代喜平，王國征，李 慧，李 琤，陳 瑤，吳遠(yuǎn)彬，胡永珍，李 達(dá)

(廣東省中醫(yī)院，廣州 510120)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞的高度異質(zhì)性髓系腫瘤，以一系或多系血細(xì)胞病態(tài)造血和無效造血、高風(fēng)險向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)轉(zhuǎn)化為特征，其年發(fā)病率約為2～12/10萬，約80%的患者為老年人，診斷時的中位年齡為70～75歲。目前主要的治療措施包括支持治療、刺激造血、免疫調(diào)節(jié)、表觀遺傳學(xué)修飾、聯(lián)合化療和造血干細(xì)胞移植等, 尚缺乏特異性治療藥物。由于患者年老體弱及疾病因素，伴發(fā)多種血液和非血液合并癥，因此不能耐受一定強(qiáng)度的治療，此外進(jìn)展為AML的MDS患者化療反應(yīng)率也遠(yuǎn)低于原發(fā)性AML[1]。有數(shù)據(jù)表明，國際預(yù)后積分系統(tǒng)(international prognostic scoring system，IPSS)低危組、中危-1組、中危-2組、高危組的生存期分別為5.7、3.5、1.2和0.4年[2]，可見MDS的治療效果和預(yù)后均不理想，需要進(jìn)一步尋求更為有效低毒的治療方法以提高療效。本研究于2010年1月至2016年12月期間，應(yīng)用中醫(yī)藥為主配合常規(guī)造血刺激和支持療法治療低中危MDS患者22例，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本臨床研究納入低中危MDS患者22例，其中男性14例，女性8例， 年齡33～83歲，中位年齡62.5歲；病程1個月～240個月，中位病程8.0個月；治療前白細(xì)胞(white blood cell，WBC)(1.0～10)×109/L,平均(3.35±2.10)×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)(31～125)g/L,平均(61.8±25.4)g/L，血小板(platelet，PLT)(10～394)×109/L,平均(104±115)×109/L；治療前依賴紅細(xì)胞輸注13例，依賴血小板輸注5例。表3顯示，治療前骨髓增生程度和骨髓原始細(xì)胞比例。按2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)修訂的MDS分型方案[3]，包括RCUD 6例(RA 5例，RT 1例)，RCMD 13例(包括RCMD-RARS 1例，RCMD伴MF 1例)，RAEB-1型2例，RAEB-2型1例；按1997年IPSS核型分類和危險度評分[2]，其中核型良好13例，核型中等1例，核型不良8例；低危組(IPSS 0分)4例，中危1組(IPSS 0.5～1.0分)10例，中危2組(IPSS 1.5～2.0分)8例。

1.2 研究相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照我國2014年骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識[3]。MDS診斷需滿足以下2個必要條件和1個確定標(biāo)準(zhǔn)。必要條件：一是持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少，即紅細(xì)胞(HGB<110 g/L)、中性粒細(xì)胞(中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)(ANC)<1.5×109/L)、血小板(PLT< 100×109/L)；二是排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。 確定標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育異常:骨髓涂片中紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中發(fā)育異常細(xì)胞比例>10%，環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例>15%；原始細(xì)胞骨髓涂片中達(dá)5%～19%；MDS常見染色體異常。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷 氣血虧虛型：面色蒼白或萎黃，唇甲色淡，頭暈?zāi)垦?，少氣懶言，神疲乏力，自汗，或見心悸，舌質(zhì)淡苔白，脈細(xì)無力。脾腎陽虛型：面色蒼白或萎黃，腰膝酸軟，頭暈乏力，形寒肢冷，小便清長，大便易溏，或男子遺精早泄，或女子經(jīng)血不調(diào)，舌淡胖，常伴齒痕、苔薄白或白滑、脈沉細(xì)乏力。肝腎陰虛型：面色蒼白或萎黃，唇甲色淡，頭暈乏力，心悸氣短，五心煩熱，低熱盜汗，腰酸膝軟，少寐多夢，或皮膚紫癜，齒鼻衄血，月經(jīng)量多，舌紅略黯，苔微黃，或少苔，脈弦細(xì)或沉細(xì)略數(shù)。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證候診斷；IPSS評分危險度為低危組和中危組；年齡大于18周歲；自愿接受本治療方案者。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重傳染性疾病、心肺疾病、肝腎疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病、精神疾病及其他惡性腫瘤；妊娠期和哺乳期患者；對砷劑有嚴(yán)重不良反應(yīng)；未能堅持本方案治療達(dá)6個月；正在接受其他治療方案；正在參加其他臨床試驗者。

1.3 治療方法

1.3.1 中醫(yī)藥治療 按照虛勞血虛辨病治療給予補(bǔ)血方：炙黃芪30 g，黨參30 g，當(dāng)歸15 g，熟地黃30 g，川芎15 g，制首烏10 g，枸杞子15 g，阿膠10 g(烊化)，炒神曲30 g，炙甘草10 g，水煎服每日1劑。再造生血片5片，每日3次。

脾腎陽虛型在補(bǔ)血方基礎(chǔ)上加鹿角膠30 g(烊化)、仙靈脾30 g、巴戟天30 g以溫補(bǔ)脾腎；肝腎陰虛型在補(bǔ)血方基礎(chǔ)上加黃精15 g、旱蓮草30 g、女貞子15 g以滋補(bǔ)肝腎。中性粒細(xì)胞<1×109/L加地榆30 g、茜草30 g；若PLT<50×109/L加仙鶴草30 g、商陸15 g。

1.3.2 西醫(yī)治療 沙利度胺75 mg～100 mg/d,每晚睡前口服，療程至少6個月；促紅細(xì)胞生成素 1萬單位皮下注射，隔日1次，療程至少6個月；支持治療：HGB<60 g/L,貧血癥狀明顯者輸注濃縮紅細(xì)胞懸液糾正貧血；PLT<20×109/L或有明顯出血傾向者輸注機(jī)采血小板以控制出血；粒細(xì)胞缺乏合并感染者短期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子、抗感染治療；既往接受20～30單位的濃縮紅細(xì)胞輸注，和/或有血清鐵蛋白高于1500ng/ml患者應(yīng)用得斯芬去鐵治療；MDS-RAEB型: 三氧化二砷注射液10 mg/d,每月14 d連續(xù)靜脈滴注，療程至少6個月。

1.4 療效評價與統(tǒng)計學(xué)方法

1.4.1 療效評價 觀察治療前后外周血象、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、骨髓病理、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖、肝脾B超、心臟彩超、鐵蛋白等。依據(jù)2006年MDS國際工作組修訂的療效標(biāo)準(zhǔn)評價臨床療效[1]；根據(jù)患者治療前2個月、治療后2個月平均每月輸血數(shù)量，評價輸血依賴改善程度；隨訪截止全2016年12月，計算患者生存期并分析死亡原因。

2 結(jié)果

2.1 外周血象變化

表1顯示，治療前外周血1系血細(xì)胞減少4例，2系血細(xì)胞減少9例，3系血細(xì)胞減少9例；治療后外周血細(xì)胞正常者4例，1系血細(xì)胞減少3例，2系血細(xì)胞減少9例，3系血細(xì)胞減少6例。

表1 治療前后外周血象變化

注：與治療前比較：*P<0.05

2.2 骨髓增生程度變化

表2、3顯示，治療后除10例患者骨髓增生程度無明顯變化外，1例患者由增生低下轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾黠@活躍，4例患者由增生低下轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾钴S， 3例患者由增生活躍轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾黠@活躍，1例患者由增生明顯活躍轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾钴S， 1例患者由增生活躍轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾鷺O度低下，1例患者由增生活躍轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾拖拢?例患者由增生低下轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾鷺O度低下。

2.3 近期療效

表2 治療前后骨髓增生程度變化

表3 治療前后骨髓原始細(xì)胞比例變化(%)

完全緩解3例(1例RCUD-RA, 1例RCUD-RT,1例RCMD)，部分緩解1例(1例RAEB-2)，骨髓完全緩解2例(2例RCMD)，疾病穩(wěn)定1例(1例RCMD)，血液學(xué)進(jìn)步共10例(紅系反應(yīng)12例，中性粒細(xì)胞反應(yīng)4例，血小板反應(yīng)3例)，治療失敗5例(3例RCMD出現(xiàn)造血衰竭，1例由RAEB-1進(jìn)展為RAEB-2，1例由RCMD進(jìn)展為AML),總有效率77.3%。

2.4 輸血依賴改善程度

治療前依賴紅細(xì)胞輸注者13例，治療后依賴紅細(xì)胞輸注者4例，紅細(xì)胞輸注依賴改善率為69.2%，治療前依賴血小板輸注者5例，治療后依賴血小板輸注者3例，血小板輸注依賴改善率40%。

2.5 生存與死亡情況

隨訪6～84個月，中位隨訪43個月，22例患者中16例尚存活，6例死亡，總生存期7～270個月，中位生存期34.5個月，死亡原因包括造血衰竭繼發(fā)重癥感染2例，心力衰竭1例，腦出血1例，轉(zhuǎn)化為AML后死亡2例。

3 討論

目前認(rèn)為，相對低危MDS的轉(zhuǎn)白率較低，生存期較長，故預(yù)后相對良好，造血刺激和支持治療是這類患者主要的治療方法[4]。依據(jù)相對低危MDS患者骨髓造血多低下或衰竭、難治性血細(xì)胞減少、骨髓惡性克隆增殖不甚突出等臨床特點(diǎn)，可將相對低危MDS辨病屬于“髓勞”或“虛勞血虛”范疇?！夺t(yī)宗金鑒》指出：“虛者，陰陽、氣血、榮衛(wèi)、精神、骨髓、津液不足是也?！薄夺t(yī)門法律》云：“虛勞之證，金匱敘于血痹之下，可見勞則必勞其精血也?！备翁搫t陰血匱乏，脾虛則氣血不足，腎虛則精血虧損。肝脾腎三臟交虧、陰血不足、邪毒不盛是相對低危MDS的基本病機(jī)?；谏鲜稣J(rèn)識，本研究以補(bǔ)益肝脾腎陰血，兼以解毒辨病，結(jié)合辨證加減，配合常規(guī)造血刺激和對癥支持治療，以期提高低中危MDS患者的臨床療效。

本研究中有8例中危2組MDS患者，其中1例中年RCUD-RA伴復(fù)雜核型，4例老年RCMD伴復(fù)雜核型，1例老年RAEB-1伴復(fù)雜核型均不愿采用高強(qiáng)度治療，1例中年RAEB-1伴復(fù)雜核型和1例老年RAEB-2伴良好核型經(jīng)過地西他濱和CAG方案化療無效，而這些不愿采用高強(qiáng)度治療或治療無效的患者恰恰是應(yīng)用中醫(yī)為主或中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢所在。結(jié)果表明，本治療方案可以明顯提高低中危MDS血紅蛋白數(shù)量，有效改善紅細(xì)胞和血小板輸注依賴，其近期總有效率77.3%，高于有關(guān)文獻(xiàn)報道的促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合沙利度胺,或促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子治療相對低危MDS的有效率[5-6]，推測可能與本方案應(yīng)用中醫(yī)藥調(diào)整肝脾腎等臟腑功能、補(bǔ)益氣血陰陽，從而協(xié)助刺激骨髓正常克隆造血有關(guān)。國內(nèi)有文獻(xiàn)也表明,采用中西醫(yī)結(jié)合治療可以明顯提高低危MDS的外周血象，提高治療有效率[7]，這對于減少M(fèi)DS患者依賴血液輸注，避免出現(xiàn)鐵過載、血色病及血小板輸注無效等都具有非常重要的意義。

在骨髓增生程度變化方面，除10例患者骨髓增生程度無明顯變化外，8例患者骨髓增生有不同程度增加，4例患者骨髓增生度有不同程度下降。骨髓增生程度的改變，一方面與MDS本身發(fā)展演化有關(guān)，另一方面也可能與應(yīng)用中西醫(yī)協(xié)同刺激骨髓造血功能治療有關(guān)。有研究表明, 雄黃聯(lián)合益髓解毒方治療低中危MDS對骨髓紅系作用確切，可降低危險度等級，延緩疾病進(jìn)展[8]。也有研究證實(shí)，三氧化二砷注射液聯(lián)合沙利度胺和維甲酸可以有效治療RAEB亞型,提高臨床緩解率[9]。本研究在應(yīng)用中西醫(yī)聯(lián)合造血刺激和沙利度胺的同時，對3例RAEB患者加用三氧化二砷注射液序貫治療，結(jié)果3例患者均生存至今,生存期分別達(dá)33個月、34個月和58個月,顯示出砷劑治療RAEB亞型的優(yōu)勢和前景。關(guān)于遠(yuǎn)期療效評價，本研究隨訪時限為6～84個月，計算生存期為7～270個月，中位生存期34.5個月，尚待進(jìn)一步隨訪。總之，中西醫(yī)結(jié)合治療可提高低中危MDS患者近期臨床療效，改善輸血依賴和骨髓增生程度，遠(yuǎn)期療效有待長時間隨訪觀察。

[1] GREENBERG P . The myelodysplastic syndromes. In: Hoffman R, Benz E, Shattil S, et al, eds. Hematology[M]. Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone;，2000：1106-1129.

[2] GREENBERG P, COX C, LEBEAU MM,et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes[J]. Blood, 1997, 89(6): 2079-2088.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會.骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識[J].中華血液學(xué)雜志,2014,35(11):1042-1048.

[4] 李曉.較低危骨髓增生異常綜合征的治療[J].中華血液學(xué)雜志,2012,33(7):509-510.

[5] CPELLEGRINO MUSTO, ANTONIETTA FALCONE, GRAZIA SANPAOLO, et al.Combination of erythr-opoietin and thalidomide for the treatment of anemia in patients with myelodysplastic syndromes[J]. Leukemia Research, 2006,30:385-388.

[6] HELLSTROM-LINDBERG E,GULBRANDSEN N,LINDBERG G,et al.A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulo-cyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of lif[J]. Br J Haematol, 2003,120:1037-1046.

[10] 王筠默.西洋參藥理作用研究的最新進(jìn)展[J].中藥藥理與臨床,2001,17(4):46-48.

[11] 殷惠軍，張穎，蔣躍絨，等.西洋參葉總皂苷對四氧嘧啶性高血糖大鼠血糖及血清胰島素水平的影響[J].天津中醫(yī)藥，2004,21(5)：365-367.

[12] 秦建鮮,黃鎖義.雞血藤藥理作用的研究進(jìn)展[J].時珍國醫(yī)國藥,2014,25(1):180-183.

[13] 顏輝,王國基,王俊,等. 僵蠶成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國蠶業(yè),2004(4):87-89.

[14] 居乃香,孫靜.三七藥理作用的研究進(jìn)展[J].北方藥學(xué),2014,(11):90-91.

[15] 劉亞明,郭繼龍,劉必旺,等.中藥地龍的活性成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].山西中醫(yī),2011,27(3):44.

[16] 劉佳琳,李桂平,胡亞才,等. 針灸聯(lián)合臭氧治療腦梗死后眩暈1例[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥,2015,34 (4):75-76.

[17] 任非,龔淑英,智麗敏,等. 黃芪治療缺血性腦損傷的有效性[J].中國臨床康復(fù),2006 (3):149-151.

[18] 賴真,姚燦坤,程少冰,等. 黃芪對腦缺血再灌注后神經(jīng)細(xì)胞凋亡的影響及機(jī)制研究[J].中國中醫(yī)急癥,2008 (11):1565-1566.

[19] 阮耀,黃川鋒,岳興如. 黃芪預(yù)處理對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].時珍國醫(yī)國藥,2009(1):103-104.

[20] 劉暢,閔連秋,季占勝,等. 丹參對局灶性腦缺血大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)效應(yīng)[J].中國臨床康復(fù),2006(3):37-39.

[21] KUANG P, TAO Y, TIAN Y. Effect of radix Salviae miltiorrhizae on nitric oxide in cerebralischemic reperfusion injury[J].Tradit Chin Med, 1996, 16(3):224-227.

[22] 馬宏躍,李偉霞,尚爾鑫,等. 基于抗氧化活性的不同制法當(dāng)歸-川芎藥對配伍比例研究[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2010，15(6):631-635.

[23] 劉婷婷,韓春姬,俞星.發(fā)酵輪葉黨參提取物清除DPPH自由基的作用[J].吉林大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版,2011,37(6):1087-1089.