趙 超 張本政 馮和林

(河北醫(yī)科大學(xué)2015級(jí)本碩連讀生，河北 石家莊 050017)

中醫(yī)藥干預(yù)骨折愈合過程的機(jī)制及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

趙 超 張本政1馮和林△

(河北醫(yī)科大學(xué)2015級(jí)本碩連讀生，河北 石家莊 050017)

根據(jù)骨折愈合過程中各期特征(血腫形成期、骨痂形成期和骨痂改造期)，能夠促進(jìn)骨折愈合的方法很多，其中中藥是很重要的一個(gè)手段，也是中醫(yī)研究領(lǐng)域的重點(diǎn)。中藥能夠活血化瘀,促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制十分復(fù)雜，隨著分子生物學(xué)的研究發(fā)展，其部分中藥促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制也逐漸得到證實(shí)。本文就中醫(yī)藥干預(yù)骨折愈合過程的機(jī)制及實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

骨折；中醫(yī)藥療法；綜述

骨折是一種臨床常見病，其愈合過程是一種極其復(fù)雜、高度有序的生物修復(fù)過程。中醫(yī)把骨折的愈合進(jìn)程歸納為“脫瘀、生骨、合骨”?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)將這一過程分為3個(gè)階段，即血腫形成期、骨痂形成期和骨痂改造期。中藥調(diào)節(jié)骨折的研究歷史悠久，療效顯著，但其促進(jìn)骨折愈合的機(jī)制極為繁雜。伴隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，基于中醫(yī)的理論體系，關(guān)于骨折愈合的研究越來越多[1]。人們?cè)诠钦塾戏矫娴奶接?取得了重大的進(jìn)展，其作用機(jī)制正慢慢被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究所揭示。現(xiàn)就近幾年中醫(yī)藥干預(yù)骨折愈合過程的機(jī)制及實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1 血腫形成期

骨折后，大量血液聚集在骨折處造成血腫，在7 h左右形成凝塊，血腫四周的吞噬細(xì)胞、毛細(xì)血管和未成熟結(jié)締組織快速投入血腫，發(fā)育為成纖維細(xì)胞[2]。多核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞侵占?jí)乃绤^(qū)，清除紅細(xì)胞、血紅蛋白、膠原、骨碎片等[3]。伴隨血腫的排除，再生血管孕育，血管四周大批的間質(zhì)細(xì)胞增生，新形成的肉芽組織將骨折斷段結(jié)合在一起[4]。

1.1 改善血液循環(huán) 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在骨折的早期，因?yàn)轲鲅罅簦鲅蝗?，不能孕育新血[5]。于是，初期骨折的治療應(yīng)促進(jìn)血液循環(huán)。有研究觀察葛根素不僅能改良骨折后的血液循環(huán)，還能改良骨骼肌的血流量[6]。其作用機(jī)制是減輕受體血管痙攣現(xiàn)象，降低血管阻力，通過β受體阻斷作用增加血流量。研究發(fā)現(xiàn)，活血散(藥物組成：乳香、沒藥、沉香等)能夠增進(jìn)骨折處的血液循環(huán)，重建血液供給[1]。傷科接骨片(藥物組成：三七、紅花、煅自然銅等)可改善癥狀[7]。付朝霞[8]發(fā)現(xiàn)，丹參和川芎嗪也有類似的效果。

1.2 促進(jìn)血腫逐漸吸收 形成骨折后，骨髓腔內(nèi)及四周軟組織血管碎裂，在骨折斷端兩邊有骨膜被覆，髓腔和相近的骨膜室內(nèi)造成血腫。血腫細(xì)胞在得當(dāng)?shù)奶幘持心軌蜃杂X分化而成為成骨細(xì)胞[9]。

骨折發(fā)生后經(jīng)過4 d，血腫區(qū)的細(xì)胞獲得形成骨的能力，植入到肌肉中，可見到骨的形成。在骨折的炎癥過程中，骨外膜、骨膜和軟組織周圍有大量間充質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入血腫。張佩[10]發(fā)現(xiàn)新傷續(xù)斷湯(藥物組成：當(dāng)歸、續(xù)斷、土鱉蟲、乳香等)具有活血化瘀、強(qiáng)筋健骨的功能，可加速血腫吸收。有試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方(藥物組成：煅自然銅、丹參等)外敷可促進(jìn)末梢微循環(huán)，增加血流量，使血腫漸漸吸收。

1.3 調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌

1.3.1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP) BMP是骨折愈合的起始因子，可誘導(dǎo)血管形成和未成熟的間充質(zhì)細(xì)胞分化而成為成骨細(xì)胞等，促進(jìn)軟骨內(nèi)成骨和新骨形成。朱曚曚等[11]發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)提取物能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶的表達(dá)和BMP-2 mRNA的時(shí)段及劑量依賴性。程杰等[12]研究表明生骨注射液(藥物組成：當(dāng)歸、土鱉蟲、淫羊藿等)促進(jìn)成骨細(xì)胞體外生長與BMP-2 mRNA的分泌強(qiáng)度、藥物濃度及作用時(shí)段有關(guān)。蒲俊貴等[13]實(shí)驗(yàn)證明補(bǔ)腎益骨方(藥物組成：淫羊藿、熟地黃、枸杞子、骨碎補(bǔ)等)可通過免疫組織化學(xué)方法增加去卵巢大鼠的BMP-2的含量，并能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖，加速骨形成。徐展望等[14]研究表明骨碎補(bǔ)所含主要成分柚皮苷能夠促進(jìn)BMP-2的表達(dá)效果，提高骨生成效果。

1.3.2 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β) TGF-β是一類具備多種功效的多肽，在骨和血小板最充足。TGF-β能夠促進(jìn)細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)細(xì)胞的成熟、增加外基質(zhì)的合成和血管的再生，有重建創(chuàng)傷、調(diào)節(jié)免疫及營養(yǎng)等作用。楊宗宇[15]研究表明，在骨折初期，活血化瘀湯(藥物組成：蒲黃、姜黃、當(dāng)歸等)可以增加實(shí)驗(yàn)性骨折骨痂中TGF-β的表達(dá)。徐展望等[14]研究表明，接骨寶口服液(藥物組成：生地黃、續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、淫羊藿、龍骨、牡蠣等)能增加成骨細(xì)胞的活力和TGF-β分泌，促進(jìn)骨折的愈合。復(fù)方丹參注射液(藥物組成：丹參、淫羊藿、白術(shù)、黃芪)可增加骨折愈合過程的兔骨折模型在愈合期中腎臟TGF-β分泌[16]。虎潛丸也被證實(shí)通過促進(jìn)TGF-β的表達(dá)，達(dá)到升高骨折愈合質(zhì)量，縮小骨折愈合時(shí)間的目的[17]。

1.3.3 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) VEGF是一種增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞生長增殖作用的蛋白，能夠誘導(dǎo)血管的生成。桃紅四物湯能升高兔骨折后在愈合的各期間骨痂中VEGF mRNA的分泌量[18]。在高峰期后VEGF也能緩解降低的趨向，使其在骨折的愈合進(jìn)程始終保持VEGF mRNA高水平狀況，加快骨折部位血管再生重建而加快愈合的過程。接骨活血顆粒(藥物組成：桃仁、紅花、丹參、鹿茸等)能夠加速大鼠在骨折的愈合階段中BMP的分泌，并能增厚大鼠的骨折端骨痂，升高愈合的質(zhì)量[19]。木香、紅花等能明顯提高大鼠在骨折初期階段VEGF的分泌量，增厚骨痂[20]。

1.3.4 成纖維生長因子(FGF) FGF是一類的肝素黏合多肽，可以提高VEGF的分泌量，促進(jìn)骨折處生長血管，提高新老骨交替，改進(jìn)周邊血液的血流率并提高成骨細(xì)胞的活性[21]。

2 骨痂形成期

骨折幾日以內(nèi)，在骨膜四周骨折線的成骨細(xì)胞構(gòu)成光鮮的環(huán)狀物體，并牢固地附著在皮質(zhì)骨斷端，即骨膜骨痂，第5 d膠原形成。隨著毛細(xì)血管的孕育，軟骨的供血，軟骨內(nèi)化骨開始。隨著血腫的發(fā)展，纖維組織通過軟骨內(nèi)骨化連接到內(nèi)、外骨痂完成初步愈合，外骨痂的形成取決于骨膜毀傷水平和完整度[22]。

2.1 提高骨痂的生物力學(xué)性能 骨折生物力學(xué)指標(biāo)是骨折愈合過程的標(biāo)志。評(píng)判骨折愈合的最直接方法是測定骨的力學(xué)性能[1]。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),對(duì)新西蘭大白兔造成骨缺損模型，用補(bǔ)陽還五湯(黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍等)灌胃后，抗折荷較前提高[23]。

2.2 促進(jìn)基質(zhì)膠原的合成 膠原是骨組織的組成成分，是鈣鹽的沉降介質(zhì)。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠造成骨缺損模型后,用新傷續(xù)斷湯(藥物組成：當(dāng)歸尾、土鱉蟲、乳香等)灌胃,手術(shù)后10 d，免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型膠原染色變深[24]。韓艷等[25]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎活血方(藥物組成：熟地黃、山茱萸、補(bǔ)骨脂等)增進(jìn)基質(zhì)膠原的合成以增強(qiáng)骨密度。

2.3 調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子分泌

2.3.1 血小板衍生因子(PDGF) PDGF是一種促進(jìn)多種組織細(xì)胞有絲分裂的肽類的生長因子，能促進(jìn)成骨細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞等分裂和增殖。骨折后，PDGF促進(jìn)骨折區(qū)細(xì)胞的分裂和成熟，并表現(xiàn)出明顯的誘導(dǎo)成骨的作用。朱振標(biāo)等[26]測定骨折拖延愈合的患者的PDGF，骨折6、12周時(shí),≥60歲患者的血清中PDGF低于同期<60歲患者。

3 骨痂改造期

骨小梁在這一階段增加了新的排列，且排列趨于規(guī)整。由膜內(nèi)的骨化和軟骨內(nèi)的骨化構(gòu)成的幼小的骨痂，是幼小的網(wǎng)狀稚嫩骨，漸漸被破骨細(xì)胞的板狀骨所替換[27]。首先，板狀骨與未成熟的網(wǎng)狀骨連接使骨小梁變厚，減少網(wǎng)狀骨之間的間隔。精致的網(wǎng)狀骨最終成為強(qiáng)壯的致密骨，骨髓腔封閉，形成堅(jiān)實(shí)的骨性連接。

3.1 促進(jìn)鈣鹽沉積 在骨折愈合過程中，骨痂鈣化是重要的環(huán)節(jié)。于是，鈣沉積所需時(shí)間和骨折的愈合速率成為影響骨折愈合的條件之一。雞肱骨骨折后，增添中藥(當(dāng)歸、桃仁、川芎)來促進(jìn)血液循環(huán)。結(jié)果表明：軟骨細(xì)胞外基質(zhì)鈣沉積明顯，且結(jié)構(gòu)致密，靠近血管處，鈣鹽沉積量大[6]。

3.2 增加成骨細(xì)胞活性 成骨細(xì)胞是骨折愈合過程當(dāng)中的主要細(xì)胞，其能排泄骨的礦物化物質(zhì)，因而增加新生骨形成。對(duì)再造第四代大鼠成骨細(xì)胞飼喂淫羊藿苷，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能增強(qiáng)成骨細(xì)胞的分裂，同時(shí)在成熟晚期增加成骨細(xì)胞中堿性磷酸酶的活性[28]。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在骨折后期，骨缺損造模形成的新西蘭兔飼喂以跌打接骨片(藥物組成：續(xù)斷、骨碎補(bǔ)、自然銅等)，可顯著升高成骨細(xì)胞活性[23]。

3.3 提高微量元素含量 微量元素組成復(fù)雜，于骨折的愈合過程中發(fā)揮重要作用。鋅除了促進(jìn)骨愈合相關(guān)酶活性外，在骨組織鈣化過程中也起一定作用。錳是膠原纖維形成的過程中重要元素。銅參與彈性蛋白去交聯(lián)膠原蛋白。有實(shí)驗(yàn)在日本大白兔左前肢橈骨中段造成3 mm骨缺損，給予相應(yīng)的中藥。用原子吸收光譜法測定愈傷組織中各金屬元素所占含量。結(jié)果表明，鋅、銅、錳的含量均高于模型組[29]。

3.4 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng) 許多激素對(duì)骨折愈合有影響[30]。正常情況下，肝內(nèi)生長激素能夠刺激胰島素樣生長因子，促進(jìn)骨細(xì)胞的分裂及其成熟，活化堿性磷酸酶，加速骨鈣素的合成。生長激素對(duì)軟骨有促進(jìn)生長板細(xì)胞的分化和生長作用[31]。有實(shí)驗(yàn)采用SD大鼠脛骨骨缺損飼喂仙靈骨葆膠囊治療14 d和21 d后，治療組血清生長激素水平顯著高于對(duì)照組。有研究予雌性SD大鼠雙側(cè)卵巢切除術(shù)，術(shù)后治療21 d，造成左脛腓骨中段閉合性骨折，繼而予苯甲酸雌二醇，骨痂密度明顯升高[23]。楊勇暉等[6]將重組人甲狀旁腺素注射到骨折兔體內(nèi)，可提高骨折后1周血清堿性磷酸酶水平，增加骨痂數(shù)目[6]。

3.5 調(diào)節(jié)相關(guān)細(xì)胞因子的分泌

3.5.1 胰島素樣生長因子(IGF) IGF是骨細(xì)胞中最充足的生長因子，其在個(gè)體中受到生長激素的調(diào)控和介導(dǎo)，在調(diào)理成骨細(xì)胞的作用中占重要地位，其主要有IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ 2種類型。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)骨折愈合提取物可顯著增加IGF-Ⅰ含量，提高骨形成的能力，提高骨礦化能力[32]。

3.5.2 神經(jīng)生長因子(NGF) NGF在體內(nèi)有高親和力受體和低親和力受體，成骨細(xì)胞中有低親和力受體[33]。中藥熏蒸方Ⅰ(藥物組成：川芎、羌活、桑枝、桂枝、五加皮、伸筋草)可滋養(yǎng)益髓、強(qiáng)筋壯骨，增加NGF、b-FGF的表達(dá)[34]。

4 三相結(jié)合療法

馬敏等[34]將135例肱骨的近端骨折后行關(guān)聯(lián)鋼板醫(yī)治的患者隨機(jī)分為2組，中醫(yī)組68例術(shù)后分為骨折早期、中期、后期分期治療，常規(guī)組67例予常規(guī)治療。結(jié)果：中醫(yī)組平均愈合時(shí)間明顯短于常規(guī)組(P<0.05)。術(shù)后1周、2周中醫(yī)組疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)明顯小于常規(guī)組(P<0.05)。中醫(yī)組的腫脹水平優(yōu)質(zhì)率明顯高于常規(guī)組(P<0.05)。張治國等[35]收治的200例緊閉性骨折，5 d為1個(gè)療程。首先，應(yīng)用張氏接骨散Ⅰ號(hào)(藥物組成：乳香、沒藥、麻黃、馬錢子、紅花、血竭等)進(jìn)行舒筋活絡(luò)。第3 d，應(yīng)用接骨散Ⅱ號(hào)(藥物組成：鹿茸、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、土鱉蟲、自然銅、珊瑚等)滋養(yǎng)骨髓，強(qiáng)筋骨。4～5 d后再用前者，患者出現(xiàn)骨痂時(shí)間為10.3 d，臨床愈合時(shí)間平均為20.4 d。

5 展 望

隨著社會(huì)的發(fā)展，交通業(yè)的繁榮及建筑行業(yè)的興盛，骨折的發(fā)生率逐年升高，骨折愈合的質(zhì)量高低可影響人們的生活質(zhì)量，限制人身的活動(dòng)范圍。人們?cè)诠钦塾戏矫娴奶接?取得了重大的進(jìn)展。利用中藥進(jìn)行分期三相聯(lián)合醫(yī)治、應(yīng)用內(nèi)治法和外治法辨證治療及按照骨折愈合不同階段分期給藥治療，縮小骨折愈合時(shí)間，升高愈合質(zhì)量，將給未來中醫(yī)藥治療骨折提供新的思路。

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10.3969/j.issn.1002-2619.2017.12.033

R-05；R683.05；R683.4

A

1002-2619(2017)12-1904-04

△ 通訊作者：河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院骨科，河北 石家莊 050013

1 河北醫(yī)科大學(xué)2016級(jí)本碩連讀生，河北 石家莊 050017

趙超(1996—)，男，學(xué)士，本碩連讀生在讀。研究方向：中醫(yī)學(xué)。

2017-09-18)

董軍杰)