劉佳梁，紀(jì) 冬，陳國鳳

持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答對HCV感染相關(guān)原發(fā)性肝癌發(fā)生的影響

劉佳梁，紀(jì) 冬，陳國鳳

HCV感染是世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因之一，且HCV感染也是肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要原因。以干擾素或聚乙二醇干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療在過去20余年間使大量HCV感染患者達(dá)到了清除病毒的治療目的，即持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。近年來隨著直接抗病毒藥的應(yīng)用，患者中持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的比例得到了進(jìn)一步提高，且因直接抗病毒藥較低的不良反應(yīng)率使得更多患者能夠得到治療。本文對慢性HCV感染者應(yīng)用不同的抗病毒治療方案獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后對原發(fā)性肝癌的發(fā)生率的影響進(jìn)行綜述。

丙型肝炎病毒；肝細(xì)胞癌；干擾素；直接抗病毒藥物；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

HCV感染是世界范圍內(nèi)慢性肝病主要原因之一，全球人群中HCV RNA陽性率估計(jì)為1.1%，即約0.80（0.64～1.03）億人[1]。隨著越來越多新的治療手段的出現(xiàn)，治療HCV感染的方式也正在發(fā)生著革命性改變，然而繼發(fā)于HCV感染的嚴(yán)重肝病、甚至死亡人數(shù)預(yù)計(jì)在未來20年內(nèi)仍將持續(xù)增長[2]。肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的組織類型，占所有癌癥的5.6%。盡管只是第5位常見的惡性腫瘤，但卻是第2位常見的癌癥所致死亡原因[3-4]。在世界范圍內(nèi)HCV感染是HCC發(fā)生的最重要原因之一[3]，有研究模型顯示如未接受治療，14.4%的HCV感染者可能會進(jìn)展至HCC[5]。在1989年HCV被正式命名后，人們便開始進(jìn)行以 IFN為基礎(chǔ)抗病毒治療的探索，經(jīng)歷了普通IFN、IFN聯(lián)用利巴韋林（ribavirin, RBV），直至2000年以后聚乙二醇干擾素（pegylated interferon, Peg-IFN）聯(lián)合RBV抗病毒治療方案（后面簡稱P-R）的應(yīng)用，達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response,SVR）的病例所占比例逐漸提高[6]。根據(jù)HCV基因型、人IL28B基因多態(tài)性等病毒及宿主條件的不同，SVR達(dá)到40%～80%以上。2011年后，小分子抗病毒藥物，即直接抗病毒藥物（direct-acting antivirals, DAAs）陸續(xù)批準(zhǔn)上市，抗HCV治療的SVR進(jìn)一步升至90%～99%。雖然目前各個地區(qū)所發(fā)布的HCV感染防治指南均將HCV清除作為首要目標(biāo)，但近期有報(bào)道稱在獲得SVR后HCC的發(fā)生率或復(fù)發(fā)率并未如預(yù)料中降低，反而有所升高[7-8]。

1 HCV感染與HCC的發(fā)生

HCV屬于黃病毒科肝炎病毒屬，其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103個核苷酸組成。HCV基因易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型[9]。人群對HCV普遍易感，HCV感染所致丙型肝炎的慢性化率為55%～85%[10]。HCV相關(guān)的HCC發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見于肝硬化和進(jìn)展期纖維化患者，一旦發(fā)展為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為2%～4%[11]。HCC也是慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）的主要死因，HCC患者在確診后的第1年，死亡的可能性為33%[12]。

目前在分子機(jī)制方面如HCV如何導(dǎo)致HCC的發(fā)生目前尚無全面解釋。因HCV是RNA病毒，通過負(fù)鏈形式復(fù)制，無DNA中間體，不能以基因組整合來解釋HCV慢性化及HCV感染與HCC發(fā)生的密切關(guān)系。HCV核心蛋白在體外實(shí)驗(yàn)中有潛在的直接致癌作用，多種HCV非結(jié)構(gòu)蛋白能夠?qū)λ拗骷?xì)胞的代謝與生理周期產(chǎn)生影響，但是這些現(xiàn)象均不足以完整地解釋和重現(xiàn)其對人體的致癌機(jī)制。除HCV的直接致癌作用外，也可以通過間接激活生長因子、癌基因或DNA連接蛋白等，以及其引起的炎癥所致肝硬化造成肝細(xì)胞異型增生而間接導(dǎo)致HCC的發(fā)生[13-14]。

2 IFN抗病毒治療對HCC發(fā)生的影響

在DAAs上市之前，IFN或Peg-IFN聯(lián)合RBV是CHC的主要治療方案[10]。

2.1 在CHC患者中SVR對HCC發(fā)生率的影響 El-Serag等[15]報(bào)告，在接受普通IFN或Peg-IFN聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療方案的CHC患者的大規(guī)模回顧性隊(duì)列研究中，10 738例取得SVR的患者中有100例在隨訪期內(nèi)發(fā)生HCC，10 865例未取得SVR的患者中有425例最終發(fā)生HCC（平均隨訪時(shí)間2.8年），2組的年化HCC發(fā)生率分別為0.33% 和1.32%，HR=0.49（95%CI：0.46～ 0.53）。Yu等[16]納 入 1619例 CHC患者的回顧性隊(duì)列研究中，1057例接受IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療，715例（67.6%）患者取得SVR，治療組在平均5.18年的隨訪中共確診HCC者51例，在取得SVR的患者中僅12例（1.70%）確診HCC，未治療組（對照組）在平均5.15年的隨訪中54例（9.60%）確診HCC，提示使用IFN抗病毒治療并取得SVR相較未接受治療能夠顯著降低HCC發(fā)生率（P＜0.050.0001）。在治療方式方面，在取得SVR的病例中，IFN單藥與IFN聯(lián)合RBV在HCC發(fā)生方面并無明顯差異，而治療組中對IFN無應(yīng)答者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)則與未治療組也無明顯差異[16]?？梢奀HC患者接受IFN/Peg-IFN治療后的SVR可以顯著降低HCC的發(fā)生，且與聯(lián)用RBV相關(guān)性并不明顯。在應(yīng)答效果不佳，未取得SVR的患者群體中，此種效應(yīng)并不顯著。

2.2 在進(jìn)展期肝病患者中SVR對HCC發(fā)生率的影響 Cardoso等[17]的研究顯示，127例橋接纖維化及180例丙型肝炎肝硬化患者在經(jīng)IFN/Peg-IFN聯(lián)合或不聯(lián)合RBV抗病毒治療后，SVR率分別為37%和30%（P=0.186），在其平均3.5年的隨訪期中，46例發(fā)生HCC（SVR組6例，非SVR組40例），HCC發(fā)生率在SVR組（1.24/100人年）與非SVR組（5.85/100人年）間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.050.001）。此外，多個關(guān)于以IFN為基礎(chǔ)抗HCV治療后臨床轉(zhuǎn)歸的研究以及meta分析結(jié)果同樣支持IFN抗病毒治療取得SVR后能夠降低HCV感染相關(guān)肝纖維化甚至肝硬化患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[18-25]。

然而由于IFN治療不良反應(yīng)較為明顯、耐受性較差等，較為嚴(yán)重的肝硬化和失代償期肝硬化患者在多數(shù)治療指南及研究中均將其列為以IFN為基礎(chǔ)治療方案的禁忌證，故關(guān)于此類患者應(yīng)用IFN的相關(guān)數(shù)據(jù)仍較為匱乏。但是，也有部分研究表明即使在IFN抗病毒治療應(yīng)答效果不佳的群體中，HCC的發(fā)生率同樣有所下降。Kimer等[20]meta分析結(jié)果顯示IFN抗病毒治療在預(yù)防HCC方面的作用并不完全取決于是否取得SVR，只是在SVR組中此種效果更為明顯。此外，有研究顯示即使在應(yīng)答效果不佳的人群中，IFN治療仍能夠減低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。但是，Di等[28]在IFN抗病毒治療應(yīng)答效果不佳人群中持續(xù)小劑量IFN治療的大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)研究卻提示延長IFN治療并不能降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 IFN抗腫瘤方面的基礎(chǔ)研究 IFN是一類具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，不僅具有抗病毒作用，而且具有增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤血管生成，抗細(xì)胞增殖以及誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡等作用。在多項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)中，IFN治療可以通過抑制多種細(xì)胞內(nèi)激酶信號系統(tǒng)來下調(diào)如血管內(nèi)皮生長因子和成纖維細(xì)胞生長因子等促血管生成相關(guān)因子的表達(dá)、合成和分泌，從而有效降低腫瘤組織中新生血管的密度[29-30]。Thompson等[31]在HCV相關(guān)肝硬化進(jìn)展至HCC過程機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)Peg-IFN可能下調(diào)β-catenin/Tcf的轉(zhuǎn)錄活性，增加RanBP3的mRNA和蛋白表達(dá)，而該機(jī)制也可能延遲HCV相關(guān)肝硬化向HCC的轉(zhuǎn)化，同時(shí)延長HCV相關(guān)肝癌患者的生存期。

可見IFN治療HCV感染并獲得SVR，能夠顯著減少HCC的發(fā)生，尤其在尚未進(jìn)展至嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化之前，此種作用更為明顯。不同的研究顯示，IFN治療應(yīng)答效果不佳病例中HCC發(fā)生率是否有所下降仍有爭論。那么，在清除HCV所帶來的益處之余，IFN治療本身的抗HCC作用在臨床應(yīng)用中是否有進(jìn)一步開發(fā)的空間？在即將到來的DAAs的時(shí)代中，IFN在HCV感染的治療中會不會找到新的角色？這都有待進(jìn)一步探索和研究。

3 DAAs治療對HCC發(fā)生的影響

DAAs的面市使抗HCV治療進(jìn)入了新的時(shí)代，絕大多數(shù)HCV感染者包括已經(jīng)進(jìn)展至肝硬化失代償期的患者都可以在相對于IFN治療顯著縮短的療程內(nèi)獲得SVR，而且較少的不良反應(yīng)也極大地提高了患者依從性。然而隨著越來越多的臨床資料積累，DAAs在臨床應(yīng)用中的一些問題與隱患也相繼顯現(xiàn)，在降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面也有學(xué)者提出了質(zhì)疑。

Reig等[7]報(bào)道的研究發(fā)現(xiàn)，在符合其納入標(biāo)準(zhǔn)的58例既往有HCC病史但接受過抗腫瘤治療且已“完全反應(yīng)”（即影像學(xué)確診無腫瘤殘余或已完全壞死，且無其他不明性質(zhì)結(jié)節(jié)）的抗HCV治療患者，其中55例已進(jìn)展至肝硬化階段，在2014年10月—2015年12月間經(jīng)DAAs抗HCV治療后，在平均5.7（0.4～14.6）個月的隨訪期內(nèi)3例死亡，16例（27.6%）經(jīng)影像學(xué)確診腫瘤復(fù)發(fā)。類似的，另一項(xiàng)納入了344例丙型肝炎肝硬化患者的（其中59例既往有HCC病史）研究中，在接受DAAs治療后91.0%的患者獲得了SVR，在隨后24周的隨訪中，共計(jì)26例（26/344，7.6%）確診HCC[其中17例（17/59，28.8%）既往有HCC病史]，提示在接受DAAs治療的肝硬化患者中，HCC的早期發(fā)生率并未明顯下降，而既往有HCC病史患者的復(fù)發(fā)率依然較高[8]。

法國國家艾滋病與病毒性肝炎研究署[32]綜合了3個不同隊(duì)列研究數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)在接受DAAs治療的患者中有HCC發(fā)生率升高的現(xiàn)象。然而另一項(xiàng)來自我國的報(bào)道則顯示出了不同的數(shù)據(jù)，在納入的31例既往有HCC病史的患者接受DAAs治療后，在其平均15.0（14.0～16.0）個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)率為0[33]。近期在2017年亞太肝臟研究協(xié)會年會上Ji 等[34]報(bào)道了其正在進(jìn)行的一項(xiàng)樣本量超過1000例的P-R與DAAs治療后HCC發(fā)生率的匹配研究，在最終納入分析的562例（P-R與DAAs組各281例）中，平均33個月的隨訪期內(nèi)，HCC的發(fā)生率在DAAs組與P-R組差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07）。

DAAs進(jìn)入臨床時(shí)間相對較短，我國臨床研究較少。盡管在抗病毒方面DAAs的療效已有目共睹，但其在預(yù)防HCC發(fā)生方面的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)仍相對較少，不同國家地區(qū)的研究結(jié)果也不盡相同。那么DAAs在此方面的作用是否與不同種族、不同分型病毒感染或其他更多的因素有關(guān)，均為未來的研究方向。

4 總結(jié)與展望

HCV感染與HCC發(fā)生的相關(guān)因素包括病毒因素、宿主因素以及遺傳因素等。感染時(shí)間長，尤其是嚴(yán)重肝纖維化及肝硬化患者是發(fā)生HCC的高危人群。經(jīng)IFN為基礎(chǔ)的抗病毒治療患者取得SVR后HCC發(fā)生率明顯降低，部分研究結(jié)果提示即使未取得SVR的患者，HCC發(fā)生率亦較未治療的患者有所下降，說明清除病毒本身是HCC發(fā)生率下降的最主要原因，同時(shí)，IFN本身也可能有抗腫瘤的作用，這也與IFN免疫調(diào)節(jié)作用能夠?qū)δ[瘤發(fā)生起到抑制作用的觀點(diǎn)相符合。DAAs具有較IFN更快更好地清除HCV、獲得SVR的作用，在降低HCV相關(guān)HCC的發(fā)生率方面的作用似乎應(yīng)該更加明顯。目前有限的資料對DAAs治療并取得SVR的患者與HCC發(fā)生之間的關(guān)系有不同的結(jié)論。根據(jù)現(xiàn)有資料，我們認(rèn)為，經(jīng)DAAs治療取得SVR的患者與經(jīng)IFN治療的患者在基線時(shí)有很大差別，接受DAAs治療的患者含重度肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化以及有肝硬化基礎(chǔ)的HCC患者，這部分人群為IFN治療的禁忌證，因此既往幾乎沒有同等可比較的人群[10，35]。過去20年中的多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)IFN治療所取得的SVR能夠顯著降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，盡管有研究指出DAAs抗HCV治療后HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并沒有如理想中降低，但是目前此類研究多數(shù)或樣本量較小或隨訪時(shí)間較短，且多非嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)。此外，在多項(xiàng)分析SVR后影響HCC發(fā)生的因素研究結(jié)果中顯示如糖尿病、酒精攝入等均可能會對HCC的發(fā)生有所影響[36-37]，所以也有待進(jìn)行更加嚴(yán)格的對照試驗(yàn)以排除這些混雜因素的影響，更進(jìn)一步明確IFN/peg-IFN或DAAs抗HCV治療對HCC發(fā)生率的影響。目前的研究也表明DAAs本身并沒有顯現(xiàn)出明確抗腫瘤作用[38]，而IFN作為一種作用廣泛的細(xì)胞因子，在體外實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出多種抗腫瘤作用，可能對腫瘤的發(fā)生發(fā)展有抑制作用，這些都是DAAs所不具備的。IFN與DAAs在抗病毒治療并取得SVR的患者中HCC發(fā)生率的差別還有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在基礎(chǔ)研究方面，IFN與DAAs在人體內(nèi)與影響HCC發(fā)生的機(jī)制同樣有待進(jìn)一步探索。

除HCV單純感染外，重疊有HIV、HBV感染病例中DAAs的應(yīng)用亦有待研究。已有研究提示DAAs在治療HCV/HBV重疊感染的病例中有再激活HBV的潛在可能性[39]，那么在特殊人群中DAAs是否會對HCC的發(fā)生有其他的影響也須要進(jìn)一步觀察研究。DAAs臨床應(yīng)用時(shí)間較短，治療HCV感染并取得SVR后能否減少HCC及其他HCV相關(guān)并發(fā)癥的社會疾病負(fù)擔(dān)等問題均有待進(jìn)一步研究。

相信隨著越來越多研究的進(jìn)行，我們對HCV相關(guān)疾病治療的認(rèn)識會更加全面，從而使得更多的患者從中受益。

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Sustained virological response to the occurrence of hepatitis C virus infection related hepatocellular carcinoma

LIU Jia-liang, JI Dong, CHEN Guo-feng*
Liver Cirrhosis Center Department 2, Peking University 302 Clinical Medical School, 100039, China

Hepatitis C virus infection is one of the main causes of chronic liver diseases in the world and is an important reason for the development of hepatocellular carcinoma. Interferon or pegylated interferon based antiviral therapy has eradicated the virus in a huge amount of hepatitis C infected patients, which has been known as sustained virological response for two decades. With the use of direct-acting antivirals, a further increase has been seen in the percentage of sustained virological response. In addition, due to low rate of side effects, direct-acting antivirals have been applied in more patients. This study reviewes the influence of sustained virological response to the occurrence of hepatocellular carcinoma after chronic hepatitis C virus infected patients who are treated with different antiviral therapies.

hepatitis C virus; hepatocellular carcinoma; interferon; direct-acting antivirals; sustained virological response

R735.7

A

1007-8134(2017)05-0306-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.05.015

中華醫(yī)學(xué)會臨床醫(yī)學(xué)研究專項(xiàng)課題（13071110496）；北京醫(yī)學(xué)獎勵基金（YJHYXKYJJ-247）

100039，北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院肝硬化二中心（劉佳梁、紀(jì)冬、陳國鳳）

陳國鳳，E-mail： guofengchen302@163.com

*Corresponding author, E-mail: guofengchen302@163.com

（2017-04-10收稿 2017-06-12修回）

（本文編輯 張?jiān)戚x）