吳鳳萍， 黨雙鎖

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 感染科， 西安 710004)

綜述

慢性HBV感染免疫耐受研究進(jìn)展

吳鳳萍， 黨雙鎖

(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 感染科， 西安 710004)

免疫耐受是T及B淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的特異不應(yīng)答或負(fù)應(yīng)答表現(xiàn)。按形成時(shí)期的不同，免疫耐受可分為中樞耐受和外周耐受。HBV感染后機(jī)體對(duì)HBV免疫耐受是慢性HBV感染的主要原因。簡(jiǎn)要介紹了HBeAg、樹突狀細(xì)胞的功能缺陷、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞低應(yīng)答、輔助性T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子、HBV基因型及基因組的變異、宿主基因多態(tài)性在慢性HBV感染免疫耐受形成中的作用及相關(guān)研究進(jìn)展。

肝炎病毒, 乙型； 嗜肝DNA病毒科感染； 免疫耐受； 綜述

人類的生存發(fā)展史在某種程度上說就是與病原微生物相互斗爭(zhēng)的歷史。病原微生物通過各種途徑感染機(jī)體后引起一系列反應(yīng)。人體對(duì)于大多數(shù)病原體感染后經(jīng)機(jī)體的免疫清除或積極治療后都能完全恢復(fù)正常，但少數(shù)病原體因機(jī)體的免疫反應(yīng)弱或者處于免疫耐受狀態(tài)、或者病原體少、致病力弱等原因而變?yōu)殡[性感染者、攜帶者或潛伏感染者。HBV所引起的慢性感染就是最為典型的因免疫耐受而導(dǎo)致的。本文綜述了近50年來學(xué)者對(duì)于HBV感染后免疫反應(yīng)的認(rèn)識(shí)及研究進(jìn)展。

人們觀察到HBV感染后的臨床結(jié)局是不一樣的。在成年期感染HBV，大多數(shù)患者表現(xiàn)為急性乙型肝炎，不經(jīng)過治療幾乎都可以自行清除體內(nèi)的病毒，只有1%～5%的患者轉(zhuǎn)化為慢性感染；1～5歲的兒童感染HBV約30%～50%發(fā)展成慢性感染；而于圍產(chǎn)期感染HBV的新生兒感染慢性化的幾率卻高達(dá)80%～90%[1]。對(duì)此，有學(xué)者認(rèn)為這樣不同的表現(xiàn)是由不同年齡段感染HBV后宿主免疫狀態(tài)不同所致。到目前為止，對(duì)于慢性HBV感染，學(xué)者們認(rèn)為其原因應(yīng)該是多方面、多因素的，主要與機(jī)體對(duì)HBV的免疫耐受、HBV DNA載量過高、HBV發(fā)生變異、治療不及時(shí)或者不規(guī)范等有關(guān)，而機(jī)體對(duì)HBV的免疫耐受是感染慢性化的最主要原因。

1 HBV感染與中樞耐受

人體的免疫系統(tǒng)在發(fā)育成熟的過程中要經(jīng)歷一系列的“選擇”，能識(shí)別自身抗原的未成熟T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞將會(huì)發(fā)生陰性選擇，導(dǎo)致克隆消除，形成對(duì)自身組織的免疫耐受。正常生理情況下，這種“選擇”過程可以保證自身免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定而不會(huì)發(fā)生自身免疫性疾病。但在某些病理情況下，這種“選擇”過程可以被病原微生物利用來逃逸宿主的免疫清除，成為病原體持續(xù)感染人體的一種有效途徑。

Tian等[2]已證明HBV可以利用這種天然存在的免疫耐受途徑來維持它對(duì)人體的持續(xù)感染。Singh等[3]通過一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)HBeAg陽性預(yù)示HBV處于活躍復(fù)制狀態(tài)，小分子量的HBeAg可以通過胎盤屏障，在宮內(nèi)免疫耐受的形成中發(fā)揮重要作用，在某種程度上解釋了在圍產(chǎn)期及嬰幼兒期感染HBV的患兒易進(jìn)展為慢性感染的原因。妊娠期母體的免疫系統(tǒng)會(huì)發(fā)生精細(xì)的變化，對(duì)胎兒體內(nèi)來自父親的異型基因所編碼的抗原物質(zhì)產(chǎn)生免疫耐受，而不會(huì)對(duì)胎兒造成免疫損傷。同理，胎兒也會(huì)暴露于母體產(chǎn)生的大量非遺傳性抗原中，胎兒的免疫系統(tǒng)也會(huì)相應(yīng)地發(fā)生一系列變化從而對(duì)來自母體的這類抗原產(chǎn)生免疫耐受。妊娠期母親和胎兒間這種對(duì)異基因抗原的相互耐受可以很好地維持母親和胎兒異型基因組織的親密接觸。然而為確保對(duì)無害性外源性抗原的耐受而產(chǎn)生的免疫學(xué)變化卻成了胎兒及新生兒防御系統(tǒng)的漏洞。HBeAg陽性的母親妊娠期其體內(nèi)的小分子HBeAg可以通過胎盤屏障，進(jìn)入胎兒的體內(nèi)，而胎兒的免疫系統(tǒng)尚未成熟，會(huì)將這種“非己”抗原誤認(rèn)為是“自身”抗原，使能夠識(shí)別HBV抗原的未成熟T及B淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆消除，從而形成對(duì)HBV的免疫耐受。出生后，T及B淋巴細(xì)胞發(fā)育仍在進(jìn)行，對(duì)“自身”抗原應(yīng)答的不成熟T及B淋巴細(xì)胞施加的克隆消除亦仍進(jìn)行。因此嬰幼兒一旦被HBV感染，免疫系統(tǒng)很難將病毒徹底清除，從而造成持續(xù)感染。這也能很好地解釋一種常見的臨床現(xiàn)象：如果不進(jìn)行人為干預(yù)，攜帶野生型HBV的HBeAg陽性慢性乙型肝炎(CHB)母親所產(chǎn)的HBsAg陽性的后代會(huì)變成慢性HBV攜帶者，而來自HBeAg陰性CHB母親的HBsAg陽性的后代通常發(fā)展成急性自限性HBV感染[4]。

臨床上觀察到HBV疫苗在HBV陽性的母親所生的HBV陰性的嬰兒中免疫有效，這種現(xiàn)象與宮內(nèi)HBV暴露誘導(dǎo)免疫耐受這種傳統(tǒng)的免疫耐受觀點(diǎn)相矛盾[5]。而且流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)也已經(jīng)對(duì)HBV感染免疫耐受的概念產(chǎn)生了質(zhì)疑[6]。更為有趣的是Hong等[7]發(fā)現(xiàn)HBV這種被認(rèn)為利用胎兒及新生兒不成熟的免疫系統(tǒng)建立慢性感染的病毒卻能意外地使得胎兒及新生兒的免疫系統(tǒng)得到“訓(xùn)練”，促使先天免疫細(xì)胞的成熟和輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1的發(fā)育。這反而會(huì)增強(qiáng)胎兒臍帶血中免疫細(xì)胞在體外的抗菌能力。這些“訓(xùn)練效應(yīng)”與以低IL-10和較為多見的高IL-12p40和IFNα2為特征的細(xì)胞因子環(huán)境的改變有關(guān)。這不僅揭示了HBV與其天然宿主之間潛在的共生關(guān)系，也說明了在宮內(nèi)病毒暴露后胎兒免疫系統(tǒng)具有可塑性這一特點(diǎn)。也許這種病毒-宿主間的相互共生、相互作用可以解釋HBV為什么能如此頑強(qiáng)地在大部分人群中一直存在的原因。然而HBV對(duì)母嬰垂直傳播的嬰幼兒免疫系統(tǒng)究竟產(chǎn)生怎樣的影響仍有待進(jìn)一步的探索。

2 HBV感染與外周耐受

2.1 樹突狀細(xì)胞(DC)與免疫耐受 DC是目前所知功能最強(qiáng)的專職性抗原遞呈細(xì)胞，不僅能顯著刺激初始T淋巴細(xì)胞增殖，而且可直接激活初始T淋巴細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)，還可分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子而調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。研究[8]發(fā)現(xiàn)慢性HBV感染者DC功能受損。CHB患者髓系樹突狀細(xì)胞(mDC)上程序性死亡分子1配體(PD-L1)的上調(diào)表達(dá)顯著抑制T淋巴細(xì)胞的免疫功能，且肝臟的慢性炎癥會(huì)促進(jìn)mDC上PD-L1的表達(dá)，從而導(dǎo)致HBV特異性T淋巴細(xì)胞功能缺陷及病毒的持續(xù)復(fù)制[9]。Lan等[10]發(fā)現(xiàn)HBeAg可能對(duì)DC的成熟具有抑制作用。Chen等[11]發(fā)現(xiàn)HBeAg可以上調(diào)DC上Toll樣受體3的表達(dá)，降低IFNγ的分泌，這也可能是參與HBV免疫耐受的分子機(jī)制之一。Shi等[12]發(fā)現(xiàn)HBV可抑制自然殺傷細(xì)胞和漿細(xì)胞源性樹突狀細(xì)胞(pDC)之間的相互作用，從而影響pDC誘導(dǎo)自然殺傷細(xì)胞分泌IFNγ，導(dǎo)致HBV慢性感染。

2.2 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)與免疫耐受 效應(yīng)性CTL由CD8+T淋巴細(xì)胞在外周淋巴組織內(nèi)增殖、分化而來，然后在趨化因子作用下離開淋巴組織向感染灶部位集聚，特異性地殺傷胞內(nèi)寄生病原體的宿主細(xì)胞等，而不損傷正常組織。已有研究[13]證實(shí)Th1和HBV特異性CTL免疫應(yīng)答在HBV清除中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但CHB患者的CTL應(yīng)答能力減弱。HBcAg可以激活Kupffer細(xì)胞上的Toll樣受體2，促使Kupffer細(xì)胞分泌更多的IL-10，抑制HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的免疫功能，從而介導(dǎo)抗HBV CD8+T淋巴細(xì)胞的耗竭，誘導(dǎo)肝臟對(duì)HBV的免疫耐受[14]。程序性死亡分子1(PD-1)/B7-H1信號(hào)通路能夠負(fù)性調(diào)節(jié)T、B淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答功能，與HBV特異性CD8+T淋巴細(xì)胞的功能耗竭密切相關(guān)，參與HBV感染后免疫耐受的形成。HBV感染時(shí)可觀察到PD-1及B7-H1的表達(dá)上調(diào)[15]。阻斷B7-H1/PD-1信號(hào)通路，可使DC介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答和抗病毒能力增強(qiáng)[16]。因此，HBV特異性CTL功能缺陷是HBV感染易于慢性化的重要原因之一。有趣的是Schurich等[17]發(fā)現(xiàn)HBV特異性T淋巴細(xì)胞的抗病毒效能與其能量代謝狀態(tài)有關(guān)，功能耗竭的HBV特異性T淋巴細(xì)胞因其細(xì)胞內(nèi)線粒體的功能缺陷而限制了其能量代謝的可塑性，從而只能依賴糖酵解供能。而近期的研究[18]顯示，處于免疫耐受期的年輕CHB患者，其體內(nèi)已經(jīng)啟動(dòng)了對(duì)HBV的免疫應(yīng)答，T淋巴細(xì)胞并未表現(xiàn)出免疫耐受的特征，甚至比健康人的T淋巴細(xì)胞具有更強(qiáng)的產(chǎn)生Th1型細(xì)胞因子的能力[19]。這些證據(jù)表明雖然生化和血清學(xué)證據(jù)顯示宿主對(duì)HBV免疫耐受，但在免疫耐受期宿主的確啟動(dòng)了抗HBV的免疫反應(yīng)。由此可以確定，被認(rèn)為處于免疫耐受期的CHB患者，HBV潛伏于其體內(nèi)具有潛在的危險(xiǎn)[20]。

2.3 Th和細(xì)胞因子與免疫耐受 初始CD4+T淋巴細(xì)胞接受抗原刺激后可以分化為不同的Th亞群，包括Th1、Th2、Th3和Th17等亞群，并通過分泌不同的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫功能。Th1主要分泌IFNγ、TNF等細(xì)胞因子，誘發(fā)細(xì)胞免疫反應(yīng)以抗HBV等病原體的感染。Th2主要分泌IL類細(xì)胞因子(如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等)以誘導(dǎo)和促進(jìn)B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答。在生理情況下，Th1/Th2相互制約而處于平衡狀態(tài)，以維持機(jī)體正常的免疫功能，并在機(jī)體感染的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。在HBV感染人體后，肝臟微環(huán)境的改變以及HBV的某些成份，如HBeAg可以促使Th1細(xì)胞群向Th2細(xì)胞群轉(zhuǎn)化，引起Th1/Th2的失衡，Th1分泌的抗病毒物質(zhì)減少，抗HBV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答功能減弱，導(dǎo)致HBV感染慢性化。IL-35是調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞分泌的一種免疫抑制性細(xì)胞因子，體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-35還可以抑制HBV特異性CTL的增殖，削弱抗HBV細(xì)胞免疫反應(yīng)，在HBV感染免疫耐受形成中發(fā)揮重要作用[21]，因此認(rèn)為IL-35與HBV感染的慢性化密切相關(guān)。

2.4 HBV基因型及基因組變異與免疫耐受 目前研究發(fā)現(xiàn)HBV共包含8個(gè)主要的基因型(A～H)和2個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因型(I和J)。我國以基因C型和B型為主。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[22]。A2亞型主要引起成年人慢性HBV感染，B、C型共同感染是東亞地區(qū)經(jīng)母嬰傳播HBV感染慢性化的主要原因[23]。HBV基因組結(jié)構(gòu)獨(dú)特而精密，但易于突變，且某些特殊位點(diǎn)的突變可能與HBV感染慢性化有關(guān)。前S區(qū)缺失突變是最常報(bào)道的突變。在編碼HBV包膜蛋白的基因前S區(qū)已經(jīng)檢測(cè)到較大的框內(nèi)缺失突變，突變部位常聚集在前S1區(qū)的3′端和前S2區(qū)的5′端[24]。該區(qū)的突變不僅引起HBV包膜蛋白表達(dá)下調(diào)，而且T、B淋巴細(xì)胞可識(shí)別的抗原表位發(fā)生變異，從而逃避抗-前S抗體和抗-S抗體等中和性抗體與之結(jié)合，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞對(duì)靶抗原產(chǎn)生免疫耐受[23]。這種缺失突變主要見于HBV基因A1、B、C型，可能與圍產(chǎn)期感染者病毒復(fù)制期的延長有關(guān)。前S區(qū)的基本核心啟動(dòng)子區(qū)和前C區(qū)是易發(fā)生突變的另一位點(diǎn)，A1762T/G1764A雙突變是最常見的基本核心啟動(dòng)子突變。前C區(qū)最常見的突變是G1896A位點(diǎn)密碼子TGG突變?yōu)榻K止密碼子TAG。這種突變D基因型比A基因型更常見,這兩個(gè)部位的突變會(huì)分別引起HBeAg的產(chǎn)生減少和消失[25]。由于HBeAg可表達(dá)于肝細(xì)胞膜上，是宿主免疫攻擊的目標(biāo)，因此HBeAg的缺乏可能引起HBV的免疫逃逸，促使HBV的持續(xù)感染[26]，進(jìn)而造成肝細(xì)胞的損傷，這在某種程度上也解釋了HBeAg陰性者有時(shí)肝臟損傷程度更嚴(yán)重。

2.5 宿主基因多態(tài)性與免疫耐受 人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因復(fù)合體為人類主要組織相容性復(fù)合體，是決定宿主免疫能力最重要的遺傳因素，也是與HBV感染臨床結(jié)局有關(guān)的最主要的宿主因素之一。全基因組關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)表明HLA-DP、HLA-DQ和HLA-DR基因座附近位點(diǎn)的單核苷酸基因多態(tài)性與HBV感染的臨床結(jié)局密切相關(guān)。近年來HLA基因多態(tài)性與HBV慢性感染的關(guān)系已成為研究的熱點(diǎn)。研究[27]顯示全球范圍內(nèi)HLADRB1*11/*12 等位基因和DQB1*0301等位基因與HBV慢性感染有關(guān)。Zhu等[28]發(fā)現(xiàn)了4個(gè)基因座可獨(dú)立地導(dǎo)致HBV慢性感染，分別是HLA-DPβ1位點(diǎn)84-87、HLA-DRβ1*13 位點(diǎn)71和rs400488, 以及HLA-C位點(diǎn)-15。Chang等[29]發(fā)現(xiàn)rs9277535 (HLA-DPB1)、rs9276370 (HLA-DQA2)、rs7756516和rs7453920 (HLA-DQB2),以及HLA-DPA3附近的rs9366816與HBV慢性感染顯著相關(guān)。DQB1*0301和DQB1*0303與新疆維吾爾自治區(qū)持續(xù)性HBV感染有關(guān)[30]。在沙特阿拉伯HBV感染者中，HLA-DQ區(qū)的3種單核苷酸基因多態(tài)性rs2856718、rs7453920和rs9275572對(duì)慢性HBV感染的敏感性逐漸增加[31]。有趣的是一些HLA基因座的基因多態(tài)性可以保護(hù)人體免受HBV的持續(xù)感染。在亞洲人群中，HLA-DPA1和HLA-DPB1基因具有顯著地保護(hù)作用，以抵抗HBV感染慢性化[32]。Wang等[33]通過兩項(xiàng)獨(dú)立的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)漢族人群HLA-DPA等位基因rs3077和rs9277535顯著地降低了CHB的風(fēng)險(xiǎn)，而HLA-DP rs9277535與壯族人群的CHB風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。

3 問題與展望

尋求打破HBV免疫耐受一直是研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，人們想盡各種辦法來解決這一難題，例如將核苷和核苷酸類藥物與聚乙二醇干擾素α聯(lián)合或序貫使用以期提高HBsAg的陰轉(zhuǎn)率、治療性疫苗的研究、各種免疫增強(qiáng)劑的使用及小分子抗病毒藥物的研發(fā)等，但目前仍無重大實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。近些年隨著對(duì)HBV免疫耐受相關(guān)的研究取得了一些進(jìn)展，同時(shí)也引出了更多的需要深入探究的問題：HBV感染后，既然在所謂的免疫耐受期可以觀察到宿主抗HBV的免疫反應(yīng)，那么是否應(yīng)該對(duì)傳統(tǒng)的免疫耐受概念進(jìn)行重新定義或者對(duì)HBV感染人體后的自然過程進(jìn)行重新劃分呢？最重要的是在抗病毒治療時(shí)機(jī)的選擇上是否可以考慮在免疫耐受期有所作為呢？既然嬰幼兒患者的免疫系統(tǒng)具有可塑性，那么當(dāng)HBV在其體內(nèi)存在時(shí)間較短，嬰幼兒的免疫系統(tǒng)尚未完全成熟時(shí)，是否是HBV治療的最佳時(shí)間點(diǎn)呢？在治療上打破HBV感染免疫耐受有無其他的新藥、新方法等一系列問題有待進(jìn)一步研究揭秘。

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引證本文：WU FP, DANG SS. Research advances in immune tolerance in chronic hepatitis B virus infection[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(5): 949-953. (in Chinese) 吳鳳萍， 黨雙鎖. 慢性HBV感染免疫耐受研究進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(5): 949-953.

(本文編輯：朱 晶)

Research advances in immune tolerance in chronic hepatitis B virus infection

WUFengping,DANGShuangsuo.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheSecondAffiliatedHospitalofXi′anJiaotongUniversity,Xi′an710004,China)

Immune tolerance refers to the specific non-response or negative response of T and B lymphocytes to antigens. According to the period of formation, immune tolerance can be classified into central tolerance and peripheral tolerance. Immune tolerance to hepatitis B virus (HBV) after HBV infection is considered a major cause of chronic HBV infection. This article briefly reviews the roles of HBeAg, functional defects of dendritic cells, low response of cytotoxic T lymphocytes, T helper cells and cytokines, variations of HBV genotype and genome, and host gene polymorphisms in the development of immune tolerance in chronic HBV infection, as well as related research advances.

hepatitis B virus； hepadnaviridae infections； immune tolerance； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.05.034

2016-12-30；

2017-03-29。

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81170393)

吳鳳萍(1989-)，女，主要從事肝臟疾病診治及免疫學(xué)相關(guān)研究。

黨雙鎖，電子信箱：dang212@126.com。

R512.62

A

1001-5256(2017)05-0949-05