李亞萍 綜述 柴燕玲 審校

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征最新研究進(jìn)展

李亞萍 綜述 柴燕玲 審校

ACOS(哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征)是2014年由GOLD和GINA兩大科學(xué)委員會(huì)首次提出，ACOS是目前供臨床應(yīng)用的一種描述，基于專家共識(shí)提出，不僅表現(xiàn)為持續(xù)性氣流受限，并且同時(shí)具有哮喘和慢阻肺的特征[1-2]。相對(duì)于哮喘和慢阻肺患者，ACOS患者住院更加頻繁，對(duì)醫(yī)療資源的消耗更大[3]。chung的研究顯示，ACOS患者相較于單純慢阻肺和哮喘患者，前者肺功能下降更快，死亡率更高，吸煙人數(shù)占比重更多，社會(huì)地位和受教育程度更低，健康自評(píng)(SRH)分?jǐn)?shù)更低[4]。同時(shí)，ACOS患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對(duì)于哮喘和慢阻肺患者更大[5]。 ACOS患者呼吸困難，喘息的癥狀更重，發(fā)作更頻繁，生活質(zhì)量等更差[4，6-7]。由此可以看出，ACOS患者臨床癥狀重，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，應(yīng)該引起更多關(guān)注，值得我們進(jìn)一步研究。

一、ACOS的流行病學(xué)

目前，多個(gè)不同國家地區(qū)的研究者都做過不同形式的關(guān)于AOCS的調(diào)查和研究，美國的Pleasants等通過使用橫斷面人口調(diào)查的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，調(diào)查人群總共24073人(年齡為18-74歲之間)，通過電話隨機(jī)抽樣問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有807人(3.3%)的被調(diào)查者患有ACOS[8]。意大利的de Marco等通過多中心的橫斷面人口數(shù)據(jù)研究，在8360位調(diào)查者中(年齡為20-84歲之間)，不同年齡的患者中有ACOS的人數(shù)所占百分比隨年齡增長而增多，20-44歲ACOS患者占1.6%，45-64歲占2.1%，65-84歲占4.5%[9]，Hardin的研究表明，在45-80歲年齡之間的既往診斷為慢阻肺的3570例吸煙患者中有450人(占總?cè)藬?shù)的12.6%)患有ACOS[6]。Lee 的研究表明在256例既往診斷為哮喘的病人中，有97人(37.9%)患有ACOS[10]。上述研究表明這部分既有哮喘特征、又有慢阻肺特征的患者在臨床上不少見，過去單純的慢阻肺和哮喘的診斷不能完全準(zhǔn)確描述哮喘-慢阻肺重疊綜合征這一類疾病，ACOS這一類患者更應(yīng)該引起極大的重視。

二、ACOS的診斷與表型分類

目前關(guān)于ACOS的診斷沒有形成一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。西班牙專家在2012年認(rèn)為ACOS是慢阻肺的一個(gè)表型，并針對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征這一表型提出診斷標(biāo)準(zhǔn), 符合以下2條主要標(biāo)準(zhǔn)或1條主要標(biāo)準(zhǔn)加2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷： (1)3條主要標(biāo)準(zhǔn):① 支氣管舒張?jiān)囼?yàn):使用支氣管舒張劑后FEV1的變異率變化在15%或以上,同時(shí)藥前和藥后的FEV1絕對(duì)值增加400 mL或以上;② 痰細(xì)胞學(xué)分析可見較多嗜酸粒細(xì)胞;③既往哮喘病史;(2) 3條次要標(biāo)準(zhǔn):① 特異性IgE明顯增高;② 既往特異性反應(yīng)史;③ 使用支氣管舒張劑后FEV1的變異率變化在12%或以上，同時(shí)藥前和藥后的FEV1絕對(duì)值增加200 mL或者以上[11]。2014年的GOLD指南提出臨床醫(yī)生依據(jù)哮喘和慢阻肺的臨床特征對(duì)患者的癥狀進(jìn)行描述，并統(tǒng)計(jì)符合兩個(gè)診斷的臨床表現(xiàn)數(shù)目。如果有三個(gè)以上的哮喘或者慢阻肺的臨床表現(xiàn)，那么可以考慮相應(yīng)診斷；如果哮喘和慢阻肺的臨床表現(xiàn)數(shù)目相似，應(yīng)該考慮診斷ACOS[1]。韓國的研究表明ACOS可分為四個(gè)表型：A型：以過敏性哮喘為主，通常伴有幼年哮喘病史或過敏性疾病史，主要以嗜酸性粒細(xì)胞為主的肺部炎癥反應(yīng)，無吸煙史，B型：嚴(yán)重的以非嗜酸性哮喘為主，無吸煙史，C型：既往哮喘又有慢阻肺的特征共存的表型，既往哮喘病史，過敏性肺部炎癥或其他過敏性疾病 ，吸煙病史，D型：以慢阻肺為主，無哮喘病史或過敏性疾病病史，伴有氣道高反應(yīng)性[12]。有荷蘭專家提出ACOS可分為兩個(gè)表型，一種為既往有哮喘病史伴有不完全可逆的氣流阻塞，稱asthma-ACOS，另外一種表型為既往慢阻肺病史伴有氣道高反應(yīng)性，稱COPD-ACOS[13]。上述診斷各有優(yōu)劣，目前為止國內(nèi)外沒有形成一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究完善其診斷標(biāo)準(zhǔn)。

三、ACOS的病因

導(dǎo)致肺功能加速受損的因素都有可能導(dǎo)致ACOS的形成。包括年齡、接觸煙草煙霧，氣道高反應(yīng)、哮喘和慢阻肺發(fā)作、下呼吸道感染等危險(xiǎn)因素。反過來這些風(fēng)險(xiǎn)因素可能相互影響、相互疊加[14]。Masanari Watanabe的研究表明在日本地區(qū)粉塵暴露對(duì)哮喘患者的肺功能的影響較ACOS患者更大，提示可能兩者之間不同的病理生理機(jī)制導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異[15]?；?qū)W顯示,哮喘和慢阻肺均受基因因素的調(diào)控，Christenson等人,利用哮喘和慢阻肺數(shù)據(jù)，顯示哮喘相關(guān)的標(biāo)記基因在沒有哮喘病史的慢阻肺患者中增加,且與慢阻肺患者中的哮喘相關(guān)特征相關(guān)聯(lián)[16]。同時(shí)，Megan Hardin等學(xué)者在非西班牙裔美國白人和非裔美國人人群中研究發(fā)現(xiàn)，相比于慢阻肺患者，ACOS患者的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)對(duì)ACOS的發(fā)生產(chǎn)生了不可忽視的作用，其中以下三個(gè)基因:8號(hào)染色體上的CSMD1基因、12號(hào)染色體上的SOX5基因、位于或接近14號(hào)染色體上的GPR65基因,與ACOS關(guān)系最為密切[17]。

四、 ACOSD的病理生理學(xué)機(jī)制

1 氣道炎性反應(yīng)/免疫機(jī)制：哮喘和慢阻肺都是累及中央和外周氣道以及肺組織的炎癥性疾病,傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為：哮喘是以嗜酸性粒細(xì)胞,CD4細(xì)胞為主介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，而慢阻肺是以嗜中性粒細(xì)胞，CD8細(xì)胞介導(dǎo)為主的炎癥反應(yīng)[1-2],越來越多的研究證實(shí)慢阻肺和哮喘有極大的異質(zhì)性，兩者之間具有一些相似的氣道炎癥反應(yīng)，在慢阻肺急性加重期，除上述炎癥反應(yīng)加重外，氣道黏膜下可見類似哮喘的嗜酸粒細(xì)胞浸潤。少數(shù)無哮喘史的非急性加重期慢阻肺患者，痰中嗜酸粒細(xì)胞增多，提示嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎有可能發(fā)展為持續(xù)氣流受限的慢阻肺[18]，而在重癥哮喘患者中可表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞的升高[19]。Kitaguchi等研究也顯示，ACOS患者較單純慢阻肺患者血嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)明顯增高[20]。痰細(xì)胞因子、促炎介質(zhì)和氣道上皮基因組研究表明介導(dǎo)Th2細(xì)胞炎癥反應(yīng)的三個(gè)炎癥標(biāo)記物：Periostin(成骨細(xì)胞特異性因子2)，SerpinB2(纖溶酶原激活物抑制因子2/血漿酶原激活酶抑制因子-2)，CLCA1( 氯化物通道附件1)，這三個(gè)炎癥標(biāo)記物在同時(shí)患有慢阻肺和哮喘患者的表型中有表達(dá)[16，21]。研究顯示在發(fā)現(xiàn)在老年ACOS患者中，血清CRP,IL-6水平升高,并且IL-6水平與FEV1%預(yù)計(jì)值呈負(fù)相關(guān)[22]。但Kitaguchi等發(fā)現(xiàn)ACOS組的IgE和α1-抗胰蛋白酶與和單純慢阻肺組的相比無明顯差異[20]。通過上面的研究顯示，哮喘與慢阻肺作為常見的氣道慢性炎癥性疾病，在氣道炎性反應(yīng)/免疫機(jī)制中既有區(qū)別，又有共同之處,而ACOS患者兼具兩者的炎性機(jī)制，但相對(duì)與單純哮喘和慢阻肺又有不同，目前關(guān)于ACOS的炎癥反應(yīng)/免疫機(jī)制研究仍不十分明確，需要更多的病理生理，臨床和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持進(jìn)一步闡明其機(jī)制。

2 氣道高反應(yīng)性：氣道高反應(yīng)性(AHR)是指因氣道炎癥而引起支氣管平滑肌過度收縮，氣道狹窄和氣道阻力增加，從而引發(fā)咳嗽、胸悶、呼吸困難和喘息等癥狀的一種過度反應(yīng)狀態(tài)。氣道高反應(yīng)性在哮喘中很常見，在慢阻肺患者也有發(fā)現(xiàn)[23-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，在哮喘和慢阻肺患者中，氣道高反性是呼吸道癥狀發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素，且與FEV1值的下降相關(guān)，特別是在慢阻肺患者，吸煙和氣道高反應(yīng)性兩者對(duì)FEV1的下降有協(xié)同作用[25]。ACOS患者兼具哮喘和慢阻肺的病征，可同時(shí)伴有高AHR和不完全可逆性氣流阻塞。

3 氣道重塑：氣道重塑是慢阻肺和長期哮喘的重要病理特征，也是疾病進(jìn)展后難愈的重要原因，氣道重塑包括基底膜的假性增厚、細(xì)胞外基質(zhì)的改變、粘液腺肥厚、平滑肌增生肥大等。有研究顯示，在慢阻肺和哮喘兩種疾病中，都存在慢性炎癥和和結(jié)構(gòu)的變化，稱為氣道的重塑和重建，這些結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致氣道壁增厚，這有利于氣道收縮，最終發(fā)展為氣流受限[26]，Sk?ld CM等學(xué)者系統(tǒng)闡述了哮喘和慢阻肺氣道重疊的異同點(diǎn)，哮喘和慢阻肺均有大氣道、小氣道的重塑，慢阻肺還有肺實(shí)質(zhì)的重塑，哮喘卻沒有上述改變，但仍需要更多的研究進(jìn)一步闡明，提示慢阻肺和哮喘是異質(zhì)性的疾病，可能存在哮喘-慢阻肺重疊的表型[27]，Kitaguchi等研究發(fā)現(xiàn)，ACOS患者胸部HRCT顯示的支氣管壁增厚較單純慢阻肺患者更顯著[20]。Gelb AF等通過對(duì)10位無吸煙史患有哮喘伴有持續(xù)呼氣氣流受限的患者進(jìn)行病理學(xué)研究，結(jié)果顯示10位患者都有肺泡彈性回縮力的明顯下降，其中3例患者通過尸檢發(fā)現(xiàn)有微小的輕度小葉中央型肺氣腫，但既往胸部CT并沒有發(fā)現(xiàn)此病變，導(dǎo)致肺組織破裂的炎癥和蛋白水解機(jī)制有待進(jìn)一步的研究[28]。

五、生物標(biāo)記物

FENO和IgE是由GINA推薦的診斷哮喘的生物學(xué)指標(biāo)[2]，Tsutomu Tamada等檢測(cè)慢阻肺患者中的IgE和FENO水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)有慢阻肺患者中有16.3%患者為ACOS患者，該研究指出FENO濃度>35 ppb能夠提示ACOS,這為生物標(biāo)記物診斷和鑒別ACOS提出了新的觀點(diǎn)[29]。Svetlana Soodaeva檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在ACOS和慢阻肺患者中的IL-17,IL-18,TNF-a的濃度都是升高的，在慢阻肺患者中IL-17, TNF-a與FEV1有密切關(guān)系，而在ACOS患者只有IL-17與FEV1的改變有關(guān)，提示IL-17可能與ACOS和慢阻肺的炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)，提示IL-17可能為ACOS患者中評(píng)價(jià)肺功能的一個(gè)炎性標(biāo)記物[30]。Iwamoto 等研究了四種潛在的生物標(biāo)記物，表面蛋白 (SP-A)，晚期糖基化終末產(chǎn)物的可溶性受體(sRAGE)，髓過氧物酶(MPOs)，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)，ACOS患者較哮喘患者痰中MPOs和血漿中SP-A明顯升高，而與慢阻肺患者比較只有痰中NGAL明顯提高，提示痰中的NGAL可能作為鑒別慢阻肺與ACOS的一個(gè)生物標(biāo)記物[31]。意大利學(xué)者的研究將實(shí)驗(yàn)者分為五組，分別為① 哮喘組;② 慢阻肺組;③ 健康對(duì)照組;④ ACOS組(依據(jù)西班牙指南診斷);⑤ ACOS組(依據(jù)GINA指南診斷)，檢測(cè)血中線粒體DNA(mtDNA)/核DNA(nDNA)比值，該研究首次發(fā)現(xiàn)mtDNA/nDNA比值在ACOS患者中是升高的，表明ACOS患者存在著線粒體的功能障礙。該研究還發(fā)現(xiàn)， ACOS組的mtDNA/nDNA比值介于慢阻肺和哮喘之間的，并且更接近慢阻肺的比率，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在ACOS組(依據(jù)西班牙指南診斷)和ACOS組(依據(jù)GINA指南診斷)之間，依據(jù)西班牙指南的ACOS組的DNA比值與慢阻肺組的更接近，該結(jié)果卻與依據(jù)GINA指南的ACOS組的DNA比值更接近于哮喘組的結(jié)果是相悖的[32]，而日本學(xué)者通過對(duì)多種抗氧化營養(yǎng)素的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，將實(shí)驗(yàn)對(duì)象分為四組，分別為慢阻肺組，哮喘組，ACOS組，正常對(duì)照組，在慢阻肺的患者中氨基酸，類胡蘿卜素，谷胱甘肽的含量相對(duì)于ACOS組和哮喘患者是降低的，而ACOS患者和哮喘患者中氨基酸含量與健康對(duì)照組無明顯差異，同時(shí)慢阻肺患者中類胡蘿卜素，谷胱甘肽的含量低于健康對(duì)照組，而其他的檢測(cè)指標(biāo)包括氧化谷胱甘肽(GSSG),8-羥基脫氧鳥苷等在四個(gè)分組無明顯差異，研究提示ACOS患者的抗氧化物質(zhì)水平更接近于哮喘和健康對(duì)照組而有別于慢阻肺患者[33]。如今，越來愈多的不同機(jī)制的生物標(biāo)記物的研究對(duì)我們?cè)\斷和鑒別ACOS提供者極大幫助。

六、影像學(xué)表現(xiàn)

日本的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：在高分辨率CT(HRCT)上，更高的肺血管總橫斷面積百分比(%CSA<5%)提示可能是ACOS患者的一項(xiàng)影像學(xué)特征[34]，在朝陽醫(yī)院所做的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，ACOS患者在CT中測(cè)量相關(guān)指數(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)：ACOS患者較慢阻肺患者的肺氣腫指數(shù)(EI)更低，且多表現(xiàn)為肺上部區(qū)域?yàn)橹鞯腅I，而空氣滯留(AT)指數(shù)和分布區(qū)域兩者之間無明顯差別，而在使用支氣管舒張劑之后的CT各項(xiàng)指數(shù)檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，AT指數(shù)和呼氣相的平均肺密度(與使用支氣管舒張劑之前比較)的變化較慢阻肺組患者更大[35]，Sahoko Chiba等學(xué)者做的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：他們將30名ACOS患者(26名男性，4名女性，平均年齡70.1歲)納入，收集臨床資料，HRCT檢查,測(cè)量支氣管壁厚度等數(shù)據(jù)，研究顯示：有7位受試者(23.3%)HRCT上表現(xiàn)為伴有肺間質(zhì)改變，且伴有肺間質(zhì)改變的ACOS患者相比較無肺間質(zhì)改變的ACOS患者年齡更大，吸煙史更長，氣管壁厚度更厚。同時(shí)也指出這項(xiàng)研究樣本數(shù)較少，因此無法確定是否普遍適用所有ACOS患者中[36]。這些研究成果能進(jìn)一步在影像學(xué)的層面幫助我們認(rèn)識(shí)和了解ACOS的不同特點(diǎn)，為臨床診治更好的服務(wù)。

七、ACOS的治療

目前沒有對(duì)于ACOS的治療有明確的指南推薦，因此在臨床工作中，一般參考慢阻肺和哮喘的治療方案。有研究顯示ACOS患者較單純慢阻肺患者更易表現(xiàn)為喘息，雙肺更易聞及干濕性啰音并存，血嗜酸粒細(xì)胞比例、IgE 水平明顯升高，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好[37]。當(dāng)伴有很高的血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的部分慢阻肺患者，單純的LABD(支氣管舒張劑)治療不能控制癥狀和急性加重，急性加重的患者應(yīng)該聯(lián)合使用LABD+ICS[38]。而有研究發(fā)現(xiàn)，在ACOS患者同樣有痰液和血中嗜酸性粒細(xì)胞的升高和氣流可逆性[39]，另外的一些研究也顯示在對(duì)伴有高嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的慢阻肺患者中，使用ICS更能減低患者的急性加重次數(shù)[40]， ACOS患者中還有一部分是吸煙的哮喘病人伴有不完全的氣流受限的患者，既往伴有哮喘的慢阻肺患者其實(shí)可以診斷為ACOS[41]，因此LABA+ICS的治療方案可以用于ACOS患者的治療中。此外，Nakawah MO 等認(rèn)為ACOS是慢阻肺和哮喘的病征重疊，治療時(shí)可采用對(duì)癥治療，當(dāng)肺過度充氣或者氣道阻塞時(shí)，可首先選擇支氣管擴(kuò)張劑，當(dāng)支氣管痙攣時(shí)選用支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合ICS，其他措施如戒煙、氧療、肺康復(fù)以及注射疫苗等也可以用于治療[42]。一項(xiàng)研究中顯示：氟替卡松/維蘭特羅(1次/天)與沙美特羅/氟替卡松(2次/天)治療作用比較提示：氟替卡松-維蘭特羅對(duì)ACOS患者肺功能的改善有更好的作用，提示氟替卡松-維蘭特羅可作為治療ACOS患者的一種常規(guī)治療藥物[43]。2003年6月被美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的奧馬珠單抗用于使用吸入皮質(zhì)激素制劑仍不能適當(dāng)控制癥狀的12歲及以上中至重度持續(xù)性變應(yīng)性哮喘患者的治療，在2016年的歐洲過敏癥及臨床免疫協(xié)會(huì)會(huì)議(EAACI)摘要中收錄：AD.Yalcin等學(xué)者研究首次提出，在ACOS患者行奧馬珠單抗治療后，發(fā)現(xiàn)患者血嗜酸性粒細(xì)胞，中性粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，嗜酸性粒細(xì)胞陽離子肽,Sil-4，F(xiàn)ENO等指標(biāo)較治療前降低，且發(fā)現(xiàn)經(jīng)過奧馬珠單抗治療的ACOS患者后，發(fā)生呼吸困難，喘息，可逆性的氣道阻塞，氣道高反應(yīng)性，偏頭痛發(fā)作，都有所減輕，這可能為ACOS的治療提供了一個(gè)新的途徑[44]。但該藥臨床應(yīng)用的時(shí)間尚短，其遠(yuǎn)期療效和安全性仍有待進(jìn)一步的觀察。

總 結(jié)

ACOS患者在臨床上越來越多見，但關(guān)于它的病因，病理生理等方面缺乏足夠的詢證醫(yī)學(xué)，基礎(chǔ)、臨床等方面的研究和證據(jù)，連續(xù)3年的GINA指南僅僅只提出ACOS這一疾病，但對(duì)于ACOS的研究沒有進(jìn)一步的進(jìn)展，ACOS到底是獨(dú)立與慢阻肺和哮喘的新的疾病，還是只是慢阻肺的一個(gè)表型，目前學(xué)術(shù)界仍沒有一個(gè)明確的結(jié)論，亟待更多的實(shí)驗(yàn)和研究來進(jìn)一步揭開它的神秘面紗。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.048

650000 云南 昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科二病區(qū)

柴燕玲，chai_yanlin@126.com

2016-07-27]