杜曉梅 周 敏

(1. 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2. 上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201500)

慢性阻塞性肺疾病表型與個體化藥物治療的研究進展

杜曉梅1,2周 敏2

(1. 泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016； 2. 上海市第六人民醫(yī)院金山分院，上海 201500)

COPD；表型；個體化；藥物治療

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,簡稱COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征，呈進行性發(fā)展，通常與氣道慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)，是可以預(yù)防和治療的疾病[1]。目前主要依據(jù)肺功能檢查來確立診斷和指導(dǎo)治療，但臨床上發(fā)現(xiàn)這種疾病具有顯著的異質(zhì)性，患者臨床表現(xiàn)、肺功能改變、影像學(xué)表現(xiàn)、疾病的演進及對治療的反應(yīng)存在明顯的差異[2]。雖然指南推薦對于相同嚴(yán)重程度的患者可以選擇同一種治療方案，然而臨床實踐發(fā)現(xiàn)并非所有患者都能呈現(xiàn)良好的反應(yīng)[3]。近年來許多學(xué)者嘗試從臨床表型的角度來探究COPD的異質(zhì)性，并將COPD表型定義為一種或幾種疾病的特征，體現(xiàn)了個體間的差異，這些差異對于指導(dǎo)疾病的個體化治療，改善患者的預(yù)后均有重要意義[4-5]，截止現(xiàn)在已經(jīng)衍生出很多方向，并得出許多學(xué)術(shù)結(jié)論[6,7,8]。根據(jù)表型能夠?qū)⒒颊叻譃槎鄠€亞組，并確定最佳的治療方案，這將成為COPD個體化藥物治療的一個基本方法。

1 針對COPD表型的個體化藥物治療

表型是指某一生物體特定的外觀或其組成部分，主要受生物基因型和環(huán)境的影響。到目前為止，疾病的嚴(yán)重程度和特征常常被定義為COPD 表型。COPD有多種臨床表型，其中有三種表型與病程，尤其是與治療反應(yīng)有密切的關(guān)系，包括頻繁急性加重、哮喘-慢阻肺重疊綜合征和肺氣腫和慢性支氣管炎等，識別并深入了解這三種表型對于實現(xiàn)個體化藥物治療有重要意義。

1.1 頻繁急性加重表型

在COPD的自然病程中,反復(fù)的急性加重是導(dǎo)致COPD病程進展的重要因素,患者肺功能急劇下降,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量,是病死率升高的主要原因之一,有效的減少慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)具有重要醫(yī)學(xué)價值。臨床工作中常遇到一些頻繁急性加重的患者，這種頻繁加重現(xiàn)已被定義為一種臨床表型，即“頻繁急性加重表型”[9]，患者每年急性加重≥2次[10-11]。優(yōu)化對頻繁急性加重患者的治療，可以達到一個短期及長期的效益。

對于頻繁急性加重期的患者除了根據(jù)所在地常見病原菌及其藥物敏感情況積極選用抗生素、吸氧、止咳化痰及對癥支持治療外，支氣管擴張劑和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用也占有舉足輕重的地位。最新的GOLD[1]指南推薦對于每年急性加重次數(shù)≥2次、FEV1≤50%的患者首選吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)+長效的β2腎上腺素受體激動劑(LABA)(ICS+LABA)或者單用長效抗膽堿能藥(LAMA)，替代治療方案還包括LABA+LAMA、LABA+LAMA+ICS等。在GOLD推薦的2種首選治療方法中，頻繁急性加重表型患者究竟該選擇哪一種，Welsh認(rèn)為兩者在控制急性加重次數(shù)上沒有多大差異[12]。另外，三聯(lián)療法(LABA+LAMA+ICS)在臨床上常用來治療GOLD分組中的D組患者，但是這一方案在預(yù)防急性加重方面的證據(jù)目前還很少[13]。

在所有的中度COPD患者中，22%的屬于頻繁急性加重表型，急性加重在那些有氣道高反應(yīng)性(比如有喘息癥狀或者既往有哮喘病史)的患者中更為常見，這在一定程度上解釋了為什么LABA+ICS比LABA+LAMA能更好的預(yù)防此類患者的急性加重[14]。臺灣一項研究[15]認(rèn)為喘息癥狀不僅僅是ACOS的一個特征，它也是COPD的一種表型，與患者的急性加重風(fēng)險有很大的關(guān)系。

綜上所述我們認(rèn)為對于頻繁急性加重表型，尤其是存在氣道高反應(yīng)性的患者，建議聯(lián)合激素治療能為患者帶來更大的利益，病情比較嚴(yán)重的患者可以考慮三聯(lián)療法。

1.2 ACOS表型

支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是兩種不同的疾病，但在臨床實踐中不乏兩者并存的問題，即哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma COPD overlap syndrome，ACOS)。這類患者不但具有支氣管哮喘慢性氣道炎癥的特征，還存在COPD持續(xù)氣流受限的特點。Soriano等[16]發(fā)現(xiàn)50～59歲的COPD患者中大約有23%屬于這種重疊綜合征，并且這一比例會隨著年齡的增加而加大。美國NHANES Ⅲ研究報道指出，與僅有哮喘或慢阻肺的患者相比，重疊表型患者預(yù)后差，病死率高[17]。

在治療哮喘時，常聯(lián)合LABA+ICS，因為單用LABA會增加相關(guān)的死亡風(fēng)險[18]。近年來人們開始關(guān)注LAMA在治療哮喘中的作用，尤其是LABA+ICS控制不佳的情況下[19-20]，聯(lián)合LAMA+LABA或者LAMA+LABA+ICS可以改善哮喘患者的肺功能、減少急性加重風(fēng)險[21-22]，在一次回顧性的哮喘病例研究中，聯(lián)合LABA+LAMA治療，68%的患者急性加重率有顯著的下降[23]。那么對于ACOS表型的患者應(yīng)該選擇LABA+ICS、LAMA+LABA、LAMA+LABA+ICS中的哪種治療方案？目前指南建議治療ACOS的藥物應(yīng)包含ICS+LABA，但需要進一步研究，以確定最佳的治療策略[24]，雖然有數(shù)據(jù)顯示LAMA+LABA能減少COPD患者的夜間癥狀[25]，只因?qū)τ谙颊邲]有應(yīng)用指征，這種聯(lián)合治療方案在哮喘中的作用證據(jù)還很少，所以LAMA+LABA對ACOS的作用也是有待于更多的調(diào)查研究。

ACOS表型的患者對ICS 反應(yīng)較好，不需考慮氣流阻塞的嚴(yán)重程度，可早期使用激素，不同于哮喘治療的是吸入型糖皮質(zhì)激素必須和長效支氣管舒張劑聯(lián)合使用[26-28]。Gershon等[29]單用LABA、聯(lián)合LABA+ICS治療老年COPD患者，研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用LABA+ICS組死亡風(fēng)險和住院風(fēng)險較單用LABA組降低8%，其中合并哮喘的COPD患者(即ACOS)效果更好。由此他們認(rèn)為對于ACOS這一表型優(yōu)先選擇LABA+ICS治療方案。但是最近的一項研究發(fā)現(xiàn)25%的COPD患者存在過度使用ICS的問題，患者對藥物的反應(yīng)并不理想，結(jié)果反而增加了肺炎發(fā)生風(fēng)險，浪費了醫(yī)療資源[30]，考慮到這些因素，對于有嚴(yán)重的氣流受限、頻繁急性加重的患者均應(yīng)用ICS并非明智之舉，我們需要首先篩選出對ICS有反應(yīng)的COPD亞型，進而給與適度的治療[31]。因嗜酸性粒細胞不高的哮喘患者對ICS治療反應(yīng)性差[32]，Hizawa[12]認(rèn)為應(yīng)該根據(jù)嗜酸性粒細胞是否增高而非哮喘這一診斷決定ICS的使用，即使未被診斷為哮喘，但如果血液中有嗜酸性粒細胞升高，患者對糖皮質(zhì)激素也會呈現(xiàn)非常好的治療效果[33-34]。一項研究[35]發(fā)現(xiàn)可以痰液中嗜酸性粒細胞的水平來推測糖皮質(zhì)激素的療效，這對于今后應(yīng)用吸入型糖皮質(zhì)激素實現(xiàn)COPD的個體化治療具有重要意義。但是嗜酸性炎癥在COPD中的具體作用還不清楚[36]，是否可以通過吸入糖皮質(zhì)激素控制嗜酸性炎癥從而改善疾病進程及死亡率還需進一步的研究。

目前普遍存在過度使用激素的現(xiàn)狀[37]，推動其規(guī)范化應(yīng)用不僅可以降低醫(yī)療資源的浪費，而且可以減少過度使用所帶來的一系列不良反應(yīng)，包括骨質(zhì)疏松、肺炎和高昂的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)等。因ICS是一種有抗炎作用的藥物并不能擴張支氣管，所以痰和(或)血中嗜酸性粒細胞升高對于激素治療COPD是一種很好的指標(biāo)。尤其是具有重疊綜合征的一類患者，血中嗜酸性粒細胞升高能精確地推測氣道存在嗜酸性炎癥[38]，這能幫助我們實現(xiàn)對COPD的個體化治療和管理。

1.3 肺氣腫與慢性支氣管炎表型

1.3.1 肺氣腫表型

肺氣腫是指終末細支氣管不可逆的永久性損傷[39]，Haruna等[40]研究表明肺氣腫型患者其死亡率明顯升高，這說明肺氣腫作為一種可能更為嚴(yán)重的COPD 表型值得人們進一步關(guān)注。一氧化碳彌散量(DLCO)作為評估是否存在肺氣腫最好的肺功能參數(shù)，與肺氣腫的嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性[41]，但是唯一的不足是這是一個整體參數(shù)，不像高分辨率CT(HRCT)可以檢測出肺氣腫具體的病變部位，所以目前常通過影像學(xué)來確定肺氣腫表型，并根據(jù)表型采取針對性的治療措施。

一項研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合兩種支氣管擴張劑(如福莫特羅+噻托溴銨，即LABA+LAMA)比單用支氣管擴張劑[42]、沙美特羅氟替卡松(LABA+ICS)[43]效果均更佳，能更好地改善癥狀、提高生活質(zhì)量。吸入糖皮質(zhì)激素抗炎治療的主要目的是為了預(yù)防急性加重，對于肺氣腫表現(xiàn)沒有多大的效果[6，44]。

1.3.2 慢性支氣管炎表型

慢性支氣管炎(chronic bronchitis)是氣管、支氣管黏膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥。臨床上以咳嗽、咳痰或伴有氣喘等反復(fù)發(fā)作為主要癥狀，每年持續(xù)3個月，連續(xù)2年以上[45]。這一疾病不僅可以存在于肺功能正常的患者，還可以在氣流受限的病人中出現(xiàn)，比如慢性阻塞性肺疾病，但并非所有COPD病人均伴慢性支氣管炎。慢性支氣管炎和COPD同時存在的情況下，肺功能下降速度更快，急性加重更頻繁，結(jié)果帶來了高昂的醫(yī)療費用，增加了資源利用率和死亡率，由此激發(fā)了一個在這個特定的亞組基礎(chǔ)上對慢性阻塞性肺病的優(yōu)化治療。

慢性支氣管炎在使氣道重塑同時，也增加了呼吸道感染的風(fēng)險，這在一定程度上可以解釋有慢性支氣管炎的COPD患者通常有很高的急性加重率[46-47]，也就是我們所說的以慢性支氣管炎為主的頻繁急性加重表型。除了根據(jù)病史、癥狀和體征等來診斷識別，同樣我們也可以結(jié)合HRCT來明確[48]。

對這類患者，在規(guī)律使用長效支氣管擴張劑的基礎(chǔ)上，可以聯(lián)合ICS抗炎治療，如果患者不能使用ICS，化痰類藥物也能有效減少急性加重[49-51]?？寡姿幬锍颂瞧べ|(zhì)激素外,還有一種新型的以羅氟司特為代表的口服藥,它主要通過抑制磷酸二酯酶-4(PDE-4)來治療嚴(yán)重的COPD患者慢性咳嗽咳痰癥狀以及減少急性加重風(fēng)險[52-53]，尤其是慢性支氣管炎為主的頻繁加重表型，對肺氣腫患者的急性加重效果不好[54]。同時有研究表明長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類[55]和喹諾酮類藥物[56]治療以慢性支氣管炎為主的頻繁急性加重表型的患者(尤其是伴咳膿痰的)也有一定的效果。

2 總 結(jié)

COPD是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，但是根據(jù)現(xiàn)行指南只能大致將病人分組，沒有具體考慮患者自身的特點，近年來關(guān)于表型的研究越來越熱，包括定義、識別、治療反應(yīng)及機制等多個方面的探索，我們不再簡單根據(jù)肺功能來選擇治療方案，而是綜合考慮更多因素，尤其是不同患者對治療的反應(yīng)差異性，表型研究成果為COPD邁向更加個體化治療帶來了福音。

因其在臨床表現(xiàn)、生理學(xué)改變、影像學(xué)、氣道炎癥等方面存在諸多差異，基于這些重要的疾病特點將患者分為不同的表型，通過亞組分析可以幫助判斷預(yù)后和指導(dǎo)治療，或者限制于特定的表型以探討有相同臨床特點的一組人群對治療的反應(yīng)。本研究就三組與治療反應(yīng)有密切關(guān)系的表型(即頻繁急性加重、哮喘-慢阻肺重疊綜合征和肺氣腫和慢性支氣管炎)進行綜述，旨在為臨床用藥提供一個更清晰的思路，為患者制定一種更有效的方案。關(guān)于表型研究至今雖取得很多可喜的成績，但是仍有許多方面還處于探索階段，要使個體化治療更成熟還需所有醫(yī)務(wù)工作者堅持不懈的努力。

[1] Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD-2016. Updated December 2015. http:// www.goldcopd.com.

[2] Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al.Global strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J RespirCrit Care Med,2013,187(4):347-365.

[3] Corhay JL.Onalized Medicine: Chronic obstructive pulmonary disease Treatment[J].Revue MédicaleDe Liège,2015,70(5-6):310-315.

[4] Marc M,MyriamC,Juan José SC.Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications for guidelines[J]. Archivos De Bronconeumología,2012,48(3):86-98.

[5] HanMK,AgustiA,CalverleyPM,et al.Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes:the future of COPD[J].AM J RespirCrit Care Med,2010,182(5):598-604.

[6] 何毅珺.不同表型慢性阻塞性肺疾病治療應(yīng)答性差異比較[J].四川醫(yī)學(xué),2015,(7):1010-1013.

[7] Agusti A, Sobradillo P, Celli B. Addressing the complexity of chronic obstructive pulmonary disease：from phenotypes and biomarkers to scale-free networks, systems biology, and P4 medicine[J]. Am J RespirCrit CareMed,2011,183(9):1129-1137.

[8] Parr DG.Patient phenotyping and early disease detection in chronic obstructive pulmonary disease[J].Proceedings of the American Thoracic Society,2011,8(4):338-349.

[9] Wedzicha JA, Brill SE, Allinson JP,et al.Mechanisms and impact of the frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease[J].BMC Med,2013,11:181.

[10] Hurst JR,JRgenV,AntonioA,etal.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].New England Journal of Medicine,2010,363(3):1128-1138.

[11] SolerCataluna, J.J. et al.The frequent exacerbator:A new phenotype in COPD[J].Hot Topics RespirMed,2011,6:7-12.

[12] Welsh EJ,CatesCJ,PooleP.Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist versus tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease[J]Cochrane DatabaseSyst Rev,2013,5: CD007891.

[13] KarnerC,CatesCJ.Combination inhaled steroid and long-acting beta 2 -agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database of Systematic Reviews,2011,31(3):5-16.

[14] Hizawa N.LAMA/LABA vs ICS/LABA in the treatment of COPD in Japan based on the disease phenotypes[J].International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2015, 10(1):1093-1102.

[15] Huang WC,TsaiYH,WeiYF,et al.Wheezing,a significant clinical phenotype of COPD: experience from the Taiwan Obstructive Lung Disease Study[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:2121-2126.

[16] Soriano JB, Davis KJ, Bobbie C, et al. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom[J]. Chest, 2003, 124(2):474-481.

[17] Marc M,SorianoJB,JulioA,et al.Characterisation of the overlap COPD-asthma phenotype. Focus on physical activity and health status[J].Respiratory Medicine,2013,107(7):1053-1060.

[18] Panettieri R A. Bronchodilators, receptors and cross-talk: Together is better[J].Postgraduate Medicine,2015,127(7):771-780.

[19] LipworthBJ.Emerging role of long acting muscarinic antagonists for asthma[J].British Journal of Clinical Pharmacology,2014,77(1):55-62.

[20] CazzolaM,PageC,MateraMG.Long-acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of respiratory disease[J].PulmPharmacol Ther,2013,26(3):307-317.

[21] KerstjensHAM,CasaleTB,BleeckerER,et al.Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials[J].Lancet Respir Med, 2015,3(5):367-376.

[22] KerstjensHAM,EngelM,DahlR,et al.Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy[J].N Engl J Med,2012,367(13):1198-1207.

[23] Price D,WestD,BrusselleG,et al.Management of COPD in the UK primary-care setting: an analysis of real-life prescribing patterns[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9(default):889-905.

[24] MontuschiP,MalerbaM,SantiniG,et al.Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease: from evidence-based medicine to phenotyping[J].Drug Discov Today,2014, 19(12):1928-1935.

[25] Bateman ED,FergusonGT,NeilB,et al.Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study[J].EurRespir J,2013,42(6):1484-1494.

[26] Marc M,Juan José SC,MyriamC,et al.Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice[J].EurRespir J,2013,41(6):1252-1256.

[27] MiravitllesM,Soler-Catalu a JJ,CalleM,et al.A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines ( GesEPOC)[J].Prim CareRespir J,2013,22(1) :117-121.

[28] Koblizek V，Chlumsky J，Zindr V.Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Official diagnosis and treatment guidelines of the Czech Pneumological and Phthisiological Society; a novel phenotypic approach to COPD with patient-oriented care[J].Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub,2013,157(2) :189-201.

[29] Gershon AS, Campitelli MA, Ruth C, et al. Combination long-acting β-agonists and inhaled corticosteroids compared with long-acting β-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease[J].JAMA, 2014, 312(11):1114-1121.

[30] White P, Thornton H, Pinnock H, et al. Overtreatment of COPD with Inhaled Corticosteroids - Implications for Safety and Costs: Cross-Sectional Observational Study[J]. Plos One, 2013, 8(10):e75221-e75221.

[31] Calverley PMA. Treating COPD in the real world[J]. JAMA, 2014, 312(11):1101-1102.

[32] CowanDC,CowanJO,RochelleP, et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma.[J].Thorax, 2009, 65(5):384-390.

[33] Siva R ,Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial[J]. EurRespir J,2007,29(5):906-913.

[34] Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J]. International Journal of Copd,2012,7(2):283-289.

[35] BrightlingCE,MonteiroW,WardR, et al.Sputumeosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial[J].Lancet, 2000,356(9240):1480-1485.

[36] Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation in COPD[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2006,1(1):39-47.

[37] Wei YF,KuoPH,TsaiYH,et al.Factors associated with the prescription of inhaled corticosteroids in GOLD group A and B patients with COPD-subgroup analysis of the Taiwan obstructive lung disease cohort[J].International Journal of Copd,2014,10(1):1951-1956.

[38] Wagener AH,NijsSBD,LutterR,et al. External validation of blood eosinophils, FENO and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma[J].Thorax,2015,70(2):115-120.

[39] BoquéJMAI.Phenotypic heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Bronconeumol, 2009, 45(3):129-138.

[40] AkaneH,ShigeoM,YasutakaN,et al.CTscan findings of emphysema predict mortality in COPD[J].Chest,2010,138(3):635-640.

[41] Mohamed Hoesein FA, Zanen P, Van Ginneken B, et al. Association of the transfer coefficient (Kco) with emphysema progressionin male smokers[J].EurRespir J, 2011,38:1012-1018.

[42] Noord JAV,J-L A,Janssens E, et al.Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD[J].European Respiratory Journal,2005, 26(2):214-222.

[43] RabeKF,TimmerW,SagkriotisA,et al.Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD[J]. Chest,2008,134(2):255-262.

[44] Lee JH, Lee YK, Kim EK, et al. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype[J].Respiratory Medicine,2009,104(4):542-549.

[45] No authors listed.Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society[J].Am J RespirCrit Care Med,1995,152(5 Pt 2):S77-121.

[46] deOca MM, Halbert RJ, Lopez MV, et al.The chronic bronchitis phenotype in subjects with and without COPD: the PLATINO study[J]. European Respiratory Journal,2012,40(1):28-36.

[47] Victor K, Han MK, Vance GB, et al.The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGeneStudy[J]. Chest, 2011,140(3):626-633.

[48] Mair G, Maclay J, Miller JJ, et al.Airway dimensions in COPD:Relationships with clinical variables[J]. Respiratory Medicine, 2010, 104(11):1683-1690.

[49] Poole, PJ. and Black, PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Database Syst Rev,2006,(3):eCD001287.

[50] Zheng JP, Kang J, Huang SG, et al.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet, 2008, 371(371):2013-2018.

[51] Decramer,M.etal.Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease(Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study,BRONCUS):arandomized placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2005,365(9470):1552-1560.

[52] Calverley P, Sanchez-Toril FA, Teichmann P, et al.Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine,2007,176(2):154-161.

[53] Fabbri LM, Calverley P,IzquierdoJL.Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials[J]. Lancet, 2009,374(9691):695-703.

[54] RennardSI,CalverleyPM,GoehringUM,et al.Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast-the importance of defining different subsets of patients with COPD[J]. Respiratory Research,2011,12(1):18.

[55] Albert RK,ConnettJ,BaileyWC,et al.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD[J].New England Journal of Medicine,2011,365(23):689-698.

[56] SethiS,Jones PW, Theron M,et al.Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial[J] Respiratory Research, 2010,11:e10.

杜曉梅(1988—)，女，山東臨沂人，泰山醫(yī)學(xué)院在讀研究生。

R563

A

1004-7115(2017)06-0714-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.06.049

2017-03-16)