田瑞振，滕振杰，呂佩源

椎基底動脈延長擴張癥與相關(guān)腦血管病研究進展

田瑞振，滕振杰，呂佩源

椎基底動脈延長擴張癥；缺血性腦卒中；出血性腦卒中；腦血管病

椎基底動脈延長擴張癥(vertebrobasilar dolichoectasia, VBD)是以基底動脈和(或)椎動脈的顱內(nèi)段異常擴張、延長或迂曲為特征的腦血管病[1-4]。VBD臨床較少見，多數(shù)患者無明顯癥狀，人群發(fā)病率尚不十分清楚。有研究表明，VBD發(fā)病率為0.05%～18%[4]。VBD臨床表現(xiàn)多種多樣，主要包括其導(dǎo)致的相關(guān)腦血管病癥狀、顱神經(jīng)或腦干壓迫癥狀及梗阻性腦積水等[5]。有學(xué)者對VBD與其相關(guān)腦神經(jīng)疾病的研究進展進行了分析[6]。相關(guān)文獻表明，VBD引起的相關(guān)腦血管病預(yù)后往往不佳，尤其是合并其他顱內(nèi)動脈延長擴張時[7]。隨著影像學(xué)技術(shù)的普及與發(fā)展，VBD診斷率明顯提高，關(guān)于VBD與相關(guān)腦血管病的研究也不斷深入，本文就VBD與相關(guān)腦血管病的研究進展綜述如下。

1 VBD病因與病理、生理

VBD病因尚不十分清楚，其發(fā)生、發(fā)展可能與Willis環(huán)的變異等先天因素及機體免疫因素和退行性疾病有關(guān)[8-9]。有學(xué)者認為，動脈粥樣硬化與VBD的形成密切相關(guān)[10]，但部分學(xué)者指出二者并無明顯相關(guān)性[11-12]。有報道顯示，VBD與常染色體疾病緊密相關(guān)[13]。目前認為，VBD主要的病理、生理機制是結(jié)締組織中基質(zhì)金屬蛋白酶與抗蛋白酶的失衡，從而導(dǎo)致動脈壁異常的血管重塑及結(jié)締組織增生[4-14]，主要病理變化包括血管內(nèi)彈力膜破壞、彈性內(nèi)膜裂隙增多、動脈中膜網(wǎng)狀纖維缺乏、平滑肌萎縮及滋養(yǎng)血管增生[10]。彈性組織的退化及滋養(yǎng)血管的增生使血管內(nèi)膜進一步增厚，加之血流動力學(xué)改變，致動脈壁變薄及血栓形成，進一步使動脈壁失去彈性，從而引發(fā)血管異常擴張、延長或迂曲，亦是VBD引起相關(guān)腦血管病的重要病理基礎(chǔ)。

2 VBD診斷標準

影像學(xué)檢查是診斷VBD最常見的手段，最常用的影像學(xué)診斷方法主要包括頭顱CT及頭顱核磁共振血管成像(magnetic resonance angiography, MRA)等，由于性別及種族差異，目前尚無統(tǒng)一的診斷標準[15-17]。

2.1頭顱CT診斷標準 目前較常用的頭顱CT診斷標準是Smoker等[18]于1986年提出，該標準指出，如基底動脈的任何部位直徑>4.5 mm和(或)基底動脈的任何部位在走行過程中超出了斜坡或鞍背的范圍或基底動脈分叉處在鞍上池層面以上，即可診斷為VBD。根據(jù)基底動脈分叉點的位置將VBD分為4級，即分叉點位于鞍背及其以下為0級，位于鞍上池內(nèi)為1級，位于第三腦室水平為2級，高于第三腦室水平為3級。根據(jù)基底動脈橫向偏移的位置也可將VBD分為4級，即位于鞍背或斜坡中線為0級，位于鞍背或斜坡旁正中之間為1級，位于鞍背或斜坡旁正中到邊緣為2級，位于腦橋小腦角池內(nèi)為3級。

2.2頭顱MRA診斷標準 目前，多數(shù)學(xué)者仍采用2004年Ubogu等[19]提出的MRA半定量診斷標準，若頭顱MRA滿足以下任意一條即可診斷VBD：①椎動脈或基底動脈任意部位的直徑>4.5 mm；②基底動脈長度>29.5 mm或顱內(nèi)段椎動脈長度>23.5 mm；③基底動脈橫向偏移距離起始點到分叉間垂直連線>10 mm，椎動脈任何部位距離椎動脈顱內(nèi)起始處到基底動脈起始點>10 mm。有學(xué)者對上述診斷標準的實用價值進行了系統(tǒng)性分析，建議同時應(yīng)用上述兩種方法對VBD進行評估[20]。

3 VBD與相關(guān)腦血管病

3.1VBD與缺血性腦卒中 缺血性腦卒中是VBD最常見的臨床表現(xiàn)，也是其最常見致死原因[12]。首次發(fā)生缺血性腦卒中的患者VBD發(fā)生率約為3%，且其是缺血性腦卒中再發(fā)的高危因素[19]。有研究指出，當基底動脈直徑≥4.3 mm時，可導(dǎo)致致命性卒中，且基底動脈直徑每增加1 mm，致命性卒中發(fā)生風(fēng)險便增加1.27倍[21]。一項系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)VBD患者5年缺血性腦卒中的發(fā)病率約為17.6%[22]。Flemming等[23]對719例VBD進行回顧分析并進行平均約3.8年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)伴VBD的患者1年、5年、10年發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險分別為2.7%、11.3%及15.9%。對于伴缺血性腦卒中的VBD患者每年再發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險為5.9%[24]，以男性更多見，梗死部位多位于腦橋，其次位于大腦后動脈皮質(zhì)支供血區(qū)和丘腦，也可見于小腦和其他部位[25]。Kwon等[26]研究了不伴椎基底動脈狹窄的VBD 患者與腦橋梗死類型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)在調(diào)整相關(guān)因素后，椎基底動脈擴張及成角與腦橋旁正中梗死有關(guān)。

VBD導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)病機制可能為擴張和(或)迂曲的動脈引起血流動力學(xué)改變，導(dǎo)致血管內(nèi)膜損傷，引起微栓子或原位血栓形成，導(dǎo)致椎基底動脈栓塞及動脈粥樣硬化導(dǎo)致的穿支動脈閉塞，或是延長和(或)擴張的椎基底動脈機械牽拉和扭曲導(dǎo)致相應(yīng)的穿支動脈病變[10]。目前VBD患者出現(xiàn)缺血性腦卒中后的抗血小板聚集或抗凝治療的有效性及安全性目前仍存在爭議[27]。Flemming等[23]研究指出，對于由VBD引起的缺血性腦卒中患者，因缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)率遠高于出血性腦卒中，故抗凝或抗血小板聚集藥物的使用可能會使患者受益。Passero等[28]研究發(fā)現(xiàn)盡管予抗血小板聚集或抗凝治療，伴VBD的缺血性腦卒中患者10年內(nèi)病情復(fù)發(fā)率仍明顯高于同時期的普通人群，推測伴VBD的缺血性腦卒中發(fā)病機制多樣，而針對普通缺血性卒中有效的抗血小板聚集或抗凝治療并不能作用于伴VBD的缺血性腦卒中，反而增加了顱內(nèi)出血的風(fēng)險。因此，對于伴VBD的缺血性腦卒中患者，要謹慎權(quán)衡風(fēng)險與受益的關(guān)系，尤其是當基底動脈直徑≥10 mm時，抗血小板聚集及抗凝治療應(yīng)根據(jù)具體情況而謹慎使用，并嚴格控制血壓，以防出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。

3.2VBD與出血性腦卒中 VBD所致的出血性腦卒中主要包括腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage, SAH)。VBD主要病理變化為動脈壁內(nèi)彈力層退變、中膜變薄及平滑肌萎縮，亦是導(dǎo)致顱內(nèi)出血的易發(fā)因素。伴VBD的顱內(nèi)出血大部分位于后循環(huán)供血區(qū)，且病變多發(fā)生于擴張動脈發(fā)出的小血管。有研究指出，VBD患者出血性腦卒中的發(fā)生率約為3%[23]，且5年合并出血性腦卒中風(fēng)險約為4.7%[22]。Passero等[28]對156例VBD進行了為期約9.53年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)28例(18%)發(fā)生了32例次出血性腦卒中(26次顱內(nèi)出血及6次SAH)，其中85%發(fā)生于后循環(huán)支配區(qū)域，如丘腦、枕葉、腦干及小腦，且所有SAH均局限于基底池，與其他原因?qū)е鲁鲅阅X卒中的分布區(qū)域有很大差別，同時指出VBD患者出血性腦卒中的發(fā)生率并不低，且與椎基底動脈擴張延長的程度有關(guān)(椎基底動脈直徑≥6.4 mm是出血性腦卒中的高危因素)。VBD致出血性腦卒中不僅與血管擴張程度有關(guān)，也與其擴張速度有關(guān)，短期內(nèi)快速擴張是顱內(nèi)出血的征兆。應(yīng)用抗凝及抗血小板聚集藥物能促進出血性腦卒中的發(fā)生[29]，故有學(xué)者認為常規(guī)抗凝治療會增加 VBD 患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險。伴VBD的出血性腦卒中患者常預(yù)后不良，且致死率和致殘率極高[24]。一項多中心的回顧研究指出，VBD是SAH較少見的病因，但與其他病因相比，VBD引起的SAH往往是致死性的，尤其是伴后循環(huán)缺血時，且進一步指出VBD患者出現(xiàn)新的后循環(huán)缺血癥狀或癥狀加重是發(fā)生SAH的先兆，此時應(yīng)嚴密監(jiān)測患者病情變化，及時復(fù)查頭顱CT，盡早行介入或手術(shù)治療[30]。

3.3VBD與腦小血管病 腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)主要包括腦白質(zhì)病變、腔隙性腦梗死、腦微出血、擴大的血管周圍間隙、腦微梗死及腦萎縮[31-32]。有學(xué)者認為各種原因?qū)е碌娘B內(nèi)血管內(nèi)皮損害可進一步破壞血腦屏障，可能是CSVD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵病理、生理機制[33]。VBD繼發(fā)的腦血流速度減慢等血流動力學(xué)改變，可能加重動脈粥樣硬化，引發(fā)顱內(nèi)血管狹窄，形成惡性循環(huán)。目前有學(xué)者提出，基質(zhì)金屬蛋白酶激活可能是大動脈延長擴張與CSVD共同的病理、生理基礎(chǔ)[34]。Tanaka等[35]對493例存在動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險的VBD進行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死及深部腦白質(zhì)病變(非腦室旁腦白質(zhì)病變)的嚴重程度均與基底動脈的直徑相關(guān)。Pico等[11]對510例缺血性卒中進行研究，結(jié)果顯示，VBD發(fā)生腔隙性腦梗死更為常見，調(diào)整腔隙性腦梗死相關(guān)危險因素后，其仍與VBD獨立相關(guān)。隨后，該學(xué)者進一步就顱內(nèi)動脈擴張延長與CSVD影像學(xué)檢查進行了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)除腔隙性腦梗死外，顱內(nèi)動脈擴張延長還與腦白質(zhì)病變及擴大的血管周圍間隙獨立相關(guān)，并進一步通過尸體解剖證實，顱內(nèi)動脈擴張延長與CSVD可能有共同的病理基礎(chǔ)[36]。Thijs等[37]對VBD與CSVD的相關(guān)性進行研究，發(fā)現(xiàn)VBD發(fā)生CMBs、較嚴重的腦白質(zhì)病變及腔隙性腦梗死更多見。Park等[38]對182例缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作進行研究，發(fā)現(xiàn)伴VBD的患者CMBs的發(fā)生風(fēng)險增加，且VBD與CMBs密切相關(guān)，建議對伴VBD的急性缺血性腦卒中患者，在溶栓治療前行磁敏感加權(quán)成像以評估CMBs的嚴重程度。

3.4VBD與其他腦血管病 其他腦血管病包括顱內(nèi)血管畸形、顱內(nèi)血管炎、顱內(nèi)靜脈血栓形成、血管性認知障礙等與VBD的研究相對較少。Tanaka等[35]研究顯示，Willis環(huán)胚胎型變異與VBD獨立相關(guān)。Matsukawa等[39]對93例自發(fā)性硬膜內(nèi)椎動脈夾層進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)VBD與自發(fā)性硬膜內(nèi)椎動脈夾層的發(fā)生有關(guān)，并指出血管及內(nèi)、中膜彈性膜破壞可能是二者共同的病理、生理基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

VBD病因不清，其引發(fā)的相關(guān)腦血管病，尤其是腦干梗死及顱內(nèi)出血，患者預(yù)后往往不佳，故臨床需對伴VBD的腦血管病患者進行全面評估，并制定個性化診療措施[40]。目前，對于VBD仍無確切有效的預(yù)防及治療措施，可能有效的手段包括預(yù)防動脈粥樣硬化、控制血壓、手術(shù)及血管內(nèi)治療，因理論依據(jù)不充分，仍需臨床進行大規(guī)模多中心大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究，且隨著高分辨率核磁共振成像的應(yīng)用、VBD相關(guān)動物模型的建立及相關(guān)生物學(xué)標志物的發(fā)展，VBD及其相關(guān)腦血管病的研究也必將進一步明朗，從而使患者獲益。

[1] Wu X, Li Y, Huang Q,etal. Morphological Characteristics of the Vertebrobasilar Arterial System Are Associated with Vertebrobasilar Dolichoectasia[J].Med Sci Monit, 2016,22:1709-1715.

[2] 蘇凡凡,孫鋒剛,劉輝.椎基底動脈擴張延長癥1例[J].臨床軍醫(yī)雜志,2011,39(6):1282-1283.

[3] 樊豐勢,王政剛,張旭東,等.巨長基底動脈的診斷與治療[J].臨床誤診誤治,2005,18(2):82-83.

[4] Samim M, Goldstein A, Schindler J,etal. Multimodality Imaging of Vertebrobasilar Dolichoectasia: Clinical Presentations and Imaging Spectrum[J].Radiographics, 2016,36(4):1129-1146.

[5] Holmes B B, Green W C, Kung N H,etal. Vertebrobasilar Dolichoectasia Causing An Optic Tract Syndrome[J].J Neuroophthalmol, 2017,37(2):179-181.

[6] 趙萬勇,劉成龍,孫洪濤.椎-基底動脈擴張延長癥相關(guān)腦神經(jīng)疾病的研究進展[J].中華神經(jīng)外科雜志,2016,32(7):740-743.

[7] Brinjikji W, Nasr D M, Flemming K D,etal. Clinical and Imaging Characteristics of Diffuse Intracranial Dolichoectasia[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2017,38(5):915-922.

[8] Zdravkovic M, Kostov M, Petrovic S,etal. Dolichoectasia of Vertebrobasilar Arteries as a Cause of Hydrocephalus and Ischemic Cerebral Stroke[J].Am J Forensic Med Pathol, 2017.

[9] Gutierrez J, Sultan S, Bagci A,etal. Circle of Willis configuration as a determinant of intracranial dolichoectasia[J].Cerebrovasc Dis, 2013,36(5-6):446-453.

[10] Pico F, Labreuche J, Amarenco P. Pathophysiology, presentation, prognosis, and management of intracranial arterial dolichoectasia[J].Lancet Neurol, 2015,14(8):833-845.

[11] Pico F, Labreuche J, Touboul P J,etal. Intracranial arterial dolichoectasia and its relation with atherosclerosis and stroke subtype[J].Neurology, 2003,61(12):1736-1742.

[12] Yuan Y J, Xu K, Luo Q,etal. Research progress on vertebrobasilar dolichoectasia[J].Int J Med Sci, 2014,11(10):1039-1048.

[13] Nakagawa S, Furuichi K, Sagara A,etal. An autopsy case of vertebrobasilar dolichoectasia under hemodialysis due to autosomal dominant polycystic kidney disease[J].CEN Case Rep, 2016,5(1):51-55.

[14] Dai D, Kadirvel R, Rezek I,etal. Elastase-induced intracranial dolichoectasia model in mice[J].Neurosurgery, 2015,76(3):337-343.

[15] Deng D, Cheng F B, Zhang Y,etal. Morphological analysis of the vertebral and basilar arteries in the Chinese population provides greater diagnostic accuracy of vertebrobasilar dolichoectasia and reveals gender differences[J].Surg Radiol Anat, 2012,34(7):645-650.

[16] 世全,張蕓.椎基底動脈延長擴張癥患者28例臨床和影像學(xué)分析[J].疑難病雜志,2015,14(7):729-731.

[17] 劉罡,黃政.寶石能譜CT三維血管成像在椎基底動脈延長擴張綜合征的應(yīng)用價值研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué),2013,3(23):127-128.

[18] Smoker W R, Corbett J J, Gentry L R,etal. High-resolution computed tomography of the basilar artery: 2. Vertebrobasilar dolichoectasia: clinical-pathologic correlation and review[J].AJNR Am J Neuroradiol, 1986,7(1):61-72.

[19] Ubogu E E, Zaidat O O. Vertebrobasilar dolichoectasia diagnosed by magnetic resonance angiography and risk of stroke and death: a cohort study[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004,75(1):22-26.

[20] Forster A, Ssozi J, Al-Zghloul M,etal. A comparison of CT/CT angiography and MRI/MR angiography for imaging of vertebrobasilar dolichoectasia[J].Clin Neuroradiol, 2014,24(4):347-353.

[21] Pico F, Labreuche J, Gourfinkel-An I,etal. Basilar artery diameter and 5-year mortality in patients with stroke[J].Stroke, 2006,37(9):2342-2347.

[22] Wolters F J, Rinkel G J, Vergouwen M D. Clinical course and treatment of vertebrobasilar dolichoectasia: a systematic review of the literature[J].Neurol Res, 2013,35(2):131-137.

[23] Flemming K D, Wiebers D O, Brown R D Jr,etal. The natural history of radiographically defined vertebrobasilar nonsaccular intracranial aneurysms[J].Cerebrovasc Dis, 2005,20(4):270-279.

[24] Shapiro M, Becske T, Riina H A,etal. Non-saccular vertebrobasilar aneurysms and dolichoectasia: a systematic literature review[J].J Neurointerv Surg, 2014,6(5):389-393.

[25] Nakamura Y, Hirayama T, Ikeda K. Clinicoradiologic features of vertebrobasilar dolichoectasia in stroke patients[J].J Stroke Cerebrovasc Dis, 2012,21(1):5-10.

[26] Kwon H M, Kim J H, Lim J S,etal. Basilar artery dolichoectasia is associated with paramedian pontine infarction[J].Cerebrovasc Dis, 2009,27(2):114-118.

[27] Lin Y W, Chen C H, Lai M L. The dilemma of treating vertebrobasilar dolichoectasia[J].Clin Pract, 2012,2(4):e84.

[28] Passero S G, Rossi S. Natural history of vertebrobasilar dolichoectasia[J].Neurology, 2008,70(1):66-72.

[29] Passero S G, Calchetti B, Bartalini S. Intracranial bleeding in patients with vertebrobasilar dolichoectasia[J].Stroke, 2005,36(7):1421-1425.

[30] Sokolov A A, Husain S, Sztajzel R,etal. Fatal subarachnoid hemorrhage following ischemia in vertebrobasilar dolichoectasia[J].Medicine (Baltimore), 2016,95(27):e4020.

[31] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國腦小血管病診治共識[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(10):838-844.

[32] Wardlaw J M, Smith E E, Biessels G J,etal. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J].Lancet Neurol, 2013,12(8):822-838.

[33] Ihara M, Yamamoto Y. Emerging Evidence for Pathogenesis of Sporadic Cerebral Small Vessel Disease[J].Stroke, 2016,47(2):554-560.

[34] Pico F, Jacob M P, Labreuche J,etal. Matrix metalloproteinase-3 and intracranial arterial dolichoectasia[J].Ann Neurol, 2010,67(4):508-515.

[35] Tanaka M, Sakaguchi M, Miwa K,etal. Basilar artery diameter is an independent predictor of incident cardiovascular events[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2013,33(9):2240-2244.

[36] Pico F, Labreuche J, Seilhean D,etal. Association of small-vessel disease with dilatative arteriopathy of the brain: neuropathologic evidence[J].Stroke, 2007,38(4):1197-1202.

[37] Thijs V, Grittner U, Fazekas F,etal. Dolichoectasia and Small Vessel Disease in Young Patients With Transient Ischemic Attack and Stroke[J].Stroke, 2017,48(9):2361-2367.

[38] Park J M, Koo J S, Kim B K,etal. Vertebrobasilar dolichoectasia as a risk factor for cerebral microbleeds[J].Eur J Neurol, 2013,20(5):824-830.

[39] Matsukawa H, Shinoda M, Fujii M,etal. Basilar dolichoectasia and the spontaneous intradural vertebral artery dissection[J].Brain Inj, 2016,30(1):90-94.

[40] 劉剛強,孟陽,馮金勇.椎基底動脈延長擴張癥1例[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報·醫(yī)學(xué)版,2014,23(4):346-347.

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