孫 琳 王桂俠 郭蔚瑩

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130021)

高尿酸血癥研究進展

孫 琳 王桂俠 郭蔚瑩

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 長春 130021)

高尿酸血癥；腎臟病

高尿酸血癥(HUA)在臨床診斷時男性血清尿酸>417 μmol/L，女性>357 μmol/L即為高尿酸。高尿酸除了可能會引發(fā)痛風(fēng)，還與心血管疾病、糖尿病(DM)、高血壓、肥胖癥、高脂血癥、慢性腎臟病等疾病息息相關(guān)。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查(NHANES)顯示，1988～1994年全國HUA的患病率為3.2%，而2007～2008年HUA的患病率上升至21.4%〔1〕。澳大利亞1980年HUA的患病率與1958年相比升高了17%〔2〕。20世紀80年代初，我國調(diào)查顯示男性HUA的患病率為1.4%，女性為1.3%〔3〕；90年代中期男性患病率上升至5.8%～33.1%，女性升至2.4%～11.9%〔4〕；而近年來，對我國9個省市15 706 例35～70歲人群的調(diào)查顯示，HUA的患病率約為12%(標化后為11.57%)，其中男性為14.59%(標化后為14.84%)，女性為10.21%(標化后為9.21%)〔5〕。HUA發(fā)病特征較為多樣，存在著遺傳、環(huán)境及種族和年齡差異。原發(fā)性HUA多由基因缺陷引起，家族中有HUA病史的人群患病概率顯著高于普通人群，且男性患病率高于女性，一般情況下，少運動的生活方式及存在心腦血管危險因素和腎功能不全的患者較容易發(fā)生。5%～12%的HUA患者為痛風(fēng)患者。Lehto等〔6,7〕認為，HUA是引起腦血管病的獨立危險因素。Wolf等〔8〕認為，HUA是高血壓的一個獨立危險因素，動物實驗和臨床研究顯示，HUA與慢性腎臟病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔9〕。此外，Kodama等〔10〕對845例DM患者進行的長達10年的隊列研究的結(jié)論認為：升高的血尿酸水平與可以增加發(fā)糖尿病的風(fēng)險，并且這種風(fēng)險是獨立于其他已知DM的危險因素。

1 發(fā)病機制

1.1 尿酸生成過多 體內(nèi)的尿酸20%源于食物攝入，80%由體內(nèi)代謝產(chǎn)生。

1.1.1 攝入富含嘌呤類食物 高嘌呤食物是指每100 g食物中含嘌呤150～1 000 mg。包括①畜肉類：肝、腸、胃、胰等動物內(nèi)臟及其所制的濃湯汁；②水產(chǎn)品：各種魚類、貝殼類、蝦類等；③豆類和菌藻類：黃豆、扁豆、紫菜、香菇等；④其他如酵母粉、各種酒類尤其是啤酒等。攝入此類食物會增加體內(nèi)尿酸負荷，使UHA患者病情加重。

1.1.2 內(nèi)源性代謝產(chǎn)生 由內(nèi)源性嘌呤產(chǎn)生過多占發(fā)病患者總數(shù)的15%～20%，因此內(nèi)源性嘌呤代謝異常不容忽視。此途徑涉及磷酸核糖焦磷酸合成酶(RPS)、磷酸核糖焦磷酸酰胺移換酶(PRPPAT)、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)和黃嘌呤氧化酶等。RPS或PRPPAT的濃度或活性升高會增加次黃嘌呤核苷酸的生成量，進而增加尿酸含量；而黃嘌呤氧化酶的濃度或活性增加會直接增加尿酸含量；HGPRT的濃度或活性降低會降低鳥嘌呤和黃嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和黃嘌呤核苷酸的轉(zhuǎn)換從而增加尿酸含量。因此，這些酶的缺陷是原發(fā)性尿酸生成增多的因素之一，約10%原發(fā)性HUA是尿酸生成增多所致。調(diào)查已經(jīng)證實RPS、PRPPAT和PRPPAT為性連鎖遺傳，可引起痛風(fēng)〔10〕。另外，血液病、癲癇狀態(tài)、惡性腫瘤、銀屑病、放療化療、過度運動等會導(dǎo)致體內(nèi)核酸合成和分解增強，引起尿酸生成的增多〔11，12〕，是繼發(fā)性尿酸生成增多的因素之一。

1.2 尿酸排泄減少 腎臟是尿酸排泄的重要器官，體內(nèi)約2/3的游離尿酸由腎臟排泄，如果腎肌酐清除率減少5%～25%，就可能導(dǎo)致HUA。生理學(xué)及藥理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運的經(jīng)典模式為：①濾過——腎小球濾過血清尿酸中的99.3%；②重吸收——主要是近端腎小管起始部S1段負責(zé)主動重吸收，重吸收率約為50%；③分泌——發(fā)生在近端腎小管曲部S2段，約為重吸收量的50%；④二次重吸收——發(fā)生在近端腎小管的直部S3段，對尿酸二次重吸收量是分泌量的80%，為總量的40%～50%；最后8%～12%的尿酸排出體外〔13，14〕。尿酸排泄相對減少是HUA的主要病因之一，其影響因素也主要發(fā)生在上述4個過程。腎小管上皮細胞編碼的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白(URAT)1是尿酸重吸收的主要轉(zhuǎn)運體，它與尿酸濃度升高和分級排泄減少有關(guān)。近年來，研究發(fā)現(xiàn)URAT1的SLC22A12是一個特殊的序列，在日本人群中，很多原發(fā)性高尿酸血癥患者存在SLC22A12突變〔15〕。在患有高尿酸血癥或尿酸排泄障礙的德國高加索人群中，位于URAT1基因第二外顯子上的C426T的單核苷酸多態(tài)性或連鎖不平衡嚴重影響尿酸排泄〔15〕。在對我國青島的原發(fā)性HUA患者的研究中發(fā)現(xiàn)URAT1的2個單核苷酸多態(tài)性顯著影響HUA易感性〔16〕。陰離子轉(zhuǎn)運蛋白(OAT)1、OAT3參與尿酸轉(zhuǎn)運，OAT1在腎臟中主要表達于近端小管S2段，OAT3在腎臟中主要表達于近端小管S1、S2、S3段。在高尿酸大鼠模型中OAT1和OAT3的表達低于正常水平〔17〕，HUA恢復(fù)過程中，OAT1和OAT3修復(fù)性表達〔18〕。

2 HUA與相關(guān)并發(fā)癥

在37℃時血漿中尿酸的最大溶解度為405 μmol/L，而正常人血漿中尿酸含量約300 μmol/L。理論上，當血清尿酸鈉超過420 μmol/L時，尿酸鈉就會析出晶體，沉積于血管壁、關(guān)節(jié)面、腎小管和腎間質(zhì)，引起一系列相關(guān)的病理變化。

2.1 HUA與代謝綜合征(MS) MS是指以胰島素抵抗(IR)為基礎(chǔ)的一種代謝異常病癥，其異常成分涉及肥胖、高脂血癥、高血壓和IR。MS的發(fā)病機制很復(fù)雜，目前尚不十分清楚，普遍認為中心性肥胖和IR是重要的致病因素〔19～23〕。HUA與MS密切相關(guān)〔24〕，MS患者多同時或先后出現(xiàn)HUA，它們之間互為因果，互相促進。隨著血尿酸水平的升高，MS的發(fā)生率也逐漸增加〔25〕。一項對6～14歲的日本兒童及青少年的研究發(fā)現(xiàn)，在患HUA的孩子中有30.5%患有MS，而血尿酸正常組織有13.6%患有MS〔26〕。韓國的一項研究顯示，血尿酸含量大于574.6 μmol/L的男性MS患病率是血尿酸含量小于424.3 μmol/L的2.67倍，而在女性中尿酸含量大于450.8 μmol/L的MS患病率是尿酸含量小于335.9 μmol/L的2.14倍〔27〕。

HUA與糖代謝紊亂關(guān)系密切，尤其是HUA與2型DM(T2DM)有密切聯(lián)系〔28〕。美國的一項研究顯示，HUA患者更易患T2DM，并且患病率不依賴于其他已知因素如體重指數(shù)、性別、飲酒量、高血壓、活動度等〔29〕；歐洲的一項研究暗示血尿酸水平升高增加了罹患T2DM的易感性，盡管調(diào)整了年齡、肥胖、高血壓和生化指標如甘油三酯、高密度脂蛋白等，血尿酸水平仍然影響著T2DM的發(fā)生〔30〕。

然而對于HUA與DM伴發(fā)的生理機制目前仍不十分清楚。高胰島素血癥會促進鈉離子(Na+)和水的吸收從而升高血壓，間接促進尿酸的重吸收；另外，高血糖會誘導(dǎo)鹽酸胺腺嘌呤二核苷酸(還原型輔酶Ⅰ)(NADH)和還原型輔酶(NADPH)Ⅱ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和還原應(yīng)激反應(yīng)，引起體內(nèi)尿酸的氧化還原轉(zhuǎn)化〔31〕。動物實驗證明HUA可通過抑制一氧化氮(NO)的生物活性導(dǎo)致內(nèi)皮細胞功能障礙，由于胰島素是依賴于NO介導(dǎo)的機制攝取葡萄糖，故可以認為高血尿酸水平通過抑制葡萄糖攝取導(dǎo)致或加重IR，從而在T2DM發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

MONICA/KORA研究發(fā)現(xiàn)HUA伴DM多發(fā)生在女性中，而在男性中很少見〔32〕。Yamada等〔33，34〕表示，在日本女性中，高血尿酸可以預(yù)兆健康人易患T2DM，而在男性中不可以。Chou等〔35〕發(fā)現(xiàn)與男性相比，HUA與IR和血糖的相關(guān)性在女性中更為顯著。然而，顯示具有性別偏好性的HUA伴DM的機制還不清楚，測可能是因為尿酸合成的某些相關(guān)基因有性別偏好性。此外，許多臨床和流行病學(xué)資料也指出了血尿酸水平與糖代謝紊亂及其伴發(fā)病之間的聯(lián)系。盧曙芳等〔36〕研究顯示，在老年T2DM患者中，HUA組冠心病患病率是尿酸正常組的2.46倍，高血壓、急性腦血管的患病率分別是正常尿酸組的1.76和2.55倍〔37〕。Dobesh〔38〕發(fā)現(xiàn)，在T2DM患者中，高達80%～85%的患者伴有高血壓，15%～20%的病人伴有HUA。而對意大利人群的調(diào)查顯示T2DM患者中，約4%的血壓正?；颊甙镠UA，12.3%的高血壓患者伴HUA。

脂代謝紊亂與HUA關(guān)系比較復(fù)雜。Bedir等〔39，40〕的研究發(fā)現(xiàn)瘦素的含量與高尿酸顯著相關(guān)，在正常人群中，調(diào)整體重相關(guān)參數(shù)后，女性的瘦素含量明顯高于男性，尿酸含量顯著低于男性。近年來，肥胖已成為全球流行性疾病，肥胖與HUA的關(guān)系已經(jīng)引起學(xué)者們的關(guān)注。Li等〔27〕的研究顯示，20.7%的肥胖兒童患HUA。朱敏等〔41〕研究顯示，T2DM伴HUA患者的肥胖相關(guān)指標顯著高于血尿酸正常的DM患者。肥胖引起或合并HUA可能與IR和內(nèi)臟脂肪蓄積有關(guān)，IR會引發(fā)腎臟尿酸排泄功能下降，內(nèi)臟脂肪蓄積多會伴隨尿酸生成過量；在過量游離脂肪酸的合成過程中，對NADPH需求的增加導(dǎo)致了尿酸合成增加。

2.2 HUA與腎臟疾病 尿酸主要通過兩種機制造成腎臟損害：①激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，促進血管平滑肌細胞(VSMCs)增殖,引起腎血管收縮、腎小球動脈壁增厚，損傷腎臟〔41〕。②抑制致密斑一氧化氮(NO)合酶系統(tǒng)降低腎 NO 的生成，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙，進而導(dǎo)致腎臟內(nèi)皮血管損傷；此外，尿酸在組織中沉積會造成直接毒性作用，還會引起炎癥反應(yīng)。尿酸含量升高會引起腎臟內(nèi)皮功能失調(diào)，增加腎小球和腎小管間隙的氧化還原應(yīng)激，這些都會導(dǎo)致腎纖維化，直接影響血管供血，尤其是傳入小動脈〔31〕。

在對美國腎病數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的177 570例患者進行25年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平高者患慢性腎臟疾病的風(fēng)險是尿酸正?；颊叩?.14倍〔42〕。最近的研究證實，血尿酸每升高60 μmol/L，腎臟病發(fā)生的風(fēng)險增加71%，腎功能惡化的風(fēng)險增加14%，血尿酸>536 μmol/L時新發(fā)腎臟疾病的風(fēng)險增加3倍〔43〕。王慶文等〔44，45〕的研究發(fā)現(xiàn)，在控制了肥胖、性別、高血壓、年齡、DM、吸煙與否、受教育程度等因素后，血尿酸水平仍然和CKD的發(fā)生相關(guān)。

2.3 HUA與心血管疾病 早在20世紀50年代，Gertler等〔46〕就提出尿酸與冠心病之間可能存在復(fù)雜的相互作用。Gaffo等〔47〕認為高尿酸與心腦血管疾病聯(lián)系緊密。

2.3.1 高血壓 HUA與高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。高血尿酸水平主要通過RAAS或下調(diào)NO濃度而引發(fā)高血壓；高血壓也可以引起血尿酸排泄減少，從而升高血尿酸。Nagahama等〔48〕認為HUA是高血壓發(fā)生的一個新的預(yù)測因子；Krishnan等〔49〕研究提示，HUA較正常人有80%的可能性患高血壓，血尿酸水平每升88.4 μmol/L發(fā)生高血壓的風(fēng)險增加9%。用200～300 μmol/L尿酸刺激大鼠血管平滑肌細胞48 h即可引起細胞發(fā)生增殖，細胞內(nèi)血管緊張素mRNA表達水平升高，血管緊張素Ⅱ的濃度升高。

2.3.2 冠心病 HUA和冠心病之間存在某些復(fù)雜的相關(guān)性。HUA可能通過形成尿酸晶體、促發(fā)炎癥反應(yīng)和促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化修飾等來促進冠心病的發(fā)生和發(fā)展〔50,51〕。有研究指出，血尿酸水平每升高88.4 μmol/L，冠心病的風(fēng)險將增加1.45倍〔52〕；血尿酸水平530.4 μmol/L時是冠心病的獨立危險因素；另外，HUA會增加患者心血管疾病及缺血性心臟病的死亡率。

2.3.3 心力衰竭 高尿酸可能會通過氧化應(yīng)激和促進細胞因子釋放而影響心臟重構(gòu)，參與細胞的增殖和凋亡過程，引發(fā)心肌重構(gòu)〔53,54〕，最終導(dǎo)致心力衰竭。Anker等〔55，56〕研究提示血尿酸水平可以獨立地預(yù)測慢性心力衰竭的死亡率。慢性心力衰竭患者常常伴有高尿酸，并與心力衰竭的嚴重程度有關(guān)。尿酸含量會隨心功能的惡化而升高，Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級心力衰竭血尿酸濃度分別為(285.5±34.6)μmol/L、(352.6±98.6)μmol/L、(612.2±114.5)μmol/L。

2.3.4 腦卒中 血尿酸水平增加可顯著增加罹患腦血管疾病的風(fēng)險，Schretlen等〔57〕研究發(fā)現(xiàn)，在老年人中HUA與加重病理性腦缺血相關(guān)。對英國格拉斯哥2 495例患者的回顧性臨床資料分析顯示：入院時的血尿酸水平與缺血性腦卒中引發(fā)的血管疾病呈正相關(guān)〔58〕。Mehrpour等〔59〕研究提示在急性腦卒中患者中，伴有HUA患者的發(fā)生率顯著高于血尿酸水平正常的人群。盡管如此，也有臨床資料顯示，高尿酸有益于腦卒中患者的缺血再灌注治療〔60〕。

3 臨床診斷

評估尿酸含量一般需要測定血尿酸和尿酸。無癥狀HUA的診斷是指正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平大于420 μmol/L且沒有痛風(fēng)及相關(guān)并發(fā)癥。根據(jù)尿酸的代謝與排泄異?？蓪⑵浞譃槟蛩崤判共涣夹?、尿酸生成過多型和混合型3類。見表1。

表1 無癥狀高尿酸血癥分類

4 治療進展

鑒于HUA并發(fā)癥的復(fù)雜性和嚴重性，對于老年人或有HUA家族史的人群來說，即使沒有明顯癥狀，也要定期檢查尿酸濃度，預(yù)防和警惕HUA，將HUA發(fā)生率及并發(fā)癥控制到最低。對于有明顯癥狀的高尿酸患者，如痛風(fēng)、T2DM、高血壓、高血脂、心血管疾病等患者，在控制尿酸的同時也要控制并發(fā)癥的進一步惡化。針對HUA引起的痛風(fēng)，急性發(fā)作期主要表現(xiàn)為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，應(yīng)用非甾體類抗炎藥、環(huán)加氧酶2抑制劑、類固醇、秋水仙堿等有效，緩解期可以選用低劑量的秋水仙堿〔61〕。針對高尿酸合并高血壓的患者，氯沙坦是一個不錯的選擇，它屬于非肽類血管緊張素受體拮抗劑，可以阻斷腎臟對尿酸的重吸收，也可以降壓。高尿酸合并高血脂時1%的硫酸銅或非諾貝特可以降血脂和尿酸。高尿酸合并DM時，胰島素增敏劑吡格列酮和羅格列酮可以改善IR。這些傳統(tǒng)的西藥可以較好地控制尿酸，緩解癥狀，然而有些藥物作用機制并不十分清楚，其副作用也令人擔(dān)憂。

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〔2015-06-30修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

王桂俠(1963-)，女，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事內(nèi)分泌代謝疾病研究。

孫 琳(1987-)，女，醫(yī)師，碩士，主要從事內(nèi)分泌疾病研究。

R589.7

A

1005-9202(2017)04-1034-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.112