趙 凱 高 晟 李永健 藺 宇 李景照

(天津市南開醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300100)

冬蟲夏草預(yù)防2型糖尿病腎功能不全患者對比劑腎病的作用

趙 凱 高 晟 李永健 藺 宇 李景照

(天津市南開醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300100)

目的 觀察冬蟲夏草制劑(百令膠囊)治療2型糖尿病腎功能不全患者對比劑腎病(CIN)的臨床療效。方法 將120例2型糖尿病腎功能不全〔30 ml·min-1·1.73 m-2≤ 腎小球濾過率(eGFR)≤60 ml·min-1/1.73 m-2〕的患者隨機分為基礎(chǔ)治療組(n=41)、冬蟲夏草標準治療組(n=39，術(shù)前3 d至術(shù)后3 d口服百令膠囊2 g/次，3次/d)、冬蟲夏草強化治療組(n=40，術(shù)前3 d至術(shù)后3 d口服百令膠囊3 g/次，3次/d)。所有患者術(shù)前及術(shù)后連續(xù)3 d檢測血清肌酐(Scr)濃度、計算eGFR，術(shù)前及術(shù)后1 d檢測尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂蛋白(NGAL)、尿腎損傷分子-1(KIM-1)、尿白介素-18(IL-18)含量，并比較三組患者CIN的發(fā)生率。結(jié)果 120例患者中共發(fā)生CIN 11例(9.17%)，冬蟲夏草治療組CIN的發(fā)病率較基礎(chǔ)治療組降低(P<0.05)，其中強化治療組降低更明顯(P<0.01)。冬蟲夏草治療組eGFR下降≥25%的比例較基礎(chǔ)治療組降低(P<0.05)，其中強化治療組降低更明顯(P<0.01)。與基礎(chǔ)治療組和標準治療組相比，術(shù)后1 d強化治療組的尿KIM-1、NGAL、IL-18含量明顯降低(P<0.05)。結(jié)論 冬蟲夏草對行PCI治療的2型糖尿病腎功能不全患者CIN的發(fā)生具有保護作用，強化治療更有效。

冬蟲夏草；2型糖尿病；對比劑腎病

隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)技術(shù)在臨床中廣泛應(yīng)用，對比劑腎病(CIN)的發(fā)病率逐年上升，已成為醫(yī)院獲得性腎衰竭的第三大原因，增加了患者住院及隨訪期事件的發(fā)生率及死亡率〔1〕。CIN的危險因素包括慢性腎病、對比劑劑量、糖尿病、年齡、性別、充血性心力衰竭、貧血和脫水〔2〕。糖尿病腎功能正?；颊逤IN的發(fā)生率與健康人群相比增加，但是糖尿病腎功能不全可明顯增加CIN的發(fā)生〔3〕。目前臨床上除水化外，對于CIN 尚無明確有效的預(yù)防方法，能否應(yīng)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥預(yù)防CIN發(fā)生，目前相關(guān)研究尚在起步階段。本研究旨在探討對于擬行PCI治療的2型糖尿病腎功能不全患者，應(yīng)用冬蟲夏草制劑能否預(yù)防CIN的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年10月至2015年9月在天津市南開醫(yī)院心血管內(nèi)科住院行PCI治療的2型糖尿病腎功能不全患者120例，年齡18～80歲，男66例，女54例。2型糖尿病診斷標準：空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L。本研究由天津市南開醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。入選標準：①2型糖尿病患者30 ml·min-1·1.73 m-2≤腎小球濾過率(eGFR)≤ 60 ml·min-1·1.73 m-2；②術(shù)前均簽署知情同意書。排除標準：①對碘劑過敏者；②高熱及重癥感染者；③嚴重肝腎功能不全者；④NYHA心功能Ⅲ級及以上者；⑤有免疫系統(tǒng)疾患者；⑥腫瘤患者；⑦有血液系統(tǒng)疾患者。

1.2 研究方法 根據(jù)隨機數(shù)字表，將120例患者隨機分為三組：基礎(chǔ)治療組(n=41)、冬蟲夏草標準治療組(n=39，術(shù)前3 d至術(shù)后3 d口服百令膠囊2 g/次，3次/d)、冬蟲夏草強化治療組(n=40，術(shù)前3 d至術(shù)后3 d口服百令膠囊3 g/次，3次/d)。三組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。術(shù)前6 h至術(shù)后12 h所有患者接受生理鹽水水化治療(1 ml·kg-1·h-1)。冬蟲夏草組應(yīng)用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司)。所有患者給予阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、β受體阻斷劑、抗凝劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、降糖藥等。所有手術(shù)由心臟病專家根據(jù)指南進行介入治療。術(shù)中均應(yīng)用低滲非離子型對比劑——碘海醇注射液(揚子江藥業(yè)集團有限公司)，并記錄術(shù)中對比劑用量。

表1 三組患者一般情況比較±s)

1.3 觀察指標 詳詢患者的病史，包括一般資料、既往史、現(xiàn)病史及家族史等。所有患者均測定空腹狀態(tài)時身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù) (BMI)=質(zhì)量/身高2。由同一位醫(yī)生測定臥位血壓及心率3次，取平均值；查超聲心動圖評估左室射血分數(shù)(LVEF)。所有患者術(shù)前空腹抽血檢測血清總膽固醇(TC)、甘油三酯 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)，術(shù)前及術(shù)后連續(xù)3 d空腹抽血檢測血清肌酐(Scr)濃度，通過MDRD方程計算eGFR。檢測術(shù)前及術(shù)后24 h尿腎損傷分子-1(KIM-1)、尿中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂蛋白(NGAL)、尿白細胞介素(IL)-18含量。血清Scr濃度檢測應(yīng)用苦味酸法；尿KIM-1、NGAL、IL-18檢測應(yīng)用ELISA法，試劑盒為美國RD公司產(chǎn)品。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS13.0軟件，計量資料組間比較采用方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher檢驗。

2 結(jié) 果

2.1 三組患者PCI術(shù)后腎功能的變化 術(shù)后所有患者Scr水平顯著增加，峰值出現(xiàn)在第2天，隨后下降。術(shù)后第2天，強化治療組Scr水平低于基礎(chǔ)治療組和標準治療組(P<0.05)，基礎(chǔ)治療組和標準治療組Scr水平相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。與基線水平相比，術(shù)后第3天Scr水平增加，但三組間相比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

術(shù)后所有患者eGFR水平顯著下降。術(shù)后第2天，強化治療組eGFR水平高于基礎(chǔ)治療組和標準治療組(P<0.05)，基礎(chǔ)治療組和標準治療組eGFR水平相比無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與基線水平相比，術(shù)后第3天eGFR水平降低，但三組間相比無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

2.2 三組患者尿KIM-1、IL-18、NGAL水平的變化 術(shù)后第1天，與基礎(chǔ)治療組和標準治療組相比，強化治療組的尿KIM-1、IL-18、NGAL水平降低(P<0.05)；基礎(chǔ)治療組和標準治療組尿KIM-1、IL-18、NGAL水平無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表2 三組患者PCI手術(shù)前后血Scr、eGFR的變化

與術(shù)前比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與基礎(chǔ)治療組比較：3)P<0.05，4)P<0.01；與標準治療組比較：5)P<0.05

表3 三組患者PCI手術(shù)前后尿KIM-1、NGAL、 IL-18的變化

與術(shù)前比較：1)P<0.05；與基礎(chǔ)治療組比較：2)P<0.05；與標準治療組比較：3)P<0.05

2.3 研究終點 120例患者中共發(fā)生CIN 11例(9.17%)，蟲草治療組CIN的發(fā)病率比基礎(chǔ)治療組低(P<0.05)，強化治療組CIN發(fā)病率更低(P<0.01)。與基礎(chǔ)治療組相比，蟲草治療組eGFR下降≥25%的比例降低(P<0.05)，強化治療組eGFR下降≥25%的比例更低(P<0.01)。

3 討 論

CIN是隨著介入治療技術(shù)的發(fā)展而凸顯的問題，其發(fā)病率逐年升高，目前以血Scr>44.2 μmol/L或比基礎(chǔ)值升高超過25%作為CIN的診斷標準〔4〕，然而血Scr變化滯后于腎損傷的發(fā)生，并不能及時反映腎功能狀態(tài)。近年研究發(fā)現(xiàn)尿KIM-1、IL-18、NGAL含量可以早期、特異地預(yù)測CIN的發(fā)生〔5〕。eGFR≤60 ml·min-1·1.73 m-2可認定為2型糖尿病腎功能中重度損害，而CIN發(fā)生率是2型糖尿病腎功能中重度損害的重要指標〔3〕。本研究結(jié)果顯示PCI術(shù)后三組患者1 d尿KIM-1、IL-18、NGAL含量以及血Scr濃度均較術(shù)前升高。

CIN 發(fā)病機制十分復雜，至今尚不明確，CIN 可能與血管舒縮不穩(wěn)定、腎血流量減少、炎癥反應(yīng)、凋亡、直接腎毒性損傷、氧自由基損傷、免疫反應(yīng)等共同作用有關(guān)。許多臨床試驗通過評價不同藥物如N-乙酰半胱氨酸、普羅布考、維生素C、他汀類，力圖界定減輕CIN發(fā)病的最優(yōu)策略，但其結(jié)果各不相同〔6〕。

CIN在祖國醫(yī)學并無相應(yīng)病名，但由于其主要表現(xiàn)為急性腎衰竭，可出現(xiàn)少尿、無尿等癥，因此可歸屬為“癃閉、關(guān)格、溺毒”的范疇，對比劑可歸為“藥毒、外邪”等范疇。中醫(yī)認為正氣不足是CIN發(fā)病的前提和基礎(chǔ)。CIN因素體體虛，氣虛無力布化津液、無力行血，形成濕、瘀等病理產(chǎn)物，又復受“對比劑”毒邪入侵，無力抵御，濕、瘀、毒相互搏結(jié)致氣血運行逆亂，臟腑功能失調(diào)，三焦氣化失司，水液輸布紊亂，最終出現(xiàn)“癃閉、關(guān)格”等癥，屬本虛標實之證。本病涉及肺、脾、腎、三焦等臟腑，其中尤其以腎虛為本。腎氣虧虛，無力運行，影響各個臟腑的生理功能，導致三焦氣化受阻，決瀆失司，發(fā)為本病〔7〕。

冬蟲夏草為麥角菌科真菌冬蟲夏草菌，其味甘性溫，歸腎、肺二經(jīng)，具有補肺平喘、益腎壯陽、益氣生精、止血化痰的作用。冬蟲夏草能起到補腎之功效，并具有以下特點：腎陰陽兼補，使人體陰平陽秘，精神乃治；補腎填精，補益精血提供腎陰陽的動力源泉；肺腎同補，肺腎二者“金水相生”，肺之宣發(fā)肅降及腎之蒸騰水氣，使水津的輸布有常、水道通調(diào)。百令膠囊是目前臨床治療各種急慢性腎臟疾病常用的蟲草菌粉制劑，主要成分是D-甘露醇、蟲草酸、載體生物堿、19種氨基酸、多種維生素及微量元素，具有改善心臟和腎臟細胞能量代謝、抗氧化、抗炎、抗凋亡、防護藥物腎毒性損害等作用〔8〕。張莉等〔9〕發(fā)現(xiàn)蟲草制劑可以促進損傷壞死后的腎小管細胞修復再生，從而起到改善腎功能、防護藥物腎毒性損害的作用。邱昌建等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)蟲草制劑可以提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶含量，降低丙二醛含量，起到清除氧自由基、抗氧化損傷的作用。冬蟲夏草還可以增加腎血流量，減輕腎缺血，改善腎微血管和組織損傷〔11〕。前期研究已顯示冬蟲夏草制劑可預(yù)防冠心病穩(wěn)定型心絞痛及急性冠脈綜合征患者介入術(shù)后CIN的發(fā)生，其機制是冬蟲夏草能起到補氣、滋補腎臟之功效，進一步糾正CIN患者的本虛〔12〕。

目前中醫(yī)對CIN的研究較少，尚在起步階段，有待發(fā)展完善。本研究應(yīng)用冬蟲夏草制劑(百令膠囊)來預(yù)防2型糖尿病腎功能不全患者CIN的發(fā)生，其研究結(jié)果顯示三組共發(fā)生CIN11例(9.17%)，蟲草治療組CIN的發(fā)病率低于基礎(chǔ)治療組，蟲草治療組eGFR下降≥25%的比例低于基礎(chǔ)治療組。與基礎(chǔ)治療組和冬蟲夏草標準治療組相比，術(shù)后蟲草強化治療組的尿KIM-1、IL-18、NGAL水平降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其機制是蟲草制劑能起到補益肺脾、滋補腎臟之功效，糾正CIN患者本虛，進一步達到扶正祛邪、標本兼治，進而對CIN患者的預(yù)防及預(yù)后具有積極意義。這說明傳統(tǒng)中醫(yī)藥在預(yù)防CIN方面亦起到“未病先防，既病防變”的作用，為中西醫(yī)結(jié)合治療CIN提供證據(jù)支持。盡管本研究入選患者的數(shù)量偏小，但冬蟲夏草預(yù)處理在CIN中的作用依然清晰可見。本研究結(jié)果提示，在水化治療基礎(chǔ)上，對于2型糖尿病腎功能不全行PCI治療的患者預(yù)防性應(yīng)用冬蟲夏草制劑可有效降低CIN的發(fā)生率，強化冬蟲夏草治療可能更有效。

1 Maioli M，Toso A，Leoncini M，etal.Persistent renal damage after contrast-induced acute kidney injury：incidence，evolution，risk factors and prognosis〔J〕.Circulation，2012；125(25)：3099-107.

2 杜貝貝，楊 萍.對比劑腎病的診治進展〔J〕.中國老年學雜志，2015；35(4)：1150-2.

3 周 希，余 紅.血糖與冠狀動脈介入治療后造影劑腎病的相關(guān)性〔J〕.中國老年學雜志，2014；34(14)：3861-2.

4 McCullough PA.Contrast-induced acute kidney injury〔J〕.J Am Coll Cardiol，2008；51(15)：1419-28.

5 Hall IE，Coca SG，Perazella MA，etal.Risk of poor outcomes with novel and traditional biomarkers at clinical AKI diagnosis〔J〕.Clin J Am Soc Nephrol，2011；6(12)：2740-9.

6 趙 凱，李永健.普羅布考對老年不穩(wěn)定型心絞痛患者對比劑腎損害的預(yù)防作用〔J〕.重慶醫(yī)學，2013；42(14)：1593-7.

7 黨 群，李永健，高 晟，等.冠狀動脈介入并發(fā)癥中西醫(yī)治療〔M〕.北京：人民軍醫(yī)出版社，2012：3-11.

8 Zhou X，Gong Z，Su Y，etal.Cordyceps fungi：natural products，pharmacological functions and developmental products〔J〕.J Pharm Pharmacol，2009；61(3)：279-91.

9 張 莉，鄢 艷，胡秀華，等.冬蟲夏草對大鼠糖尿病腎病的保護作用機制研究〔J〕.江西醫(yī)藥，2014；49(11)：1188-92.

10 邱昌建，向翠芝，楊蓮花.百令膠囊對糖尿病腎臟疾病患者氧化應(yīng)激水平的影響〔J〕.中國中醫(yī)急癥，2012；21(2)：308-9.

11 劉曉利，吳玉梅.冬蟲夏草治療糖尿病腎病作用機制研究進展〔J〕.山東醫(yī)藥，2015；55(46)：98-100.

12 Zhao K，Lin Y，Li YJ，etal.Efficacy of short-term cordyceps sinensis for prevention of contrast-induced nephropathy in patients with acute coronary syndrome undergoing elective percutaneous coronary intervention〔J〕.Int J Clin Exp Med，2014；7(12)：5758-64.

〔2016-06-10修回〕

(編輯 袁左鳴)

Preventive effects of cordyceps sinensis against contrast- induced nephropathy in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography

ZHAO Kai,GAO Sheng,LI Yong-Jian,etal.

Department of Cardiology,Tianjin Nankai Hospital,Tianjin 300100,China

Objective To study the preventive effects of cordyceps sinensis(CS) against contrast-induced nephropathy (CIN) in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography.Methods 120 patients with type 2 diabetes were randomly divided into basic treatment (n=41),standard CS therapy (n=39,corbrin capsule 2 g,3 times/d were used 3 days before and after angiography),and intensive CS therapy (n=40,corbrin capsule 3 g,3 times/d were used 3 days before and after angiography) groups,their estimated glomerular filtration rate(eGFR) more than 30 ml·min-1·1.73 m-2and less than 60 ml·min-1·1.73 m-2.Serum creatinine (Scr) and eGFR were assessed at the time of hospital admission and on days 1,2,and 3 after angiography.The values of urine neutrophil-gelatinase-associate-lipocalin (NGAL),kidney injury molecule(KIM) -1,and interleukin (IL)-18 were detected before angiography and 1 day after angiography.Results CIN occurred in 11 of 120 patients (9.17%).The prevalence of CIN in CS treatment groups was lower compared with that of basic treatment group (P<0.05),and a significant decrease in the prevalence of CIN in the intensive CS therapy group was shown (P<0.01).The proportion of all the patients in the CS treatment groups with an eGFR decrease of 25% or greater was lower than that of basic treatment group (P<0.05).Patients with an eGFR decrease of 25% or greater accounted for lower proportion in the intensive CS therapy group with statistical significance(P<0.01).Within 1 day after the procedure,all urine levels of KIM-1,NGAL,and IL-18 in patients in intensive CS therapy group were lower than those of basic treatment and standard therapy groups (P<0.05).Conclusions CS is a protective factor against CIN in type 2 diabetics with renal insufficiency undergoing coronary angiography and intensive CS therapy could be more effective.

Cordyceps sinensis;Type 2 diabetes;Contrast induced nephropathy

國家自然科學基金資助項目(No.81503409)

趙 凱(1980-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事冠脈介入并發(fā)癥對比劑腎病的基礎(chǔ)與臨床研究。

R541.4

A

1005-9202(2017)04-0886-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.045