閆繼宏，王勇

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川 成都 610081)

影響兒童骨密度因素的研究進(jìn)展

閆繼宏1，王勇2

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099；2.成都大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，四川 成都 610081)

骨密度是指骨骼的礦物密度，是骨骼強(qiáng)度的重要指標(biāo)，是骨質(zhì)量的重要標(biāo)志之一，反映骨質(zhì)疏松程度，預(yù)測骨折危險(xiǎn)性的重要依據(jù)。影響骨密度的因素主要包括遺傳因素和營養(yǎng)因素以及行為因素，不同的疾病和藥物亦對患兒骨代謝產(chǎn)生影響。影響兒童骨密度的因素是多方面的，需要長期觀測，定期隨訪，促進(jìn)兒童骨骼健康，減少遠(yuǎn)期骨骼疾病。

兒童；骨密度；影響因素

骨密度(bone mineral density,BMD)是指骨骼的礦物密度，是骨骼強(qiáng)度的重要指標(biāo)，是骨質(zhì)量的重要標(biāo)志之一，反映骨質(zhì)疏松程度，預(yù)測骨折危險(xiǎn)性的重要依據(jù)[1]。骨密度是衡量骨骼健康狀況的重要指標(biāo)之一，骨密度測定是了解骨骼骨礦含量最有效的方法[2]，通過測量骨密度值可較準(zhǔn)確地反映骨質(zhì)疏松的程度。定期檢測兒童骨密度的變化，是評價(jià)小兒生長發(fā)育、營養(yǎng)狀況、早期預(yù)防及干預(yù)佝僂病的重要指標(biāo)，同時(shí)也是評估骨骼堅(jiān)硬程度、預(yù)測骨折危險(xiǎn)系數(shù)、研究骨代謝疾病和各種病理因素導(dǎo)致骨礦化異常的一項(xiàng)重要指標(biāo)。定量超聲骨密度屬于無創(chuàng)檢測方法，可作為檢測骨密度變化的常規(guī)手段，人群普遍接受度較高[3]。有相關(guān)研究表明，小兒骨量水平的提高對于減輕成年后骨骼疾病均具有理論和實(shí)際的雙重意義，同時(shí)對將來進(jìn)一步縱向研究人體骨骼代謝、骨量水平提供依據(jù)[4]。

1 遺傳因素

1.1 維生素D結(jié)合蛋白(vitamin D binding protein,VBP)基因及其多態(tài)性

VBP主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生的α球蛋白，屬于白蛋白家族成員，在整個(gè)個(gè)體的生命期間以相對穩(wěn)定的水平產(chǎn)生，現(xiàn)有的研究已發(fā)現(xiàn)有超過120種變異形式的VDP。維生素D結(jié)合特性對骨吸收有潛在直接作用，目前的研究發(fā)現(xiàn)的三個(gè)主要表型等位基因與骨密度密切相關(guān)，通過電泳遷移模式分離，遷移最慢的是GC2，其次為GC1S和GC1F[5]。這些表型變體在血清中VBP的相關(guān)濃度和它們對維生素D的親和力和可能的其他特征方面不同，而且這些變化有明顯的種族差異。當(dāng)存在于純合子中時(shí)，與較低VBP相關(guān)的是GC1F(盡管仍存在爭論)在有色人種中更為常見，特別是在非洲人后裔中，而GC2在白種人中更常見[6]。

1.2 維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)基因及其多態(tài)性

VDR是骨骼代謝的主要調(diào)節(jié)基因。人類VDR基因位于12號染色體中，有44 000個(gè)堿基，9個(gè)外顯子組成。以前的研究已經(jīng)檢查了VDR基因內(nèi)的遺傳多態(tài)性，如FokI(等位基因F/f，SNP C>T，rs2228570)，BsmI(等位基因B/b，SNP G>A，rs1544410)，ApaI(等位基因A/a，SNP C> A，rs17879735)和TaqI(等位基因T/t，SNP T>C，rs731236)對骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響。許多國內(nèi)外研究報(bào)道了VDR基因多態(tài)性與BMD之間的關(guān)聯(lián)，并且在各國之間的結(jié)果存在顯著差異[7]。VDR基因多態(tài)性與骨密度的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，某些基因型患者骨密度低，骨密度顯著降低，為aa基因型，為中國漢族人群的基因診斷和治療提供了理論依據(jù)。此外，不考慮可能影響轉(zhuǎn)錄效力的VDR基因的啟動(dòng)子區(qū)內(nèi)的功能性SNP，其可以掩蓋或增加該基因型的表達(dá)。Bell等[8]學(xué)者對澳洲人群的研究報(bào)道，ApaI基因型在兩個(gè)種族中顯示出與腰椎BMD的關(guān)聯(lián)，其中男性腰椎BMD在男性中具有aa與AA基因型相比較低6.7%。 Dundar等[9]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在136例絕經(jīng)婦女中，與AA基因型相比，aa患者的腰椎BMD較低。此外，有關(guān)韓國[10]和西班牙的研究還表明，VDR基因ApaI基因多態(tài)性與絕經(jīng)婦女的BMD有關(guān)。VDR基因的基因型頻率分別為48.68%aa，42.86%AA和8.46%Aa。不同位點(diǎn)的BMD在AA中高于Aa和aa基因型，并且與年齡顯著負(fù)相關(guān)，并且與BMI顯著正相關(guān)。

1.3 其他相關(guān)基因的研究

在一項(xiàng)關(guān)于胎盤和破骨細(xì)胞的研究中Jeong等[11]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子3(ATF3)表達(dá)在RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化過程中下調(diào)，ATF3在骨髓來源的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞系細(xì)胞中的過表達(dá)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和活性，并強(qiáng)烈誘導(dǎo)編碼活化T細(xì)胞c1和酒石酸抗性酸性磷酸酶的核因子的破骨細(xì)胞基因的表達(dá)，相反，小干擾mRNA誘導(dǎo)ATF3基因沉默可抑制多核破骨細(xì)胞的形成以及明顯抑制破骨細(xì)胞標(biāo)記基因的表達(dá)。Stubelius等[12]學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Ncf1可抑制破骨細(xì)胞形成，對照組的小鼠體內(nèi)破骨細(xì)胞的水平及活性均較高。其他與骨骼代謝相關(guān)的基因包括生長激素基因、胰島素及其受體相關(guān)基因雌激素受體相關(guān)基因以及白介素-1基因等均參與骨代謝的調(diào)節(jié)[13]。

2 營養(yǎng)因素

2.1 鈣和維生素D

眾所周知，影響骨密度的最直接的生化因子就是體內(nèi)鈣和維生素D的水平。目前的研究認(rèn)為，孕期補(bǔ)充鈣和維生素D對于嬰兒期、兒童期，甚至是青春期，成年期骨健康均有積極影響[14]。隨機(jī)對照試驗(yàn)[15]已經(jīng)證明，在懷孕期間補(bǔ)充維生素D有助于增加臍帶和新生兒血清25(OH)D。青春期是骨骼快速發(fā)育的時(shí)期，青春期時(shí)缺乏維生素D可能造成骨盆發(fā)育不良。對于青春期兒童的研究表明，體內(nèi)的低維生素D水平與骨骼BMC和BMD較低相關(guān)，低維生素D影響骨骼肌的發(fā)育并與個(gè)體后期肥胖有關(guān)[16]。

但不同地區(qū)的研究提示，孕期補(bǔ)充足量的鈣劑和維生素D并不能完全保證每一個(gè)子代個(gè)體體內(nèi)維生素D充足，Hossain等[17]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D的方法須與當(dāng)?shù)丨h(huán)境相關(guān)，在極低水平維生素D的人群中，補(bǔ)充劑量可達(dá)4 000 IU。Niruban等[18]在對白種人群體的研究中發(fā)下較高劑量補(bǔ)充維生素D后代中出現(xiàn)了過敏反應(yīng)。母體維生素D水平在100 nmol/L是穩(wěn)定1,25(OH)2D所需要的。

Hansdottir等[19]學(xué)者在研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可直接或間接調(diào)節(jié)許多與胎盤功能相關(guān)的基因，較高水平的維生素D可以上調(diào)胎盤氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)入胎兒體內(nèi)，對胎兒的生長有遠(yuǎn)期的積極影響。維生素D通過免疫調(diào)節(jié)降低細(xì)菌和病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括降低趨化因子產(chǎn)生，抑制樹突細(xì)胞活化和改變T細(xì)胞活化。同時(shí)，Das等[20]學(xué)者還發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏是敗血癥的危險(xiǎn)因素，組織蛋白酶抑制素LL-37在生理?xiàng)l件下有抗微生物活性，維生素D可以增加組織蛋白酶抑制素LL-37的水平降低膿毒癥的風(fēng)險(xiǎn)。Litonjua等[21]學(xué)者對美國806名有哮喘兒童高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行的維生素D產(chǎn)前補(bǔ)充的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，每日補(bǔ)充4 000 IU維生素D3的孕婦在其3歲時(shí)的后代中減少了哮喘和喘息的發(fā)生率6.1%。

目前國內(nèi)外的大部分?jǐn)?shù)據(jù)表明[22]，在懷孕期間維生素D補(bǔ)充可以減少早產(chǎn)，新生兒傳染病如呼吸道感染和敗血癥，低出生體重及嬰兒齲齒的風(fēng)險(xiǎn)。懷孕期間低劑量的維生素D據(jù)報(bào)是安全的，尚未有關(guān)于維生素D補(bǔ)充對新生兒健康的潛在長期副作用的結(jié)果，關(guān)于維生素D的安全性，需要進(jìn)一步高質(zhì)量的研究以追蹤在懷孕期間補(bǔ)充維生素D的母親及后代的健康。

2.2 其他營養(yǎng)素

H?ndel等[23]學(xué)者對南安普頓的婦女研究發(fā)現(xiàn)，孕期β-胡蘿卜素濃度較高，后代全身骨礦含量較高，并與骨大小和出生時(shí)生長正相關(guān)，但妊娠期母體血清內(nèi)較高的視黃醇與后代體內(nèi)的骨礦含量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。在大鼠妊娠和哺乳期，給予低聚果糖對于對母親骨小梁結(jié)構(gòu)的保護(hù)和對抗在孕期和哺乳期，特別是在脛骨中發(fā)生的損失有重要作用。Natalie等[24]學(xué)者對同年齡組女性孕期及非孕期營養(yǎng)素需求的研究中證實(shí)了孕期對能量和各種營養(yǎng)素的需求增加，雖然一些營養(yǎng)素在吸收過程中存在競爭，均衡營養(yǎng)對于孕育出健康的個(gè)體極為重要。

3 影響骨密度的疾病

3.1 兒童骨質(zhì)疏松癥

兒童的骨質(zhì)疏松癥[25]可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，屬于慢性骨骼疾病。低骨皮層厚度和低骨密度是骨折的影像學(xué)預(yù)測因子。成骨不全是一種罕見的疾病，屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的一種，盡管該病通過治療在過去幾十年中已經(jīng)顯著改善，但是這種慢性遺傳病癥治療困難且致殘率較高。早期干預(yù)是至關(guān)重要的，二磷酸鹽為本病的首選用藥，有助于提高骨礦物質(zhì)密度。慢性炎癥也可干擾兒童正常的骨骼發(fā)育，導(dǎo)致繼發(fā)性骨發(fā)育異常，甚至骨質(zhì)疏松。Crawford等[26]學(xué)者在對復(fù)發(fā)性慢性組織細(xì)胞間質(zhì)炎的研究中發(fā)現(xiàn)，在胎盤間隙空間的組織細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，盡管發(fā)生炎癥的機(jī)制不明，但炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了圍產(chǎn)期胎兒長骨短縮，全身骨質(zhì)減少，顱骨礦化異常。目前圍產(chǎn)期導(dǎo)致致死性成骨不全的基因突變是COL1A1和COL1A2，均為顯性突變，也可以是其它基因中的隱性突變，組織學(xué)表現(xiàn)為不規(guī)則骨化伴有發(fā)育延遲，孕母一般表現(xiàn)為組織相容性抗原陰性。

3.2 馬凡綜合征

馬凡綜合征是結(jié)締組織的常染色體顯性疾病，是由于原纖維蛋白-1的缺陷造成的。缺陷涉及心血管系統(tǒng)、眼睛、肺和骨骼。編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白原纖維蛋白-1(FBN1)的基因中的突變引起的罕見結(jié)締組織病癥，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)信號傳導(dǎo)失調(diào)。目前的報(bào)告顯示約四分之一的患者中發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏(<50 nmol/L)且與年齡呈負(fù)相關(guān)，與腰椎面積和體積BMD呈正相關(guān)，在MFS兒童中軸向和附肢水平的骨質(zhì)量和肌肉質(zhì)量減少，成年MFS患者中軸向和外周BMD降低，腰椎和股骨處尤為明顯。經(jīng)治療后，馬凡綜合征患者的預(yù)期壽命延長，兒童期的BMD降低可能導(dǎo)致骨量低峰，增加成年期的骨折風(fēng)險(xiǎn)[27]。

3.3 其他影響兒童骨密度的疾病

目前國外的諸多研究發(fā)現(xiàn)許多慢性疾病影響骨代謝。Vitanza等[28]學(xué)者在通過對兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，所有治療后的兒童在完成治療后不久持續(xù)至少6年，顯示出顯著的骨礦物質(zhì)缺乏。一項(xiàng)對惡性骨腫瘤兒童患者的研究中Ambroszkiewicz 等[29]學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過抗腫瘤治療后各項(xiàng)身體指標(biāo)，包括脂肪量，脂肪量/瘦體重率顯著升高，全身和腰椎骨密度降低。目前已明確的β地中海貧血癥是影響兒童骨密度的遺傳性血紅蛋白疾病，Hamidieh[30]在對學(xué)齡期的貧血兒童研究中發(fā)現(xiàn)長期的貧血可直接和間接造成骨損害，包括多種類型的骨病，包括BMD減低、骨腫脹、骨骼畸形以及骨齡延遲等。盡管諸多疾病的現(xiàn)狀都已表明對兒童骨骼的生長發(fā)育會(huì)造成影響，但目前臨床數(shù)據(jù)有限，仍需進(jìn)一步的探索。

4 影響骨密度的藥物

4.1 糖皮質(zhì)醇激素

糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GC)屬于類固醇激素，在臨床中廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療中，GC是特發(fā)性腎病綜合征的一線治療藥物，但長期使用會(huì)干擾正常的生長和骨礦化[31]。最近的一項(xiàng)關(guān)于GC長期治療兒童腎病綜合征的回顧性研究，Ribeiro等[32]學(xué)者發(fā)現(xiàn)兩組NS患者分別是類固醇敏感組和依賴或抗性組。身高和脊柱BMD均與GC的累積劑量負(fù)相關(guān)，GC劑量>0.2 mg/kg/d的患者的最終Z值顯著降低(P=0.001)。且在各亞組之間沒有觀察到脊柱BMD的差異。此外，Aceto等[33]學(xué)者也認(rèn)為GC降低BMD的Z值，并且與GC總劑量顯著相關(guān)。在另一項(xiàng)對哮喘兒童的研究中，Park等[34]學(xué)者發(fā)現(xiàn)長期用激素對成骨細(xì)胞中基因表達(dá)具有順式調(diào)節(jié)作用，其中確定了2個(gè)單核苷酸多態(tài)性(rs9896933和rs2074439)與BMD的減少和微管蛋白γ通路相關(guān)，而且BMD與潑尼松劑量呈負(fù)相關(guān)，兩個(gè)多肽核苷酸的突變等位基因的表達(dá)數(shù)量增加。

4.2 抗癲癇藥物

早期的研究發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥物對骨骼健康的負(fù)面影響，長期的抗癲癇藥物服用可能會(huì)影響骨代謝，新型抗癲癇藥中，托吡酯對小兒骨代謝有一定影響，左乙拉西坦對癲癇患兒的骨代謝影響較小[35]。在國外一項(xiàng)研究中，通過對服用抗癲癇藥物至少兩年的兒科患者的BMD數(shù)據(jù)分析，3組患者分別接受左乙拉西坦、卡馬西平以及丙戊酸。其中發(fā)現(xiàn)沒有患者具有智力遲鈍或腦性麻痹，股骨和椎骨的血漿鈣、磷、甲狀旁腺激素、堿性磷酸酶、維生素D水平和BMD比較數(shù)據(jù)庫中的BMD值的結(jié)果。所有四組患者的各項(xiàng)指標(biāo)均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。所有患者和對照組的z值水平相比彼此也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。這與早期的數(shù)據(jù)報(bào)告相反。在接受長期抗癲癇藥物的患者中沒有相當(dāng)大的骨損失。雖然左乙拉西坦已經(jīng)被提議作為骨保護(hù)藥物，但沒有觀察到各組之間關(guān)于兩年治療后骨礦物質(zhì)密度的任何差異[36]。

4.3 抗病毒藥物

Mofenson等[37]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在治療病毒感染的患者中使用的抗病毒藥物替諾福韋酯在抑制病毒復(fù)制的過程中對人骨代謝產(chǎn)生影響。其中Wnt/β-Catenin經(jīng)典信號通路參與介導(dǎo)替諾福韋酯對成骨細(xì)胞分化和功能的干擾作用，尤其是LRP5和β-Catenin mRNA的異常表達(dá)起主要作用，抑制成骨細(xì)胞的分化過程及細(xì)胞功能[38]。

4.4 其他藥物

抗代謝物甲氨蝶呤(MTX)在治療兒童腫瘤性疾病中得到了良好的效果，骨損傷是化療誘導(dǎo)的副作用之一，MTX化療后患兒體重降低，脛骨干骺端小梁骨體積減少，骨小梁表面上的破骨細(xì)胞密度增加，并增加骨髓脂肪細(xì)胞數(shù)，顯著降低BMD，甚至骨折[39]。King等[40]學(xué)者在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)了植物雌激素染料木素具有潛在的骨保護(hù)作用。年輕大鼠MTX誘導(dǎo)骨丟失模型中，染料木黃酮處理后，大鼠體重增加，并抑制骨髓細(xì)胞離體破骨細(xì)胞的形成。在一項(xiàng)大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，Liu等[41]發(fā)現(xiàn)塞來昔布可刺激破骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨吸收，導(dǎo)致骨量和骨生物力學(xué)性質(zhì)降低，在股骨尤為顯著，但是在骨形成的相關(guān)試驗(yàn)參數(shù)并未發(fā)現(xiàn)明顯的變化。

5 環(huán)境因素

環(huán)境污染日益加重，對人體生命健康的影響也愈來愈成為關(guān)注的重點(diǎn)，Roy等[42]學(xué)者研究已發(fā)現(xiàn)，大氣污染與多種疾病關(guān)系甚密。PM2.5又稱大氣細(xì)顆粒物，可附帶多種有毒有害物質(zhì)，是大氣污染物中對人體健康危害最大的物質(zhì)[43]。國外數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示較低的大氣污染仍可引起骨質(zhì)疏松，發(fā)達(dá)國家的大氣污染水平很低，其空氣中的PM2.5、 PM10、NO2等均可干擾正常的骨代謝，尤其PM2.5暴露可顯著降低各個(gè)年齡段人群的骨密度，可致骨質(zhì)疏松，引發(fā)骨骼疾病[44]。我國污染水平較重，更應(yīng)該定期隨訪BMD水平，減少骨骼疾病的發(fā)生。

6 行為因素

近年來的縱向研究發(fā)現(xiàn)具有爆發(fā)性的運(yùn)動(dòng)對于兒童下肢骨，尤其是股骨的BMD有顯著增加的作用，且運(yùn)動(dòng)干預(yù)對骨骼發(fā)育的影響在青春期啟動(dòng)之前較為顯著。Saunders等[45]學(xué)者在一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究中發(fā)現(xiàn)身體活動(dòng)、久坐行為和睡眠的組合不同可影響5～17歲兒童和青年的健康指標(biāo)。通過橫斷面研究和隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)具有高活動(dòng)/高睡眠/低久坐行為組合的兒童和青少年具有較好的體脂水平和心臟指數(shù)。在3種運(yùn)動(dòng)行為中，身體活動(dòng)(特別是中度至強(qiáng)烈的身體活動(dòng))與期望的健康指標(biāo)最一致地相關(guān)聯(lián)。由于目前試驗(yàn)數(shù)據(jù)樣本量不足，仍需進(jìn)一步研究探索。

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(學(xué)術(shù)編輯：何云)

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郵箱：xuebao@nsmc.edu.cn

The research progress of the influence factor of the pediatric bone density

YAN Ji-hong1,WANG Yong2

(1.ZunyiMedicalCollege，Zunyi563099,Guizhou；2.DepartmentofPaediatrics,AffiliatedHospitalofChengduUniversity，Chengdu610081,Sichuan,China)

Bone mineral density is an important indicator of bone strength,and one of the important indicator of bone mass,reflecting the degree of osteoporosis,also the important basis for predicting the risk of fracture.Factors affecting bone density include genetic factors and nutritional factors as well as behavioral factors,different diseases and drugs also affect bone metabolism in children.Factors affecting bone mineral density in children are many,need long-term observation,regular follow-up,to promote children's bone health,reduce bone disease.

Children;Bone mineral density;Influence factor

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.01.042

成都大學(xué)附屬醫(yī)院課題(201403)

2016-06-14

閆繼宏(1990-)，女，碩士研究生。 E-mail:1052454621@qq.com

王勇，E-mail:165493085@qq.com

時(shí)間：2017-3-6 21∶09

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170306.2109.084.html

1005-3697(2017)01-0147-05

R179

A