余洪艷,楊桂玲

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科,南昌 330000)

·短篇及病例報(bào)道·

血漿置換聯(lián)合藥物治療血栓性血小板減少性紫癜2例報(bào)道

余洪艷,楊桂玲△

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液科,南昌 330000)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種以全身性微血管血小板(PLT)異常聚集、減少及紅細(xì)胞(RBC)機(jī)械性受損為主要特征的血栓微血管病。多數(shù)患者起病急驟，病情兇險(xiǎn)，病死率高。血漿置換(PE)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療仍是TTP首選治療方案?，F(xiàn)將PE聯(lián)合藥物治療成功救治的2例TTP患者報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1，男，51歲，體質(zhì)量60 kg，因“發(fā)熱12 d，皮膚出血點(diǎn)6 d，反應(yīng)遲鈍1 d”入院。入院12 d前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱(37.8 ℃)、咽痛，6 d前發(fā)現(xiàn)雙下肢散在出血點(diǎn)、軀干部皮膚散在淤斑，入院當(dāng)天清晨出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、懶言少語(yǔ)。查體：輕度貧血貌，反應(yīng)遲鈍、懶言，雙下肢皮膚見(jiàn)散在性出血點(diǎn)、軀干散在淤斑；對(duì)光反射遲鈍；心、肺、腹未及明顯異常；右側(cè)肢體肌力3～4級(jí)，指鼻試驗(yàn)陽(yáng)性，病理征未引出。入院2 h后出現(xiàn)嗜睡、神志模糊、頭暈乏力、惡心嘔吐，查體病理征可疑陽(yáng)性。入院4 h出現(xiàn)煩躁不安，譫妄，大小便失禁，鞏膜輕度黃染，尿色深如茶色。急診顱腦CT無(wú)異常。急診顱腦MRI+MRA結(jié)果疑似腦炎，建議行增強(qiáng)掃描。白細(xì)胞(WBC) 6.81×109/L，血紅蛋白(Hb)96 g/L，PLT 10×109/L，中性粒細(xì)胞(NEUT%) 86.2%，網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret) 189.10×109/L；乳酸脫氫酶(LDH)1 014.7 IU/L；combos陰性；尿常規(guī)：隱血++，RBC++；血涂片可見(jiàn)紅細(xì)胞碎片；骨髓細(xì)胞學(xué)示骨髓增生活躍巨系增生活躍，伴成熟障礙。因本院暫無(wú)血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)檢測(cè)相關(guān)技術(shù)，故該患者未能及時(shí)行ADAMTS13活性及抗體檢測(cè)。

1.2 病例2，女，58歲，體質(zhì)量50 kg，主因“嗜睡1周，神志不清6 d，PLT減少1 d”入院?；颊哂谌朐呵捌?周無(wú)明顯誘因出現(xiàn)精神萎靡、嗜睡，呼之能正常應(yīng)答，入院2 d前起床后出現(xiàn)神志不清，行為異常，不穿衣服，精神淡漠與煩躁交替，不能說(shuō)話，小便呈醬油色，伴發(fā)熱(38 ℃)，無(wú)咳嗽、流涕、嘔吐、抽搐、嘔吐白沫等，入院急診血常規(guī)提示PLT 14×109/L,頭顱MRI示左側(cè)顳葉皮層下小缺血灶，神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診不排除顱內(nèi)感染、代謝性腦病的可能。經(jīng)血液科會(huì)診考慮血栓性血小板減少性紫癜，并收入血液科治療。入院查體：重度貧血貌，平車推入病房，神志模糊，查體不合作，全身皮膚黏膜黃染，可見(jiàn)散在出血點(diǎn)，鞏膜黃染，心、肺、腹未見(jiàn)異常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)異常。WBC 4.06×109/L，Hb 67g/L，PLT 11×109/L；LDH 1 181.9 IU/L；Combos陰性；血涂片易見(jiàn)盔形紅細(xì)胞及紅細(xì)胞碎片。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示增生性貧血，血小板減少。該例患者考慮診斷TTP時(shí)，建議行ADAMTS13相關(guān)檢查，因血液標(biāo)本需送至外院且價(jià)格相對(duì)昂貴，患者家屬較猶豫而延誤送檢時(shí)間，故在第1次PE后送檢血液標(biāo)本，檢測(cè)血清ADAMTS13活性100%。

2 結(jié) 果

根據(jù)《2012版血栓性血小板減少性紫癜診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)》[1]，2例均臨床診斷TTP。2例患者均予PE聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺(CTX)治療。

2.1 病例1入院10 h即予輸注新鮮冰凍血漿、靜脈丙種球蛋白+甲基潑尼松龍、PE等治療。每天予以PE 3 000 mL(50 mL/kg)聯(lián)合激素治療。患者于第1次PE后神經(jīng)精神癥狀明顯改善，第4天因血源緊張暫停PE 1次并再次出現(xiàn)頭痛、頭暈、煩躁不安等神經(jīng)精神癥狀。PE至第8天，PLT和LDH恢復(fù)正常，Hb平穩(wěn)，之后隔天1次PE 3 000 mL，于第23天出院。出院后繼續(xù)甲基潑尼松龍(24 mg/d)、CTX(100 mg/d)治療，持續(xù)3個(gè)月。出院后于江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院行ADAMTS13檢測(cè)，ADAMTS 13活性100%。隨訪10個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)跡象，根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]，此例患者治愈。

2.2 病例2入院后即予以新鮮血漿600 mL輸注。并立即PE(60 mL/kg)、激素(甲基潑尼松龍120 mg d1～d5)治療，PLT呈上升，LDH下降，第3天LDH接近正常。治療第6天，患者出現(xiàn)幻覺(jué)，考慮激素副作用，激素減量至60 mg ，幻覺(jué)消失。治療第7天，PLT<100×109/L，第9天PLT 9×109/L，考慮病情反復(fù)，將PE加大到4 000 mL(80 mL/kg)，并予以CTX 0.2 g治療，第12天PLT上升，第13天PLT>100×109/L，第15天PE 2 000 mL(40 mL/kg)，PLT>100×109/L，第24天CTX 0.1 g口服，第26天激素逐漸減量至20 mg，第29天停止PE治療。治療中，患者持續(xù)呈中度貧血，于第2天、第12天予以去白細(xì)胞紅細(xì)胞懸浮液2 U輸注，貧血程度無(wú)明顯改善，并呈小細(xì)胞貧血，考慮合并α-珠蛋白生成障礙性貧血，α-珠蛋白生成障礙性貧血基因檢查結(jié)果提示α-珠蛋白生成障礙性貧血基因缺失-sea雜合?；颊逷LT、Hb、網(wǎng)織紅細(xì)胞、LDH均正常，臨床表現(xiàn)消失，于第34天出院。出院后繼續(xù)CTX 0.2 g，甲基潑尼松龍20 mg治療，隨訪4個(gè)月，激素逐漸減量，血小板持續(xù)大于100×109/L。

3 討 論

目前TTP的主要發(fā)病機(jī)制涉及ADAMTS13活性缺乏或ADAMTS13自身抗體(抑制物)的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管性血友病因子(vWF)不能被有效裂解，促進(jìn)PLT的黏附與聚集并形成微血栓，PLT消耗性減少繼發(fā)出血，微血管管腔狹窄，RBC破壞，受累組織器官損傷或功能障礙[3]。

TTP分為遺傳性和獲得性兩種，后者根據(jù)有無(wú)原發(fā)病因分為特發(fā)性和繼發(fā)性。遺傳性TTP系A(chǔ)DAMTS13基因突變導(dǎo)致酶活性降低或缺乏所致，常在感染、應(yīng)激或妊娠等誘發(fā)因素下發(fā)病。特發(fā)性TTP多因患者體內(nèi)存在抗ADAMTS13自身抗體(抑制物)，導(dǎo)致ADAMTS13活性降低或缺乏，是主要的臨床類型(40%～77%)[4]。繼發(fā)性TTP系因感染、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等因素引發(fā)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，預(yù)后不佳。

TTP診斷主要以臨床診斷為主，主要表現(xiàn)為PLT減少、微血管內(nèi)溶血、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱、腎損害即TTP五聯(lián)征。實(shí)際只要具備TTP臨床表現(xiàn)、典型的血細(xì)胞及血液生化改變，且排除溶血性尿毒癥(HUS)等疾病即可診斷。但因HUS與TTP在病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)方面均有共同之處，越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為二者是同一疾病不同階段的臨床表現(xiàn)，可統(tǒng)稱為TTP/HUS或血栓性微血管病(TMA)。但HUS以腎功能損害為主，ADAMTS13僅輕微下降，而TTP以神經(jīng)精神癥狀為主，且非典型HUS對(duì)于PE反應(yīng)差。2例患者均表現(xiàn)為血小板減少、微血管溶血性貧血、神經(jīng)精神癥狀、發(fā)熱四聯(lián)表現(xiàn)，臨床診斷TTP明確。第1例患者發(fā)病前有上呼吸道感染癥狀，不能明確上呼吸道感染是TTP的誘因還是TTP的臨床癥狀，且上呼吸道感染癥狀控制后TTP未得到完全緩解。第2例患者TTP合并α-珠蛋白生成障礙性貧血。α-珠蛋白生成障礙性貧血是鐮狀細(xì)胞血紅蛋白病(SCD)的一種亞型，有文獻(xiàn)報(bào)道了10例SCD均出現(xiàn)了TMA，予以PE治療后9例持續(xù)緩解(隨訪77個(gè)月)，1例因單純SCD死亡，1例在46個(gè)月后復(fù)發(fā)，再次PE后獲得緩解。多篇文章[5-7]也報(bào)道了β-珠蛋白生成障礙性貧血患者出現(xiàn)繼發(fā)性TTP，另一篇文章報(bào)道TTP繼發(fā)于血紅蛋白C病。且一項(xiàng)研究[8-9]發(fā)現(xiàn)SCD常伴高水平血小板凝集素-1(TSP-1)，后者能抑制ADAMTS13活性，SCD患者中ADAMTS13水平常低于檢測(cè)下限。由此可考慮SCD為TTP誘因，病例2考慮繼發(fā)于α-珠蛋白生成障礙性貧血，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道比較少，需更多的臨床資料統(tǒng)計(jì)研究。TTP因不能有效降解U-vWF多聚體，導(dǎo)致血栓形成，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，會(huì)加重SCD病情，故SCD合并TTP者更應(yīng)及時(shí)治療。2例患者均于PE后檢測(cè)ADAMTS13活性及抑制物，不能完全呈現(xiàn)治療前的水平，對(duì)于TTP分型意義受限。

PE為TTP搶救和治療的首選方案，使TTP的生存率由早年的10%上升到90%[10-11]。PE以新鮮冰凍血漿(FFP)為置換物，能糾正患者血漿中ADMTIS13酶的缺乏，去除自身抗體及導(dǎo)致內(nèi)皮損失或PLT聚集的不利因素，迅速緩解癥狀。PE應(yīng)遵循早期、足量、聯(lián)合原則，即一旦懷疑TTP即可進(jìn)行PE；血漿置換推薦40～60 mL/kg，每天1～2次，待PLT恢復(fù)100×109/L以上并持續(xù)2～3 d、血管內(nèi)溶血消失(Hb穩(wěn)定，血清LDH正常)、神經(jīng)癥狀改善，再逐漸減少PE頻率，直至療程結(jié)束[12]；PE同時(shí)可聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗血小板聚集藥、利妥昔單抗等治療。值得注意的是輸注PLT可加重TTP微血栓形成，因此急性TTP是輸注血小板的相對(duì)禁忌證，僅適用于致命性出血或顱內(nèi)出血。在一項(xiàng)回顧性研究中[13]，14例TTP在深靜脈置管前接受血小板輸注，41例未接受血小板輸注，血小板輸注組中6例死亡(43%)，未接受血小板輸注組中2例死亡(5%)。雖然血小板輸注組死亡率明顯升高，但該作者并不明確死亡是否與血小板輸注有明確的關(guān)系，建議在可預(yù)見(jiàn)血小板輸注風(fēng)險(xiǎn)情況下可放棄血小板輸注。但另一項(xiàng)回顧性試驗(yàn)[14]表示ADAMTS13<10%的TTP患者中接受血小板輸注組與沒(méi)接受血小板輸注組相比，血小板輸注組(n=23)3例死亡，3例均合并其他危重疾病(急性白血病骨髓移植后GVHD、HIV、肺部惡性腫瘤)，且3例死亡原因均不是血栓事件，對(duì)照組(n=32)1例死亡；兩組并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該項(xiàng)研究認(rèn)為血小板輸注對(duì)TTP并無(wú)危害，但目前尚無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)評(píng)估血小板輸注的安全性。綜上所述，如患者出現(xiàn)血小板嚴(yán)重低下、活動(dòng)性出血或深靜脈插管前可予以血小板輸注。2例患者在臨床診斷TTP后立即予以PE治療，神經(jīng)精神癥狀迅速緩解，PLT呈上升趨勢(shì)，LDH下降。病例1因血漿缺乏暫停1次PE，患者再次出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，這強(qiáng)調(diào)了PE持續(xù)、足量的治療原則；第2例患者開(kāi)始PE 60 mL/kg，PLT上升后復(fù)降，PE增量至80 mL/kg并聯(lián)合CTX治療，病情得到迅速控制，符合TTP病情反復(fù)的特點(diǎn)，并強(qiáng)調(diào)了PE足量及聯(lián)合免疫制劑的重要性。2例PLT分別在PE第12天、第13天恢復(fù)正常。2例患者在PE前均先予以FFP輸注，控制了病情進(jìn)展，為PE取得時(shí)機(jī)。說(shuō)明部分患者在無(wú)條件PE情況下可先予以FFP輸注[1]。近期有人提出去冷沉淀血漿(CPP)作為置換液和FFP有相同療效[15]，一項(xiàng)單中心回顧性研究[16]發(fā)現(xiàn)，雖然CPP擁有和FFP相同的ADAMTS13，但以CPP為置換液的PE需要更長(zhǎng)的置換時(shí)間及更多的CPP，且出現(xiàn)更高的疾病惡化趨勢(shì)，并不建議以CPP進(jìn)行置換液作為TTP一線治療。冷沉淀是FFP在4 ℃溶解時(shí)不融的沉淀物，富含纖維蛋白原、FⅧ及血管性假血友病因子，故對(duì)TTP治療無(wú)效。

TTP復(fù)發(fā)率為20%～50%，遺傳性TTP及ADAMTS13活性小于10%/自身抗體陽(yáng)性的TTP患者易復(fù)發(fā)。在PE后需給予糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑維持治療或早期聯(lián)合糖皮質(zhì)激素/免疫抑制劑治療以預(yù)防TTP復(fù)發(fā)。第1例患者CR后檢測(cè)ADAMTS13活性100%，甲基潑尼松龍、CTX維持治療3個(gè)月，隨訪8個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)跡象。近10年研究表示利妥昔單抗也可明顯減少TTP的復(fù)發(fā)，同時(shí)減少PE次數(shù)，縮短獲得緩解時(shí)間，益于長(zhǎng)期生存。此2例病例均對(duì)PE聯(lián)合激素/免疫抑制劑有明顯療效，且考慮RTX價(jià)格昂貴，不考慮聯(lián)合RTX治療。

TTP 是一組罕見(jiàn)的、危重、病死率高的微血管血栓出血綜合征，及早診斷、及時(shí)、足量PE聯(lián)合激素/免疫抑制劑可大大提高TTP治愈率。在嚴(yán)重血小板低下、活動(dòng)性出血或深靜脈置管時(shí)可考慮血小板輸注。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.052

余洪艷(1990-)，碩士，住院醫(yī)師，主要從事血液疾病相關(guān)研究?！?/p>

，E-mail:yangguiling0791@126.com。

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1671-8348(2017)13-1870-03

2016-11-22

2017-01-26)