畢 磊 綜述,葛明建 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016)

·綜 述·

非小細(xì)胞肺癌外科治療中肺內(nèi)淋巴結(jié)清掃相關(guān)研究進(jìn)展

畢 磊 綜述,葛明建△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016)

肺腫瘤；肺內(nèi)淋巴結(jié)；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；淋巴結(jié)清掃

目前肺癌在世界范圍內(nèi)的各種惡性腫瘤中居病死率之首 ，其發(fā)病率逐年上升，而5年生存率約為16%，病理分型以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為主[1-2]。國(guó)家癌癥中心和衛(wèi)計(jì)委對(duì)我國(guó)2008年的惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，肺癌在我國(guó)城市和農(nóng)村的發(fā)病率和病死率均排在第一位，其中病死率男性為62.47/10萬(wàn)，女性為29.39/10萬(wàn)，發(fā)病率男性為73.12/10萬(wàn)，女性為47.64/10萬(wàn)[3]。外科手術(shù)是治療沒(méi)有遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移早期肺癌的主要方法,能徹底清除病灶，提高患者長(zhǎng)期生存率[4-5]。治療肺癌的關(guān)鍵在于早期診斷、徹底根治和術(shù)后規(guī)范化的綜合治療，雖然隨著手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)和放、化療的規(guī)范實(shí)施，早期肺癌患者的生存率逐年提高，但肺內(nèi)、肺門及縱隔淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移及準(zhǔn)確病理分期是影響患者生存率的關(guān)鍵因素[6-7]。

1 肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

NSCLC能以直接浸潤(rùn)、血液、淋巴管等多種方式轉(zhuǎn)移，但主要以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主。大量研究證實(shí)，肺癌的存活率與瘤徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量、位置以及是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。明確NSCLC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度不僅可以提供精準(zhǔn)的病理分期及明確疾病進(jìn)展程度，而且對(duì)手術(shù)范圍、方式以及選擇放、化療方案具有極其重要的指導(dǎo)作用。肺癌的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遵循：肺內(nèi)淋巴結(jié)(12～14)→葉間淋巴結(jié)(11)→肺門淋巴結(jié)(10)→縱隔淋巴結(jié)(2～9)，從而向遠(yuǎn)處進(jìn)一步轉(zhuǎn)移的由近及遠(yuǎn)、自上而下的轉(zhuǎn)移規(guī)律[8]。除此之外，部分NSCLC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因引流途徑的差異而存在跳躍式轉(zhuǎn)移，即在沒(méi)有肺內(nèi)N1組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下出現(xiàn)N2組淋巴結(jié)的跳躍式轉(zhuǎn)移[9]。Kotoulas 等[10]研究顯示上葉肺腫瘤多轉(zhuǎn)移至上縱隔淋巴結(jié)，而下葉肺腫瘤首先轉(zhuǎn)移至第7組淋巴結(jié)，然后再侵及上縱隔區(qū)域淋巴結(jié)。Inoue等[11]針對(duì)不同肺葉的淋巴結(jié)的具體轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行了回顧性分析發(fā)現(xiàn)存在如下規(guī)律，即右肺上葉癌中第3、4R、10組轉(zhuǎn)移概率高，右肺中下葉癌中第7、10組轉(zhuǎn)移概率高，左肺上葉癌中第5、10組轉(zhuǎn)移概率高，左肺下葉癌中第7、8、9、10組轉(zhuǎn)移概率高。Takahashi等[12]對(duì)400例NSCLC患者不同肺葉的淋巴回流規(guī)律研究顯示，原發(fā)于右肺上葉的肺癌常出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)4R組的跳躍式轉(zhuǎn)移，右肺下葉肺癌易發(fā)生第8組淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移，左肺上葉肺癌易出現(xiàn)第5組淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移，左肺下葉肺癌易發(fā)生第9組淋巴結(jié)跳躍式轉(zhuǎn)移。其他學(xué)者[13-14]對(duì)于NSCLC不同肺葉的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律也有同樣的報(bào)道。Matsumura等[15]研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于鱗癌，腺癌更易出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，即使是小腺癌也同樣如此。馬海波等[16]對(duì)608例NSCLC患者研究顯示病理分期越高第7組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性就越高，右肺下葉腫瘤比對(duì)側(cè)更容易出現(xiàn)第7組淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性；腺癌的患者比鱗癌容易出現(xiàn)第7組淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性。Watanabe 等[17]研究發(fā)現(xiàn)瘤徑小于或等于1 cm的肺癌患者，不同組織學(xué)類型的肺癌均未發(fā)生肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，當(dāng)肺癌瘤徑介于1～2 cm之間，病理組織類型是腺癌的患者約有1/5發(fā)生N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，這顯示隨著肺癌直徑的不斷增大，出現(xiàn)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率就越大。

2 肺癌淋巴結(jié)的清掃方式

根據(jù)肺癌淋巴結(jié)的胸內(nèi)引流規(guī)律、清掃方式及范圍的不同，目前公認(rèn)將肺癌淋巴結(jié)清掃方式分為以下類型:系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(systematic node dissection,SND)、選擇性淋巴結(jié)活檢(selected lymph node biopsy)、系統(tǒng)性采樣(systematic sampling)、肺葉特異性系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃(lobe-specific systematic node dissection)、采樣(sampling)、擴(kuò)大性淋巴結(jié)清掃(extended lymph node dissection)[18]。右側(cè)系統(tǒng)性清除應(yīng)包括2R,2L,4R,4L,7,8,9,10R,10L,11,12；而左側(cè)系統(tǒng)性清除應(yīng)包括2L,4L,5,6,7,8,9,10R,10L,11,12,左側(cè)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃時(shí)必須切斷主動(dòng)脈韌帶，游離主動(dòng)脈后完整清掃4L，該方法可以清掃對(duì)側(cè)淋巴結(jié)，這種手術(shù)策略可以提高手術(shù)清掃淋巴結(jié)的數(shù)量，提高術(shù)后分期的精確性，而且可以檢測(cè)微小轉(zhuǎn)移和確保完整的切除[19]。目前NSCLC的手術(shù)治療時(shí)胸外科醫(yī)師均能對(duì)縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行規(guī)范化清掃送檢，但是絕大多數(shù)醫(yī)師并未對(duì)術(shù)后殘余標(biāo)本肺內(nèi)第13、14組淋巴結(jié)引起足夠重視和進(jìn)行規(guī)范化分組送檢。即使是NCCN 2011指南也并沒(méi)有明確描述需要對(duì)切除肺葉內(nèi)殘存的第13、14組淋巴結(jié)進(jìn)行常規(guī)清掃病檢[20]。

3 肺癌規(guī)范化N1淋巴結(jié)清掃的意義

手術(shù)治療是早期NSCLC的首選方式，其關(guān)鍵在于原發(fā)腫瘤的切除及淋巴結(jié)的清掃，但淋巴結(jié)清掃方式仍然存在爭(zhēng)議，尚需大量臨床試驗(yàn)以確定最佳的清掃方案。應(yīng)該重視目前的研究結(jié)果，根據(jù)目前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)規(guī)范NSCLC的淋巴結(jié)清掃工作，使得外科手術(shù)為患者帶來(lái)更多獲益。目前各國(guó)學(xué)者均認(rèn)為手術(shù)能提供更為精準(zhǔn)的病理分期，對(duì)指導(dǎo)患者術(shù)后的放、化療等綜合治療和改善患者生存率有幫助。N1期患者存在爭(zhēng)議，Van Schil等[21]指出N0與N1或N2之間存在顯著差異，但并未指出N1與N2之間存在差異。Schirren等[22]研究表明，NSCLC的長(zhǎng)期存活率N0和N1(P=0.027),N0和N2(P=0.029)差異顯著，但是 N1和 N2(P=0.754)差異不大。Riquet等[23-24]研究顯示，出現(xiàn)N1中第10、11組淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性的肺癌患者5年存活率低于肺內(nèi)第12、13 組淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性者。Sayar 等[25]研究顯示，N1淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性的NSCLC患者5年生存率由單站陽(yáng)性的45%降至多站陽(yáng)性的32%。N1淋巴結(jié)是肺癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，目前大量研究顯示肺癌患者中第12～13組淋巴結(jié)在轉(zhuǎn)移過(guò)程中所占比重極高，而針對(duì)肺葉切除術(shù)后殘余在肺葉內(nèi)第13組或(和)14組淋巴結(jié)的研究目前缺少大樣本臨床資料。蘇崇玉等[26]報(bào)道由于未規(guī)范化送檢，部分單純13組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者由N1劃入N0，從而低估了腫瘤病理分期，造成N1漏診，使患者無(wú)法獲得根治機(jī)會(huì)。陳健等[27]針對(duì)60例周圍型NSCLC分期為T1患者的研究顯示，如第12、13、14組淋巴結(jié)未規(guī)范送檢，將導(dǎo)致部分ⅡA患者被錯(cuò)誤劃入ⅠA 期，假陰性率為5.89% 。Ramirez等[28]對(duì)73例肺癌術(shù)后的患者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后常規(guī)病理檢查有60%的肺內(nèi)淋巴結(jié)存在漏檢現(xiàn)象，90%的肺葉標(biāo)本存在肺內(nèi)淋巴結(jié)被遺棄現(xiàn)象，而其中有29%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有12%被認(rèn)為是無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。 Jonnalagadda等[29]研究顯示NSCLC中N1的5站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量為分別為1,2～3，4～8，>8個(gè)時(shí)，生存時(shí)間分別為8.8,8.2,6.0,3.9年，這表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量可以用于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)術(shù)后管理有指導(dǎo)意義。Demir等[30]報(bào)道NSCLC患者中不同位置、數(shù)量的N1淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性預(yù)后不同，其表現(xiàn)為單站、數(shù)量少的病檢陽(yáng)性的生存率明顯優(yōu)于多站、數(shù)量多病檢陽(yáng)性者，葉內(nèi)(12、13、14)、葉間(11)及肺門(10)淋巴結(jié)受累者，5年生存率為53%、51%、39%，表明NSCLC轉(zhuǎn)移是按照淋巴回流這種方式進(jìn)行的，同時(shí)也顯示當(dāng)肺癌患者肺門部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)越多，其病情進(jìn)展越晚，患者預(yù)后越差。Smeltzer等[31]針對(duì)肺癌切除術(shù)后殘余肺組織內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)被忽視的情況進(jìn)行研究，對(duì)110例肺葉切除患者進(jìn)行前瞻性對(duì)比性研究，發(fā)現(xiàn)有25%的患者存在殘余肺內(nèi)淋巴結(jié)病檢陽(yáng)性。根據(jù)其建立的風(fēng)險(xiǎn)模型，這種被忽視的殘余肺內(nèi)淋巴結(jié)假陰性死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于真陰性，而當(dāng)殘余肺內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)超過(guò)2個(gè)時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)為矯正后的6.5倍，這表明被胸外科醫(yī)師和病理科醫(yī)師忽視的肺癌根治術(shù)后殘余肺內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致NSCLC生存率降低。這提醒胸外科醫(yī)師在術(shù)中應(yīng)該根據(jù)肺內(nèi)淋巴結(jié)的解剖定位進(jìn)行精確清掃分檢，避免遺漏轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)患者分期、治療、預(yù)后造成影響。即將出版的第8版TNM分期，正式基于對(duì)世界各地94 708人的研究，發(fā)現(xiàn)臨床分期與病理分期預(yù)后不同，即使是均為N1和(或)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，但因其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的不同而導(dǎo)致預(yù)后差異極大，因此第8版分期根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將N1淋巴結(jié)是否為單站轉(zhuǎn)移詳細(xì)劃分為N1a和N1b[32-33]。

4 結(jié) 語(yǔ)

根據(jù)肺內(nèi)淋巴液的回流規(guī)律，N1淋巴結(jié)可能是周圍型肺癌轉(zhuǎn)移的第一站，病理科醫(yī)師均能根據(jù)胸外科醫(yī)師術(shù)中清掃的縱隔及第10～12組淋巴結(jié)分組病檢，然而肺葉常規(guī)切除術(shù)后，肺葉內(nèi)的第13～14組淋巴結(jié)很少被分組送檢，目前尚未引起胸外科醫(yī)師及病理科醫(yī)師的足夠重視，導(dǎo)致部分肺癌患者這兩組淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移狀況被忽略，如果N0患者肺內(nèi)第13 和(或) 14 組淋巴結(jié)未送檢致出現(xiàn)假陰性結(jié)果，會(huì)直接導(dǎo)致淋巴結(jié)N分期由N1誤劃為N0，相應(yīng)的臨床分期也會(huì)由ⅡA期錯(cuò)誤分為ⅠA期，致使本需要常規(guī)化療的ⅡA 肺癌患者被誤認(rèn)為不需要化療的ⅠA 期肺癌患者，剝奪了患者獲得進(jìn)一步治療的機(jī)會(huì)，也使這部分患者因分期錯(cuò)誤致生存統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確，進(jìn)而影響手術(shù)效果評(píng)估。目前關(guān)于肺葉內(nèi)第13～14組淋巴結(jié)病理檢查對(duì)肺癌術(shù)后病理分期以及對(duì)于5年生存率的影響研究極少，尚需大樣本臨床研究證實(shí)。若不行規(guī)范N1淋巴結(jié)切除及送檢，可能造成病理分期不準(zhǔn)確以及剝奪患者獲得根治的機(jī)會(huì)，而且還可以造成分期偏倚導(dǎo)致不合適對(duì)比、治療失度、生存統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤等[34]。因此，肺內(nèi)淋巴結(jié)的分組清掃及病理檢查不僅可以提高肺癌患者的臨床分期的準(zhǔn)確性、而且對(duì)指導(dǎo)患者術(shù)后的綜合治療具有十分重要的意義。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.13.043

畢磊(1983-)，碩士，主治醫(yī)師,主要從事肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究。△

，E-mail:mingjian_ge@hotmail.com。

R605

A

1671-8348(2017)13-1853-03

2016-11-12

2017-01-23)