循環(huán)和凝血功能，臨床診斷為多器官損傷，患者在24 h左右死于呼吸、循環(huán)衰竭。尸檢結(jié)果顯示腦干、脊髓等部位神經(jīng)元線(xiàn)粒體有變性、膜性小泡和空泡樣改變［37］。1994至2003年中國(guó)臺(tái)灣大學(xué)報(bào)道的EV71感染危重和死亡病例主要為腦、肺損傷，同時(shí)伴有類(lèi)膿毒血癥、心肌炎、肝衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等的多器官損傷［24］。2000年馬來(lái)西亞大學(xué) Shekhar等［25］報(bào)道了 29例EV71感染病例均因迅速進(jìn)展為神經(jīng)性心肺功能衰竭而死亡，多數(shù)患兒臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查提示為左心衰竭，且并發(fā)心源性休克和肺水腫，而10例心肌組織病理檢查未見(jiàn)心肌炎相關(guān)病變。

綜上，EV71感染患兒尤其是危重癥患兒，存在以上導(dǎo)致多器官損傷或誘發(fā)多器官損傷的病理學(xué)依據(jù)、病理生理基礎(chǔ)，以及比較突出的腦、肺、心等多器官損傷的臨床表現(xiàn)，EV71感染重癥和危重癥患者易發(fā)生多器官損傷。

EV71感染手足口病患兒病情變化快［39］，其在世界范圍內(nèi)爆發(fā)流行，嚴(yán)重危害兒童的健康，已成為社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。盡管EV71病毒疫苗已經(jīng)可以預(yù)防接種，也取得了良好的效果［40］；但在我國(guó)，這種二類(lèi)疫苗并未被廣泛接種。因此有必要加強(qiáng)疾病相關(guān)知識(shí)普及，增加對(duì)疾病預(yù)防的投入，積極推進(jìn)疫苗的預(yù)防接種。EV71感染重癥或危重癥病例發(fā)病早、病情重，臨床進(jìn)展迅速，可造成單一或多器官損傷，病死率極高，而存活者也可發(fā)生嚴(yán)重后遺癥［24］。通過(guò)研究器官損傷的病理生理和臨床特點(diǎn)，有助對(duì)EV71感染病例做到早診斷、早治療，以防止疾病的進(jìn)展［41］，尤其對(duì)防止其進(jìn)展為多器官損傷就顯得尤為重要；同時(shí)在疾病治療的過(guò)程中，可有效地評(píng)估治療效果，實(shí)時(shí)調(diào)整治療方案。

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Epidemiology and multiple organ injury in HFMD of enterovirus 71: research progress

Li Dongming, Lin Ming. The Maternal and Child Health Care Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530003, Guangxi, China
Corresponding author: Li Dongming, Email: gxfyjyk1965@126.com

Several times of the worldwide epidemics of hand-foot-and-mouth disease (HFMD) are caused by infections stemmed from more than 20 kinds of enterovirus, among which enterovirus 71 (EV71) and Coxsackie virus A16 (CA16) are the most common. Severe cases of HFMD originated from EV71 may result in fatal complications like nervous system dysfunction and respiratory and/or circulatory failure. It has become a public health problem because of its rapid progression, high mortality, and morbidity. As a result, it is of great value to understand the epidemiological characteristics and its multiple organ dysfunction features of HFMD rooted in EV71 infection.

Hand, foot and mouth disease; Enterovirus 71; Epidemiology; Multiple organ injury

廣西壯族自治區(qū)自然科學(xué)基金（2013GXNSFAA019256）

530003 廣西南寧，廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院

李東明，Email：gxfyjyk1965@126.com

10.3969/j.issn.1674-7151.2017.04.017

2017-09-18）

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