張俊超， 林 蘇， 朱月永

(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 肝病中心， 福州 350005)

射頻消融治療臨近特殊部位肝癌的并發(fā)癥及預防

張俊超， 林 蘇， 朱月永

(福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 肝病中心， 福州 350005)

射頻消融是治療肝癌的重要方法之一，具有創(chuàng)傷小、操作簡單、可重復治療等優(yōu)點。但是對于肝門靜脈一、二級分支5 mm以內(nèi)，肝靜脈、下腔靜脈主干旁，靠近膽囊、腸道5 mm以內(nèi)或者肝包膜下、膈肌等特殊部位的肝癌，射頻消融存在完全消融率低、局部復發(fā)率高以及嚴重并發(fā)癥等問題。介紹了射頻消融治療靠近特殊部位肝癌的并發(fā)癥及其預防。指出隨著個體化、規(guī)范化的射頻消融推廣，這些“禁區(qū)”成為可能。

肝腫瘤； 導管消融術； 綜述

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)利用射頻電極針產(chǎn)生射頻波在小范圍內(nèi)產(chǎn)生高溫，通過熱效能使腫瘤凝固性壞死，具有有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、療效肯定等優(yōu)點，已廣泛應用于肝癌的治療。2015美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡指南[1]指出：直徑≤5 cm的單發(fā)腫瘤或者最大直徑≤3 cm的3個以內(nèi)的多發(fā)結節(jié)，如無血管、膽管侵犯或遠處轉(zhuǎn)移，同時肝功能為Child-Pugh A或B級，RFA是除外科手術以外的最佳選擇。然而，當肝癌靠近某些特殊部位時，如過分追求熱凝范圍，則并發(fā)癥的發(fā)生率顯著增高[2]。RFA治療的特殊部位(也稱高危部位)包括：肝門靜脈一、二級分支5 mm以內(nèi)；或者肝靜脈、下腔靜脈主干旁；靠近膽囊、腸道5 mm以內(nèi)或者肝包膜下、膈肌。隨著RFA在臨床的廣泛應用及適應證的擴大，相關并發(fā)癥的報道也日益增多。本文就RFA治療特殊部位肝癌的并發(fā)癥及預防進行綜述。

1 RFA治療特殊部位肝癌的并發(fā)癥及其防治措施

1.1 肝門區(qū)

1.1.1 血管旁 位于大血管旁(門靜脈、下腔靜脈、肝靜脈)的肝癌進行RFA治療，射頻電流所產(chǎn)生的熱量容易損傷血管內(nèi)皮細胞，導致血小板凝聚，引起靜脈血栓形成。這種內(nèi)皮損傷的程度與血管直徑密切相關。動物實驗[3]發(fā)現(xiàn)，直徑>4 mm的血管(門靜脈和肝靜脈)內(nèi)皮損傷少見。為了防止血管內(nèi)皮損傷，Huang等[4]提出射頻針距離下腔靜脈壁最好在2 mm以上。陳敏華[5]則認為應該采用平行血管的布針法，同時射頻針距離大血管超過5 mm較為安全。

位于大血管旁的肝癌進行RFA治療存在“熱沉效應”。所謂“熱沉效應”是指腫瘤組織被加熱消融時，附近的血管內(nèi)血流會起到傳導熱能的作用，使得肝癌射頻消融的效果下降。由于“熱沉效應”的存在，以及出于對安全考慮，在這些相對禁區(qū)的射頻布針往往比較保守，從而導致溫度達不到預期目標，腫瘤不能完全壞死。理論上通過阻斷肝門血流聯(lián)合RFA來減少“熱沉效應”，可以提高肝癌RFA的成功率，但此法也增加了大血管損傷的風險[6-8]。Mulier等[9]認為對于靠近門靜脈的肝癌,通過短暫(2～3 min)阻斷肝門血流聯(lián)合RFA，可以減少血管損傷。因此，治療時不要追求一次將病灶完全毀損，可分2～3次完成。

由于肝靜脈位于第二肝門區(qū)，解剖結構復雜，除了高溫對血管的損傷外，穿刺針也容易對血管造成直接的機械損傷。盡管通過熟悉第二肝門區(qū)解剖結構、提高操作能力、找到合理穿刺和布針路徑以及減少反復穿刺，能夠減少并發(fā)癥的發(fā)生，但是由于超聲容易受到肋骨和胃腸道氣體干擾，會影響對腫瘤及其與周圍臟器關系的判斷，可能會造成血管損傷。因此，有學者[10]建議盡可能在腹腔鏡下或者CT引導下行RFA。

靜脈血栓引起的后果與血栓的范圍有關。節(jié)段性血栓形成多無臨床癥狀或肝功能短暫輕微變化，血栓可自發(fā)再通，不需要處理。然而在患者肝臟儲備功能低下時，如果合并廣泛的血栓形成，可表現(xiàn)為腹痛、腹水，嚴重時可導致肝衰竭，引起死亡[9]。靜脈血栓形成后，抗凝治療是最主要的治療方式，然而我國肝癌多合并肝硬化，而肝硬化一直被認為是一種出血性疾病，臨床醫(yī)師對抗凝治療存在一定的顧慮。但是，最近研究[11-12]表明抗凝治療并不增加其出血風險。María等[13]對肝硬化合并門靜脈血栓患者抗凝治療的安全性進行評價，其出血危險因素是血小板<50×109/L。但是對于高危部位的肝癌，RFA術后是否需要預防性抗凝治療，發(fā)生血栓后抗凝治療的時間窗、療程以及血栓自發(fā)再通的預測等仍存在諸多問題，需要進一步研究。

1.1.2 膽管 對膽管附近的肝癌行RFA治療，由于膽管內(nèi)膽汁流動緩慢，無法產(chǎn)生類似血液流動的“熱沉效應”，增加了膽管損傷的可能性。膽管損傷包括膽管狹窄、膽管出血、膽汁瘤等。Teratani等[2]研究發(fā)現(xiàn)膽管損傷的風險隨腫瘤與門靜脈主干、膽管之間的距離呈正相關。但目前國內(nèi)外對于肝內(nèi)膽管旁的肝癌行RFA的安全距離存在一定爭議。劉念洲等[14]對犬肝內(nèi)大膽管旁行RFA治療的安全性進行評估，提示射頻針尖距離肝內(nèi)大膽管≥5 mm時有較好的安全性；而Pitton等[15]則認為距離肝內(nèi)大膽管旁>10 mm更安全可靠；也有些學者甚至認為距主肝膽管15～20 mm以內(nèi)的肝癌都不適宜采用RFA治療[16]。

動物研究[17]發(fā)現(xiàn)，于RFA術中行順行性冷鹽水灌注對主膽管能起到穩(wěn)定的冷卻保護作用。部分學者[18-19]認為膽管內(nèi)逆行冷鹽水灌注也有助于減少膽道并發(fā)癥，但是此法要求RFA術前行膽總管置管，增加手術風險；此外，對于RFA術中行冷鹽水灌注的灌流液體的性狀及流量控制，目前意見尚未統(tǒng)一。也有研究[20]報道內(nèi)鏡下行鼻膽管引流可以預防RFA術中對主膽管的熱損傷。但是這種方法需要進行經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影，有可能發(fā)生胰腺炎、食管出血和感染、食管穿孔甚至死亡等并發(fā)癥。因此當膽道損傷風險較高時，應盡可能選擇手術切除或肝血管栓塞介入治療，或在腹腔鏡超聲引導下行RFA治療。對于RFA治療后出現(xiàn)膽管損傷，除左、右支主膽管損傷外，二級膽管及其以上膽管損傷多不影響患者生存時間；主膽管損傷引起膽紅素顯著升高者，則應及時行置管引流或用抗生素治療，嚴重膽道狹窄者可通過支架置入重建膽道通暢。多數(shù)患者經(jīng)積極處理后不影響預后，但也有死于肝衰竭的報道[21]。

膽管出血是肝癌RFA治療少見的并發(fā)癥，主要是肝內(nèi)外血管和膽管的溝通發(fā)生異常，形成血管-膽管瘺，血液進入膽管后形成一系列表現(xiàn)。Goto等[22]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤位置(肝S1段)是膽道出血的危險因素。無論出血量多少，膽道出血都可能引起明顯的臨床癥狀，可表現(xiàn)為梗阻性黃疸、急性膽管炎、肝衰竭等。因此一旦發(fā)生膽道出血，除了禁食、抑酸、生長抑素等內(nèi)科治療外，應該及時進行膽管引流，對于保守治療無效者應考慮動脈栓塞治療。

膽汁瘤是肝癌RFA治療中一種少見的并發(fā)癥。RFA溫度損傷膽管周圍毛細血管網(wǎng)，使膽管上皮損傷，導致膽汁漏出到肝臟組織內(nèi)部，而后纖維組織包繞膽汁而成膽汁瘤。膽汁瘤發(fā)生具有延時性，大部分發(fā)生在術后1～2個月[23]。無癥狀的患者進行長期影像學隨訪，發(fā)現(xiàn)大部分可以自愈；有癥狀的在保守治療后預后也較好[23]。但也有關于膽汁瘤導致膽道支氣管漏形成的報道，多見于肝門部和膈肌附近的肝癌。大多數(shù)經(jīng)過內(nèi)窺鏡括約肌切開術、膽道引流可以治愈，但是也有死亡病例報道[24-25]。因此，對于隨訪中不斷增大的膽汁瘤，應該考慮及時引流，否則有形成膽道支氣管漏的風險。

1.2 肝包膜 肝包膜下肝癌有豐富的動脈血供，但靠近包膜側(cè)缺乏肝實質(zhì)包繞，RFA術后容易出現(xiàn)肝包膜下出血、針道種植等。射頻針穿入時，盡量從腫瘤側(cè)旁經(jīng)過部分正常肝組織后再進針，可以最大程度降低上述風險。同時退針過程中對針道進行常規(guī)的固化處理可以減少腫瘤種植機會[26]。此外，經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合CT引導下RFA治療肝包膜下肝癌可能更加安全有效，因為經(jīng)肝動脈化療栓塞可以有效阻斷肝包膜下豐富的動脈血供，減少腫瘤種植道轉(zhuǎn)移、腫瘤破裂的風險[21,27]。

肝包膜下出血多為自限性，大多經(jīng)保守治療可以治愈，必要時行動脈栓塞或者手術治療。而出現(xiàn)種植道轉(zhuǎn)移則應視具體情況而定，選擇手術、經(jīng)肝動脈化療栓塞、粒子植入術等方法。

1.3 重要臟器

1.3.1 膽囊 當肝癌靠近膽囊，RFA時熱損傷膽囊壁，可出現(xiàn)膽囊壁增厚或反應性膽囊炎，患者可有短期腹痛和發(fā)熱癥狀，部分呈自限性或者經(jīng)保守治療可恢復[21]。由于膽囊內(nèi)液體可吸收RFA產(chǎn)生的熱量，因此膽囊穿孔比較罕見。而術后一旦確診膽汁性腹膜炎，應禁食、解痙、抗感染，或者腹腔穿刺引流，必要時外科手術治療。為預防此類并發(fā)癥發(fā)生，消融范圍距離膽囊應在1 cm以上；若病灶緊貼膽囊，可給予局部注射生理鹽水分開兩者距離[28]。如行腹腔鏡膽囊切除后再行RFA治療，長期隨訪結局也較好[29]。

1.3.2 胸部 胸部并發(fā)癥在RFA治療肝癌中比較常見，臨床多見血胸、氣胸、胸腔積液等，也有膈疝、心包積液、積膿等報道。經(jīng)胸途徑穿刺和靠近膈肌的肝癌是上述并發(fā)癥的危險因素[30]。血胸產(chǎn)生原因與以下因素相關：肝癌患者有肝硬化基礎，凝血功能相對較差；使用較粗的射頻電極；穿刺時損傷了肋間或者膈肌血管。胸腔積液和射頻部位靠近胸膜而引起強烈的胸膜反應有關[21]。而氣胸可能因穿刺時呼吸動度大，損傷肺組織而引起。少量氣胸或積液時不需特殊處理，一般不會引起嚴重的后果。但如肺壓縮超過1/3或呼吸困難明顯者應立即穿刺排氣或胸腔閉式引流，大部分情況通過保守治療均能痊愈[31]。

鄰近膈肌的肝癌容易受肺氣體影響而顯示不良，增加操作難度，故而增加并發(fā)癥風險。肝圓頂區(qū)的包膜下病灶以及肝膿腫是膈肌損傷的危險因素[32]。輕度的膈肌灼傷，通過保守治療就能得到緩解，但膈肌損傷也可能引起膈肌麻痹和膈疝等嚴重后果[21]。通過膈下注水的方法，不僅能保護膈肌避免熱損傷，還能使鄰近膈肌的肝癌顯示得以改善，保證病灶得到完全滅活，因此被廣泛使用[33]。但這種方法常常需要患者反復改變體位，同時需要有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)生，此外反復定位穿刺增加了腫瘤細胞經(jīng)注射生理鹽水腹腔擴散的概率，因此有學者建議這種情況下選擇腹腔鏡下的RFA[34]。

心臟損傷較少見，主要包括心包積液、積膿和心包填塞。這些并發(fā)癥可能和射頻時高溫對膈肌、心包的損傷有關。發(fā)生上述并發(fā)癥后，通過經(jīng)皮穿刺引流可能取得不錯的治療效果[35-36]，但是也有導致心包填塞死亡的病例報道[37]。為了避免上述并發(fā)癥，當肝癌位于膈肌附近，RFA必須在腹腔鏡協(xié)助下進行，或者通過氣腹、人工腹水以減少對膈肌的損傷[36]。

1.3.3 腸道 肝癌距離肝包膜1 cm以內(nèi)并鄰近腸道者，由于結腸位置有相對固定、蠕動較弱、腸壁薄等特點，RFA時容易熱損傷腸管壁，可導致腸穿孔；國外學者[21]報道腸道穿孔發(fā)生率為0.3%，大多可痊愈，但也有2例腸穿孔引起器官衰竭死亡的病例。術中準確布針，囑患者反復腹式呼吸移動腸管以及術后延長禁食時間可以預防穿孔發(fā)生。此外，通過人工腹水輔助RFA能更有效保護鄰近的器官，防止熱損傷[38-39]。但是既往有腹部手術顯示，腹腔臟器可能和肝臟有黏連時，人工腹水很難形成有效的“隔離墻”[40]。這種情況，應該盡可能采用腹腔鏡下行RFA或者開腹手術，以對鄰近器官進行隔離保護[10]。也有學者認為可以通過經(jīng)肝動脈化療栓塞術或局部放射性粒子植入術，減少消融范圍從而預防此并發(fā)癥[28]。

腸道熱損傷存在一個延遲現(xiàn)象，具體表現(xiàn)為癥狀出現(xiàn)在術后1～2周[41]。因此，術后應該密切觀察患者癥狀，懷疑有結腸穿孔可予禁食、抗感染、生長抑素等治療，必要時外科手術治療。

2 預后

肝癌行RFA相關的輕微并發(fā)癥包括無癥狀的胸腔積液、膽汁瘤、肝靜脈血栓形成等，一般預后良好，極少引起患者死亡[21]。嚴重并發(fā)癥包括出血、膽管損傷、結腸穿孔、心包填塞、肝衰竭等，一旦出現(xiàn)，病死率可達0.1%～0.5%[42]。RFA適應證的把握、術中術后的嚴密觀察處理及治療者的經(jīng)驗積累應該有助于減少這類情況的發(fā)生。對嚴重并發(fā)癥的盡可能早發(fā)現(xiàn)、早治療也是一個非常重要的方面。

3 小結

總之，接近特殊部位的肝癌為經(jīng)皮射頻消融的相對禁忌證。為了減少并發(fā)癥的發(fā)生，術前必須充分評估患者病情和影像學結果，選擇適合患者的影像學引導方式以及制訂完善的手術方案；治療過程中不能因過分追求消融的徹底性，而忽視對血管、膽管、消化道等造成損傷的可能。此外提高操作者的經(jīng)驗和技能，對于減少并發(fā)癥的發(fā)生也是至關重要的。

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引證本文：ZHANG JC, LIN S, ZHU YY. Complications of radiofrequency ablation for liver cancer in high-risk locations and their prevention[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 969-973. (in Chinese) 張俊超， 林蘇， 朱月永. 射頻消融治療臨近特殊部位肝癌的并發(fā)癥及預防[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 969-973.

(本文編輯：王亞南)

Complications of radiofrequency ablation for liver cancer in high-risk locations and their prevention

ZHANGJunchao,LINSu,ZHUYueyong.

(LiverDiseasesResearchCenter,TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China)

Radiofrequency ablation (RFA) is one of the most important methods for the treatment of liver cancer and has the advantages of small trauma, simple operation, and repeatability. However, for tumors in high-risk locations within 5 mm of the first and second branches of the hepatic portal vein, near the hepatic vein, the inferior vena cava, or the gallbladder, within 5 mm of the intestinal tract, under the Glisson’s capsule, and in the diaphragm, RFA has the issues of a low complete ablation rate, a high local recurrence rate, and serious complications. This article introduces the complications of RFA for liver cancer in high-risk locations and their prevention and points out that with the promotion of individualized and standardized RFA, liver cancer in these high-risk locations is no longer a contradiction for RFA.

liver neoplasms； catheter ablation； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.038

2016-12-09；

2017-02-04。

福建省科技廳引導性項目(2015Y0057)

張俊超(1990-)，男，主要從事肝癌研究。

朱月永，電子信箱：ezhu066@sina.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)05-0969-05