陳詩(shī)軍 綜述 陳余清 審校

干擾素與腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展

陳詩(shī)軍 綜述 陳余清 審校

干擾素的結(jié)構(gòu)與功能

根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和來(lái)源的不同，干擾素(interferon，IFN)可分為I型(IFN-α和IFN-β)、Ⅱ型(IFN-γ)和Ⅲ型(IFN-λ)。高度的同源性和明顯的種族特異性是IFN-α的特點(diǎn)[1],其大約含有165個(gè)氨基酸殘基，無(wú)糖基，分子量約為19kD，主要來(lái)源于B淋巴細(xì)胞及部分巨噬細(xì)胞。IFN-β分子與IFN-α大小相似，約含有166個(gè)氨基酸，有糖基,分子量約為23kD，主要由成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生，部分巨噬細(xì)胞也可以產(chǎn)生。 IFN-γ是一個(gè)含有六螺旋的α螺旋蛋白,主要由抗原刺激T細(xì)胞產(chǎn)生，參與誘導(dǎo)組織相容性抗原(MHC)的表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。 IFN-λ的主要結(jié)構(gòu)特征是由A-F6個(gè)螺旋環(huán)連接組成一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的四螺旋束, 其構(gòu)成IFN-λ的核心結(jié)構(gòu)，主要來(lái)源于漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞(pDC)[2]。以上三種類(lèi)型的干擾素具有相似的功能，即抗腫瘤、抗病毒疾病、增強(qiáng)機(jī)體免疫等能力[3],其可以通過(guò)與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，誘導(dǎo)機(jī)體或細(xì)胞分泌各種活性因子和酶類(lèi)，從而間接發(fā)揮作用 。這些物質(zhì)能夠促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞和體液免疫對(duì)多種病毒抗原的應(yīng)答，從而抑制病毒的增殖和活性；能夠抑制腫瘤細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)化以及激活干擾素調(diào)節(jié)因子等，并可以改變腫瘤細(xì)胞表面的某種性質(zhì)，使其更加容易被機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除；增強(qiáng)機(jī)體T、B細(xì)胞活性，有利于吞噬細(xì)胞發(fā)揮吞噬功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力。

干擾素與腫瘤

一、干擾素抑制腫瘤細(xì)胞增殖

二、干擾素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡也是干擾素發(fā)揮抗腫瘤作用的途徑之一。端粒酶的異?；罨悄[瘤形成和發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，在肺癌等多數(shù)腫瘤細(xì)胞中端粒酶活性較正常機(jī)體組織明顯增高[10]；Bekisz J[11]等研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α通過(guò)一系列途徑調(diào)節(jié)端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)水平而抑制端粒酶異?；钚?，并且誘導(dǎo)抑癌基因P53表達(dá)和活化PI3K，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 干擾素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活最主要途徑是JAK-STAT[12]，干擾素與細(xì)胞表面某些受體結(jié)合，激活JAK/STST信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，誘導(dǎo)干擾素刺激基因表達(dá)，從而加速細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。同時(shí)，干擾素可以提高肺癌等腫瘤細(xì)胞對(duì)Fas-介導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑的敏感性，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[14]，IFN-α和IFN-γ可以通過(guò)與細(xì)胞膜表面的FAS結(jié)合，使細(xì)胞發(fā)生凋亡，其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)Fas基因、Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白表達(dá)和激活caspase-8信號(hào)通路，從而增加死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物形成。Han SM等的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-β可以通過(guò)誘導(dǎo)Bcl-2等凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)而抑制黑色素瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)其凋亡[15]。

三、干擾素抑制腫瘤新生血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤新生血管的形成也是腫瘤得以無(wú)限進(jìn)展的基礎(chǔ)條件之一。有研究顯示，干擾素可以抑制血管形成，能夠降低VEGF、血管原蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α等血管形成因子的表達(dá)水平；甚至可以直接促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤新生血管生成[16]。孫等[17]通過(guò)構(gòu)建人膽囊癌裸鼠皮下腫瘤模型發(fā)現(xiàn)，INF-γ能夠抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)分化形成，降低癌細(xì)胞中 VEGF的濃度，減少癌組織相關(guān)血管的發(fā)生，從而抑制膽囊癌的進(jìn)展。 Mazibrada 等[18]通過(guò)構(gòu)建裸鼠模型，恢復(fù)IFI16蛋白的表達(dá)以此增加頭頸鱗狀癌細(xì)胞的腫瘤負(fù)荷，減少腫瘤新生血管的形成；并且釋放趨化因子募集巨噬細(xì)胞達(dá)到抗腫瘤、抗血管形成作用。 最近研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α2b可以明顯抑制JAK2V617F陽(yáng)性骨髓增殖性腫瘤(MPN)細(xì)胞增殖，并且呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性，其機(jī)制可能是通過(guò)調(diào)控JAK2信號(hào)通路抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1α)及微血管密度(MVD)表達(dá)和分泌，從而減少腫瘤新生血管形成[19]。

四、干擾素的免疫調(diào)節(jié)

五、干擾素促進(jìn)部分腫瘤的逃逸

干擾素的臨床應(yīng)用

一、干擾素與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用

干擾素與某些臨床抗癌藥物聯(lián)合使用不僅可以提高這些藥物的利用效率或者提高活性，同時(shí)，也可以減少干擾素應(yīng)用的劑量，降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，當(dāng)IFN-α和索拉菲尼兩者聯(lián)合使用時(shí)能有效抑制肝癌細(xì)胞的活性，從而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)和促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[27]。INF-γ聯(lián)合米非司酮誘導(dǎo)人類(lèi)膽管癌細(xì)胞株FRH-0201體外凋亡的研究顯示: 米非司酮加用IFN-γ后，米非司酮誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果大幅度增加，細(xì)胞凋亡率顯著高于單純應(yīng)用米非司酮，其機(jī)制可能與INF-γ上調(diào) Fas 表達(dá)有關(guān)；并且在一定程度上可減少單獨(dú)應(yīng)用的劑量，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率[28]。Katsura等[29]研究發(fā)現(xiàn)，IFN 聯(lián)合5-氟尿嘧啶作用于肝癌細(xì)胞株，可明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其抑制作用高于單獨(dú)使用干擾素。 有研究證實(shí)，正常細(xì)胞表面的腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)受體分為兩種：DR1和DR2，而腫瘤細(xì)胞則表達(dá) DR4 和 DR5，兩者結(jié)構(gòu)不同，當(dāng)TRAIL 與細(xì)胞表面的 DR 結(jié)合后，腫瘤細(xì)胞可以將凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而正常細(xì)胞則不誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而保護(hù)正常細(xì)胞[30-31]。同時(shí)，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，干擾素可上調(diào)TRAIL及其受體的表達(dá)水平，并且促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡[32]。在INF-γ聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療頭頸部鱗癌(HNSCC)的實(shí)驗(yàn)中，INF-γ能夠增強(qiáng)Egr-1基因在頭頸部鱗癌SCC-25細(xì)胞的表達(dá)水平，Egr-1水平上調(diào)使得凝血酶敏感蛋白-1( TSP-1)在頭頸部鱗癌 SCC-25細(xì)胞分泌增加，從而抑制Egr-1基因沉默；同時(shí)，INF-γ也可通過(guò)上調(diào)Egr-1基因的表達(dá)介導(dǎo)化療藥物對(duì)頭頸部鱗癌細(xì)胞的凋亡和壞死[33]。

二、干擾素基因轉(zhuǎn)染與腫瘤

基因轉(zhuǎn)染技術(shù)是利用一定的載體將特定的目的基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，并使其在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行表達(dá)，從而研究基因、基因產(chǎn)物或蛋白的功能。利用間充質(zhì)干細(xì)胞向腫瘤部位遷移的特性[34]，通過(guò)各種載體將干擾素基因轉(zhuǎn)染到間充質(zhì)干細(xì)胞，這樣不僅可以提高腫瘤局部干擾素的濃度，而且還可避免全身用藥的不良反應(yīng)，這可能成為干擾素抗腫瘤的一種新途徑。在前列腺癌的研究中，Wang GX等通過(guò)靜脈注射IFN-β-MSCs到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，并且熒光顯微鏡觀察其對(duì)腫瘤細(xì)胞PC-3生長(zhǎng)影響，結(jié)果表明在體外明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；注射后與對(duì)照組相比，明顯延長(zhǎng)動(dòng)物生存時(shí)間,并且比單用干擾素劑量明顯減少[35]。Dembinski JL等利用間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)腫瘤的趨向特性，通過(guò)腹腔注射IFN-β-MSCs，結(jié)果表明在同系小鼠的卵巢癌腫瘤(id8-r)和人類(lèi)異種移植(OVCAR3、SKOV3)腫瘤模型中，腫瘤細(xì)胞發(fā)生明顯凋亡，其作用機(jī)制可能與caspase依賴(lài)的細(xì)胞凋亡有關(guān)[36]。最近研究表明，SU Y等利用INF-α2b基因修飾的人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作用于肝癌細(xì)胞株(HepG2和Huh7細(xì)胞)，結(jié)果表明：與對(duì)照組比較，腫瘤細(xì)胞停滯在G2/M期，腫瘤細(xì)胞增殖明顯受到抑制；并明顯降低Notch1在體內(nèi)和體外的表達(dá)水平,這在一定程度上抑制腫瘤生長(zhǎng)[37]。在乳腺癌的相關(guān)研究中，有學(xué)者將IFN-β基因轉(zhuǎn)染至神經(jīng)干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，IFN-β基因能靶向的遷移至人乳腺癌細(xì)胞中，誘導(dǎo)細(xì)胞明顯凋亡[38]；Ching-Ju Shen等，利用IFN-β基因轉(zhuǎn)染的人臍帶源性間充質(zhì)干細(xì)胞(hucMSCs)與乳腺癌細(xì)胞MD-MB-231或Hs578T共培養(yǎng)后，與對(duì)照組比較，癌細(xì)胞發(fā)生了明顯凋亡[39]。

三、干擾素全身應(yīng)用的不良反應(yīng)

干擾素在臨床上應(yīng)用十分廣泛，在抗腫瘤、抗病毒等方面給患者帶來(lái)了福音，但也帶來(lái)了一定的毒副作用，一定程度上限制了干擾素的廣泛應(yīng)用。干擾素主要的臨床不良反應(yīng)有白細(xì)胞減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥、流感樣癥狀、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥、疲勞及惡心等[40]，不少患者還會(huì)出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神障礙[41], 以及缺血性腸炎等罕見(jiàn)并發(fā)癥[42]，其中最常見(jiàn)的是流感樣癥狀，嚴(yán)重的有骨髓抑制、精神癥狀等，需及時(shí)停藥。Julia[43]等報(bào)告分析，通過(guò)囊內(nèi)注射IFN-α治療顱咽管瘤時(shí)，IFN-α可溢出囊外，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成毒性，成為干擾素治療的相對(duì)禁忌癥；與此同時(shí)，Bi Q[44]等實(shí)驗(yàn)研究顯示，直接注射IFN-α到大鼠杏仁核，其通過(guò)激活杏仁核的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)大鼠聽(tīng)覺(jué)損傷，這進(jìn)一步說(shuō)明干擾素帶來(lái)的副作用。

問(wèn)題及展望

長(zhǎng)久以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)干擾素進(jìn)行了多方面研究并取得了明顯的進(jìn)展。干擾素臨床應(yīng)用使無(wú)數(shù)患者受益，但也給患者帶來(lái)一些不良反應(yīng)。干擾素的抗腫瘤作用機(jī)制需要更進(jìn)一步的探索，為研發(fā)臨床抗腫瘤活性高和副作用少的干擾素提供理論基礎(chǔ)。干擾素作為一種具有良好生物活性的細(xì)胞因子是如何發(fā)揮最佳效應(yīng)，以及與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用等問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究和探索。干擾素的高效轉(zhuǎn)染并明顯表達(dá)的載體(如慢病毒、脂質(zhì)體)和適合于臨床的轉(zhuǎn)染方法，以及應(yīng)用于靶向治療仍處于研究階段；如何更高效的將干擾素目的基因整合到靶細(xì)胞基因組中的作用機(jī)制仍不清楚；干擾素應(yīng)用于多種實(shí)體腫瘤(包括腎癌、多發(fā)性骨髓瘤及黑色素瘤等)的臨床療效評(píng)價(jià)仍然不足，這些仍需要更多研究人員及臨床工作者的不懈努力。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.044

安徽省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No 1708085QH219);2016年蚌埠醫(yī)學(xué)院研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目(No Byycx1608)

233000 安徽 蚌埠，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

陳余清，E-mail:bbmccyq@126.com

2016-08-16]