石 喬綜述 王衛(wèi)星審校

胰腺腺泡細(xì)胞和胰島β細(xì)胞損傷修復(fù)及再生的研究進(jìn)展*

石 喬綜述 王衛(wèi)星#審校

胰腺炎可引起胰腺腺泡及胰島β細(xì)胞損傷，修復(fù)胰腺內(nèi)、外分泌功能是胰腺炎治療研究亟待解決的問題；胰腺損傷修復(fù)、胰腺干細(xì)胞及內(nèi)、外分泌細(xì)胞的再生和調(diào)控再生信號通路(Notch、Hedgehog及Wnt信號)對其意義重大。而胰腺腺泡及胰島β細(xì)胞的損傷修復(fù)、再生及調(diào)控胰腺內(nèi)外分泌細(xì)胞的去分化、轉(zhuǎn)化和再分化過程是目前研究的熱點。

胰腺炎;胰島β細(xì)胞;腺泡;再生

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis, AP)是臨床上常見的急腹癥，按其嚴(yán)重程度可分為輕、中及重癥，后者病情兇險、進(jìn)展迅速，常并發(fā)多器官功能障礙，病死率高達(dá)10%-30%[1, 2]。AP的發(fā)病機(jī)制為胰酶異常激活后對胰腺組織的自身消化，從而引起大量胰酶釋放、氧化應(yīng)激及炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺及胰外臟器損傷。慢性胰腺炎(Chronic Pancreatitis, CP)是一種進(jìn)展性胰腺炎性疾病，其病理表現(xiàn)為胰腺實質(zhì)的破壞及纖維化，最終導(dǎo)致內(nèi)、外分泌不足，從而導(dǎo)致糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)及消化不良的發(fā)生。眾所周知，胰腺炎可導(dǎo)致腺泡及胰島β細(xì)胞的損傷和不足[3, 4]，胰腺炎后胰腺內(nèi)、外分泌功能的恢復(fù)是胰腺炎治療研究亟待解決的問題。因此，探討胰腺損傷修復(fù)、胰腺干細(xì)胞及胰腺內(nèi)、外分泌細(xì)胞的再生，以及調(diào)控?fù)p傷修復(fù)和再生的信號通路，對治療胰腺疾病有重要意義。 本文綜述胰腺炎后胰腺泡和胰島β細(xì)胞的修復(fù)、再生以及調(diào)控內(nèi)外分泌細(xì)胞去分化、轉(zhuǎn)化及再分化等的研究進(jìn)展。

1 胰腺細(xì)胞組成和其干細(xì)胞來源

胰腺由內(nèi)、外分泌腺組成，是機(jī)體最重要的消化器官之一。外分泌腺主要由腺泡細(xì)胞、導(dǎo)管細(xì)胞等構(gòu)成，分泌各種消化酶、水和電解質(zhì)入腸，起消化作用。內(nèi)分泌腺胰島成團(tuán)狀，分布于腺泡細(xì)胞之間，主要由α細(xì)胞、 β細(xì)胞， δ細(xì)胞和PP細(xì)胞四種細(xì)胞組成，分別分泌胰島素、胰高血糖素、生長抑素和胰多肽，它們相互作用，共同調(diào)控體內(nèi)的糖代謝和血糖平衡[5]，對機(jī)體的生命活動起著極為重要的作用。

成人胰腺干細(xì)胞是否存在、其表型特征及解剖位置如何目前仍有爭議[6]。有學(xué)者認(rèn)為，成人胰腺中存在胰腺固有干細(xì)胞，沿胰腺導(dǎo)管樹分布，并能分化為胰島β細(xì)胞[6-8]。但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為成人胰腺組織中不存在固有干細(xì)胞，而是一種兼性干細(xì)胞[9, 10]。有學(xué)者采用蛙皮素誘導(dǎo)胰腺炎造成的胰腺腺泡細(xì)胞損傷在一周之內(nèi)完全恢復(fù)后觀察到腺泡細(xì)胞去分化形成的SOX9+腺泡導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)(Acinar-to-ductal Metaplasia, ADM)中的導(dǎo)管樣細(xì)胞可再分化為胰腺腺泡細(xì)胞，因而認(rèn)為導(dǎo)管樣細(xì)胞為胰腺的兼性干細(xì)胞[9, 11]；也有研究發(fā)現(xiàn)了一些小的胰島內(nèi)分泌細(xì)胞簇毗鄰胰腺導(dǎo)管(胰腺炎及胰腺損傷時尤其明顯)，推測這些細(xì)胞可能來源于導(dǎo)管樣細(xì)胞的增殖及分化[12]；還有報道采用三種轉(zhuǎn)錄因子Ngn3、Mafa及Pdx1調(diào)控胰腺腺泡細(xì)胞分化，可將腺泡細(xì)胞成功轉(zhuǎn)化為三種胰島內(nèi)分泌細(xì)胞，即α、β，δ細(xì)胞[13]；都說明腺泡細(xì)胞去分化形成SOX9+的導(dǎo)管樣細(xì)胞，可能為胰腺內(nèi)、外分泌細(xì)胞再生的兼性干細(xì)胞。另有研究認(rèn)為胰腺衛(wèi)星細(xì)胞(Pancreatic Stellate Cell, PSC)、中心腺泡細(xì)胞也可能是胰腺再生的干細(xì)胞[14-16]。

2 腺泡細(xì)胞的損傷修復(fù)及再生

胰腺炎時腺泡內(nèi)胰酶異常激活，腺泡細(xì)胞發(fā)生自身消化，導(dǎo)致大量腺泡細(xì)胞去分化、凋亡及壞死。去分化的腺泡細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，有利于避免持續(xù)傷害刺激而引起細(xì)胞壞死，當(dāng)腺泡細(xì)胞所受傷害刺激解除之后，去分化腺泡細(xì)胞即可發(fā)生增殖，且可再分化為功能性腺泡細(xì)胞[17]。壞死腺泡細(xì)胞的裂解，使大量激活的胰酶釋放入血，引起全身炎癥反應(yīng)，并出現(xiàn)血、尿淀粉酶升高。有研究指出，胰腺壞死區(qū)域腺泡細(xì)胞的修復(fù)，主要通過殘存的腺泡細(xì)胞增殖實現(xiàn)，而不是通過胰腺中固有干細(xì)胞的再生,且首先在胰島β細(xì)胞的增殖過程中發(fā)現(xiàn)；隨后的觀察也證實了這一現(xiàn)象[18, 19]。如Fendrich等[20]用莫昔芬祖系示蹤技術(shù)標(biāo)記腺泡細(xì)胞，比較腺泡細(xì)胞在蛙皮素誘導(dǎo)損傷前、后腺泡細(xì)胞的標(biāo)記情況，結(jié)果顯示損傷后腺泡細(xì)胞數(shù)量與損傷前差異很小，說明損傷后殘存腺泡細(xì)胞可以增殖。另有實驗表明有小部分腺泡細(xì)胞可能由非腺泡細(xì)胞如胰腺導(dǎo)管細(xì)胞的轉(zhuǎn)化或再生而來[21]， 這從Criscimanna等[22]報道的胰腺炎時胰腺導(dǎo)管細(xì)胞可以分化為有功能腺泡細(xì)胞結(jié)果中也得到證實。Saponara等通過基因敲除5-羥色胺減少胰腺炎后ADM形成，觀察腺泡細(xì)胞損傷后修復(fù)情況，結(jié)果也證實ADM中的導(dǎo)管樣細(xì)胞為胰腺腺泡細(xì)胞損傷修復(fù)及再生的重要來源[9]。因此，胰腺炎腺泡細(xì)胞損傷修復(fù)，主要依賴于殘留的腺泡細(xì)胞增殖及腺泡細(xì)胞去分化形成的導(dǎo)管樣細(xì)胞的再分化，其次為胰腺中其它細(xì)胞的轉(zhuǎn)化或其它兼性干細(xì)胞。

3 胰島β細(xì)胞的損傷修復(fù)及再生

AP患者大多有血糖升高，甚至出現(xiàn)糖尿。該現(xiàn)象被認(rèn)為是一過性血糖升高，AP治愈后可完全恢復(fù)[23]。最近有研究通過對初次AP患者治愈后人群的大規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AP后人群罹患DM風(fēng)險較正常人群增加2倍[4]。還有研究顯示，40%的AP患者出院后出現(xiàn)糖耐量異常或DM；AP后新診斷為DM的患者超過23%(普通人群為4%-9%)，且胰腺炎的不同嚴(yán)重程度對這種風(fēng)險的影響無統(tǒng)計學(xué)差異，即無論輕、中、重型胰腺炎，其治愈出院后患DM風(fēng)險均較高[24]。表明AP不僅損傷胰腺腺泡細(xì)胞，也引起胰島β細(xì)胞的損傷。此外，CP也存在內(nèi)、外分泌細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致胰酶不足及血糖升高[17]。

在不同程度損傷刺激下，胰島β細(xì)胞可發(fā)生去分化、凋亡及壞死[25, 26]。有學(xué)者認(rèn)為DM模型中胰島β細(xì)胞的衰竭，不是因為胰島β細(xì)胞的死亡，而是胰島β細(xì)胞在損傷刺激下發(fā)生了去分化，去分化的胰島β細(xì)胞失去了分泌胰島素的功能，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)血糖升高[26]。AP發(fā)生的應(yīng)激及炎癥損傷可致胰島β細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，甚至壞死[27, 28]。但AP是否存在胰島β細(xì)胞的去分化，目前仍不清楚。對胰島β細(xì)胞的缺乏或數(shù)量減少，機(jī)體可通過損傷修復(fù)、增殖、轉(zhuǎn)分化以及再生功能來恢復(fù)[19, 29]。如Johnson等[30]研究發(fā)現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為胰腺導(dǎo)管細(xì)胞及胰島β細(xì)胞；Thorel等[31]還發(fā)現(xiàn)白喉毒素破壞胰島β細(xì)胞致其極度衰竭時胰島α細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞；Chera等[32]通過上調(diào)FoxO1因子(一種胰腺β細(xì)胞團(tuán)的關(guān)鍵調(diào)控因子)及其下游的效應(yīng)因子，也能促使胰島α及δ細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞。但對AP時胰島β細(xì)胞減少或缺失是由其凋亡、壞死所致，還是其去分化引起或兩者兼有，目前少有文獻(xiàn)報道，尤其AP時胰島β細(xì)胞是否發(fā)生去分化，值得繼續(xù)探討。假設(shè)胰腺炎存在胰島β細(xì)胞的凋亡、壞死，也存在胰島β細(xì)胞的去分化，那么，促使去分化的胰島β細(xì)胞再分化為有功能的胰島β細(xì)胞可能成為緩解及治療胰腺炎血糖升高及胰腺炎后DM的一個新的治療思路。

4 調(diào)控胰腺損傷修復(fù)及再生的信號通路

Notch信號通路廣泛存在于非脊椎動物和脊椎動物，其通過相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。Notch信號在胰腺的胚胎發(fā)育及成人胰腺損傷后穩(wěn)態(tài)的維持中起著重要的作用[33, 34]。Notch信號通路由Notch受體、Notch配體、轉(zhuǎn)錄因子CSL(CBF-1，Suppressor of Hairless，Lag的合稱)DNA結(jié)合蛋白以及其它的效應(yīng)物和Notch調(diào)節(jié)分子等組成。Notch信號的產(chǎn)生通過相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用，Notch蛋白經(jīng)過剪切，由胞內(nèi)段(NICD)釋放入胞質(zhì)，并進(jìn)入細(xì)胞核與CSL結(jié)合, 形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因而發(fā)揮生物學(xué)作用。有研究報道，蛙皮素誘導(dǎo)的胰腺炎損傷激活Notch信號通路，促使胰腺腺泡細(xì)胞發(fā)生去分化，去分化細(xì)胞表達(dá)祖細(xì)胞樣蛋白SOX9，表明Notch通路在腺泡去分化中起重要作用[35-37]。在胰腺的發(fā)育過程中，降低Notch通路活性，使祖細(xì)胞樣蛋白Ngn3增多，促使祖細(xì)胞向內(nèi)分泌細(xì)胞分化。在Notch通路處于正?；钚詰B(tài)時，促使祖細(xì)胞向外分泌細(xì)胞方向分化[33, 38]。Siveke等[35]對實驗小鼠進(jìn)行基因敲除Notch受體及注射γ-secretase抑制劑阻斷Notch通路，觀察胰腺炎后腺泡細(xì)胞損傷恢復(fù)情況，結(jié)果顯示該小鼠腺泡恢復(fù)不良。Kopinke等[39]觀察到成年小鼠胰腺中Notch通路活性僅表達(dá)于導(dǎo)管細(xì)胞及中心腺泡細(xì)胞，上調(diào)Notch通路能促進(jìn)腺泡細(xì)胞向?qū)Ч軜蛹?xì)胞轉(zhuǎn)化，而敲除轉(zhuǎn)錄因子RBP-Jκ降低Notch通路活性，則會促進(jìn)中心腺泡細(xì)胞及導(dǎo)管樣細(xì)胞向腺泡細(xì)胞分化。AP時能否通過調(diào)控Notch通路，減少胰腺炎時胰島β細(xì)胞的損傷，或促進(jìn)β細(xì)胞的損傷修復(fù)及再生，也值得進(jìn)一步探討。

Hedgehog信號通路是一種分節(jié)級性基因，其廣泛存在于哺乳動物及其它生物體，其受體包括Ptc及Smo，配體有Dhh、Shh及Ihh，其下游的轉(zhuǎn)錄因子包括Gli1、Gli2及Gli3。經(jīng)典Hedgehog通路可以通過Ptc及Smo兩個受體發(fā)揮信號傳遞作用，廣泛參與胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、器官形成及損傷修復(fù)等。在胰腺的生長發(fā)育過程中，Hedgehog信號通路參與調(diào)控胰腺的正常發(fā)育并與胰腺的形態(tài)發(fā)生有關(guān)[40]。通常情況下，胰腺發(fā)育中Hedgehog活性處于抑制狀態(tài)[41, 42]。Fendrich等[20]研究發(fā)現(xiàn)敲除Smo受體阻斷Hedgehog信號傳導(dǎo)，對胰腺外分泌細(xì)胞發(fā)育無影響；采用蛙皮素誘導(dǎo)胰腺炎時Hedgehog通路被激活，對干細(xì)胞具有一定的調(diào)節(jié)作用，能促使去分化的腺泡細(xì)胞及兼性干細(xì)胞增殖更新。此外，他們對實驗小鼠采用基因敲除方法及抑制劑阻斷Hedgehog信號后，再用蛙皮素誘導(dǎo)胰腺炎時，其腺泡細(xì)胞可正常地發(fā)生去分化及增殖，但去分化腺泡細(xì)胞不能再分化為腺泡細(xì)胞，甚至可導(dǎo)致胰腺腫瘤的發(fā)生。

Wnt信號通路包括Wnt配體、Wnt家族分泌蛋白、Frizzled家族跨膜受體蛋白及β-catenin等，該通路在胚胎的早期發(fā)育、器官形成、組織再生等方面發(fā)揮重要的作用。在胰腺的生長發(fā)育中，Wnt/β-catenin信號通路參與胰腺腺泡細(xì)胞的發(fā)育與增殖[41, 43, 44]。Keefe等[45]研究發(fā)現(xiàn)，敲除β-catenin基因阻斷Wnt信號經(jīng)典通路對蛙皮素誘導(dǎo)的AP、CP腺泡細(xì)胞損傷、腺泡細(xì)胞去分化、ADM的形成及腺泡細(xì)胞的再分化均無影響，但其影響殘存的腺泡細(xì)胞增殖。此外，還有文獻(xiàn)報道Wnt信號通路可以調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的增殖[46]。

5 總結(jié)及展望

了解胰腺炎胰腺內(nèi)、外分泌細(xì)胞的損傷修復(fù)，胰腺干細(xì)胞的再生以及影響胰腺損傷修復(fù)及再生的信號通路，對治療急、慢性胰腺炎后內(nèi)、外分泌不足具有指導(dǎo)性作用。此外，上述作用對DM胰島β細(xì)胞缺乏的治療也具有積極意義。通過干預(yù)胰腺損傷修復(fù)及再生信號通路，能有效地控制AP后腺泡細(xì)胞的恢復(fù)及DM，緩解慢性胰腺炎內(nèi)、外分泌不足；研究胰腺損傷時內(nèi)、外分泌細(xì)胞的去分化、轉(zhuǎn)化、再分化及胰腺內(nèi)兼性干細(xì)胞的再生，為人類攻克DM帶來希望。

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本文作者簡介：

石 喬(1987-)，男，漢族，博士研究生，主要從事胰腺炎及胰腺再生醫(yī)學(xué)的研究

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Research Progress of the Repairing and Regeneration of the Injured Pancreatic Acinar and β Cells

SHI Qiao, WANG Wei-Xing#

Department of General Surgery, Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China；#

Pancreatitis can cause the injuries of acinar and β cells. After pancreatitis, the repairing of the function of exocrine and endocrine is a problem that should be solved urgently. It's important to understand the repairing of pancreatic injury, pancreatic stem cells, regeneration, and the signal pathways (Notch, Hedgehog, Wnt) that regulate them for pancreatic diseases. This review aimed to summarize the new progress of the injuries of acinar and β cells, regeneration, and regulating the dedifferentiation, redifferentiation and transformation of exocrine and endocrine cells.

Pancreatitis; Islet β cell; Acinar cell; Regeneration

46 Wu X,Liang W,Guan H,et al.Exendin-4 promotes pancreatic beta-cell proliferation via inhibiting the expression of Wnt5a[J].Endocrine,2016.[in press]

微循環(huán)學(xué)雜志2017年第27卷第1期綜 述 ?

國家自然科學(xué)基金(81370562)

武漢大學(xué)人民醫(yī)院肝膽腔鏡外科，武漢 430060；#

，E-mail:sate.llite@163.com

本文2016-11-10收到，2016-12-12修回

R657.5+1

A

1005-1740(2017)01-0060-05