王海洋，夏化文，王葆春

(1.邯鄲市第一醫(yī)院普通外科，河北邯鄲056002；2.海南省人民醫(yī)院普外一區(qū)，海南?？?70311)

Eph-Ephrin信號(hào)通路雙向調(diào)節(jié)功能與胃癌的研究進(jìn)展

王海洋1，夏化文1，王葆春2

(1.邯鄲市第一醫(yī)院普通外科，河北邯鄲056002；2.海南省人民醫(yī)院普外一區(qū)，海南海口570311)

Eph受體亦稱(chēng)之為促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生的肝細(xì)胞受體，其屬于受體酪氨酸激酶家族成員，通過(guò)一種雙信號(hào)傳導(dǎo)模式與其配體Ephrins結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、轉(zhuǎn)移和血管生成等過(guò)程。新近研究表明，Eph受體與其配體Ephrin參與多種腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程。因此，關(guān)于Eph受體與其配體Ephri與胃癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究會(huì)有助于深入理解胃癌的機(jī)制，并有助于尋找抗癌治療靶點(diǎn)。本文將就目前關(guān)于Eph受體和其配體與胃癌相關(guān)的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

Eph受體；Ephrin；雙向信號(hào)通路；胃癌

胃癌作為一種較為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤[1]，其發(fā)生、發(fā)展與演變都離不開(kāi)大多數(shù)惡性腫瘤賴(lài)以生存與發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，即腫瘤細(xì)胞間的信號(hào)傳導(dǎo)。酪氨酸蛋白激酶受體(receptor tyrosine kinase，RTK)信號(hào)傳導(dǎo)通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展尤為密切。目前已有研究顯示，生促紅素人肝細(xì)胞受體(erythropoietin-producing hepatocyte receptor)是酪氨酸蛋白激酶受體家族最大的分支，在細(xì)胞的增殖、遷移、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用[2]。這些方面的研究發(fā)現(xiàn)顯示，受體Eph及其配體Ephrin很有可能成為預(yù)防和治療胃癌的一個(gè)新的分子靶點(diǎn)。現(xiàn)就Eph及其配體的結(jié)構(gòu)、功能以及信號(hào)調(diào)控及其與胃癌的關(guān)系予以綜述。

1 Eph受體及其配體Ephrin結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

1.1 Eph受體Eph受體家族是目前發(fā)現(xiàn)的RTKs家族中種類(lèi)最多的亞群，Eph受體亞群主要分為EphA、EphB這兩個(gè)亞族，其中EphA亞族包括EphA1-10，EphB包括EphB1-6[3]。研究發(fā)現(xiàn)Eph受體家族的結(jié)構(gòu)具有以下共同點(diǎn)：Eph受體主要分為3部分：胞外的配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)，胞內(nèi)下游蛋白結(jié)合區(qū)。其中胞外的配體結(jié)合區(qū)包括1個(gè)IgG樣球形結(jié)構(gòu)域(globular domain，Glb)、1個(gè)含有20個(gè)半胱氨酸殘基的半胱氨酸富含區(qū)和2個(gè)纖維連接蛋白Ⅲ型重復(fù)區(qū)(fibronectin typeⅢrepeats，F(xiàn)NⅢ)，其中FNⅢ在Eph受體二聚化中發(fā)揮作用；Eph受體的胞內(nèi)部分含有1個(gè)酪氨酸激酶活性域，其主要由酪氨酸殘基組成，包括1個(gè)SAM(sterile alpha motif，SAM)結(jié)構(gòu)域，一個(gè)近膜區(qū)和一個(gè)PDZ結(jié)合模序(PDZ-binding motif)[4]。Eph的胞外部分為受體與配體的結(jié)合部分，胞外部分的特異性決定了與受體結(jié)合的配體的類(lèi)型與結(jié)合的方式，胞內(nèi)的酪氨酸殘基具有自身磷酸化功能，發(fā)生自身磷酸化后具有酪氨酸激酶作用，當(dāng)這一結(jié)構(gòu)域被激活后，其招募并結(jié)合具有Src同源結(jié)構(gòu)域(Src homology domain，SH)2的蛋白，如Src等，而酪氨酸激酶活性區(qū)域則結(jié)合Grb2、PI3K等蛋白，從而激活下游如MAPK/ ERK信號(hào)通路[5]，或PI3K/Akt信號(hào)通路等分子信號(hào)通路，對(duì)細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移等進(jìn)行調(diào)節(jié)。

1.2 配體EphrinEphrin是與Eph受體結(jié)合的配體，根據(jù)對(duì)細(xì)胞膜的錨定方式將其分為Ephrin A、Ephrin B這兩亞家族[6]，其中通過(guò)與細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇結(jié)合而錨定在細(xì)胞膜上的為Ephrin A型，以跨膜的方式附著于細(xì)胞膜的為Ephrin B型。Ephrin A型配體分為5個(gè)亞型為Ephrin A1～5，Ephrin B型配體分為3個(gè)亞型，為Ephrin B1～3。Ephrin A配體多與EphA受體結(jié)合，Ephrin B配體多與Eph B受體結(jié)合，但存在例外情況，如EphB2可以同Ephrin A5結(jié)合[7]。作為酪氨酸蛋白激酶家族中的一個(gè)成員，EphB受體被其配體Ephrin B激活而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白磷酸化，該過(guò)程在胚胎發(fā)育、神經(jīng)軸突導(dǎo)向、血管生成等方面起著重要的作用[8]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，EphB2受體主要通過(guò)與鄰近細(xì)胞表面的Ephrin B配體相互作用，共同參與調(diào)控具有增殖能力的細(xì)胞的遷移導(dǎo)向和正確定位過(guò)程[9-10]。

2 Eph/Ephrin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)控

Eph/Ephrin信號(hào)傳導(dǎo)通道的特點(diǎn)是不僅作用于表達(dá)Eph細(xì)胞(正向信號(hào))而且作用于表達(dá)Ephrin細(xì)胞(逆向信號(hào))的雙向信號(hào)通道，且正反向信號(hào)均可通過(guò)酪氨酸磷酸化依賴(lài)或非依賴(lài)傳導(dǎo)途徑進(jìn)行傳導(dǎo)。其中正向信號(hào)傳導(dǎo)(forward signaling)即Eph受體與其配體Ephrin結(jié)合后發(fā)生自身激活，從而激活下游信號(hào)分子；反向信號(hào)傳導(dǎo)(reverse signaling)即Eph受體與其配體結(jié)合后通過(guò)Ephrin激活表達(dá)Ephrin的細(xì)胞中的分子信號(hào)通路[11]。人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1，F(xiàn)GER1)可以調(diào)控該信號(hào)傳導(dǎo)通道[12]。Ephrin B1介導(dǎo)的細(xì)胞分離、排斥及崩解作用可因FGER1在表達(dá)EphB2的細(xì)胞中被激活而受到抑制。在FGFR1不被激活的前提下，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路則可以被EphB2激活，該信號(hào)通路通過(guò)正反饋環(huán)促進(jìn)EphB2再激活。但是FGFR1激活后則可以阻斷該反饋環(huán)，抑制MAPK通路，從而抑制細(xì)胞的排斥和分離。

不同的情況下，Eph/Ephrin系統(tǒng)激活的信號(hào)分子通路不同，其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)也不同。Eph/Ephrin系統(tǒng)通過(guò)激活Rho(Ras homologous member)而調(diào)節(jié)整合素介導(dǎo)的粘著斑復(fù)合物的形[13]；Eph系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)Rac(Ras-related C3 botulinum toxin substrate)及Cdc 42(cell division cycle 42)的活性來(lái)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白絲的聚合，從而來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的形成[14]。

此外，Eph/Ephrin信號(hào)通路可以介導(dǎo)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)與定位[15]，該過(guò)程涉及細(xì)胞間粘附與分離，因而可能參與腫瘤細(xì)胞間和腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)間的粘附作用，導(dǎo)致腫瘤的遷移能力受到影響。Eph/Ephrin信號(hào)通路介導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與定位功能依賴(lài)于細(xì)胞接觸，通過(guò)內(nèi)吞及溶解Eph/Ephrin復(fù)合體，促進(jìn)表達(dá)Eph細(xì)胞與表達(dá)Ephrin細(xì)胞的分離。此外，Eph可以通過(guò)調(diào)節(jié)鈣黏蛋白E而減少鈣黏蛋白介導(dǎo)的粘附。由于腫瘤的演進(jìn)與血管形成關(guān)系密切，在血管發(fā)生過(guò)程中，血管出芽受VEGFR水平的影響[16]，而VEGFR則受Ephrin B2的調(diào)控。Ephrin B2的表達(dá)缺失將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血管生成缺陷。

除雙向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式外，Eph還能單獨(dú)地與細(xì)胞表面其他的信號(hào)系統(tǒng)相互作用。比如表皮生長(zhǎng)因子可以通過(guò)EphA2促進(jìn)細(xì)胞遷移[17]。Eph/Ephrin信號(hào)通路作用廣泛而復(fù)雜，目前的研究表明Eph/Ephrin與多種細(xì)胞表面受體、粘附分子、細(xì)胞表面通道之間都存在聯(lián)系[18]。

3 Eph/及其配體Ephrin與胃癌的關(guān)系

越來(lái)越多的研究證實(shí)Eph/Ephrin信號(hào)通路廣泛參與到結(jié)直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌等一系列腫瘤中[3]。對(duì)Eph表達(dá)異常的癌癥組織進(jìn)行研究結(jié)果提示不同的癌癥Eph/Ephrin系統(tǒng)的作用機(jī)制是不同的，如乳腺癌中Eph受體影響細(xì)胞的侵襲功能[19]，而在胃癌癥中Eph受體影響癌癥組織的血管生成[20]。大量研究顯示Eph/Ephrin信號(hào)系統(tǒng)在胃癌中普遍表達(dá)異常，其中包括EphA1、2、3、4；EphB1、2、4以及Ephrin A1、B1等。

研究發(fā)現(xiàn)EphA1基因在25%的胃癌患者中均呈高表達(dá)，且EphA1的基因表達(dá)水平與腫瘤體積的大小、分期及淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)[21]。目前已有研究發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中，EphA2亦呈高表達(dá)，其高表達(dá)可能會(huì)降低細(xì)胞間的粘附作用[22]。且EphA2的高表達(dá)被發(fā)現(xiàn)與組織測(cè)定的微血管密度(microvessel，MVD)水平正相關(guān)[23]。抑制EphA2的激活可抑制腫瘤組織中血管的形成，所以研究認(rèn)為EphA2可能通過(guò)促進(jìn)腫瘤組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架的形成、基質(zhì)的粘附來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)組織中血管的生成[24]。最近Ieguchi等[25]在研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了Eph A2的高表達(dá)與腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。胃癌組織中EphA2的表達(dá)水平異常增高，EphA2受體異常表達(dá)可能是由于腫瘤組織中EphA2大多處于非磷酸化狀態(tài)，即非活化狀態(tài)，從而使得EphA2不能正常的與下游的分子信號(hào)通路蛋白結(jié)合，減弱EphA2受體的降解，導(dǎo)致EphA2受體的高水平[26]。此外，在胃癌細(xì)胞系中抑制EphA2的表達(dá)可以抑制細(xì)胞的增殖，引起細(xì)胞周期停滯，降低細(xì)胞的侵襲能力。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition，EMT)是上皮細(xì)胞在特定的生理和病理情況下向間質(zhì)樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象[27]，具體表現(xiàn)為細(xì)胞間粘附連接表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞重排、形成新的細(xì)胞基質(zhì)之間的粘附力減弱，侵襲能力增強(qiáng)。通過(guò)EMT為上皮來(lái)源的腫瘤細(xì)胞提供侵襲轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)[28]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，EphA2與EMT有關(guān)，但其機(jī)制尚不十分明確[29]。EphA2在上皮來(lái)源的腫瘤中高表達(dá)。Liu等[30]的研究發(fā)現(xiàn)在胃癌AGS細(xì)胞中Eph A2呈高表達(dá)，且EphA2在腫瘤中高表達(dá)存在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)機(jī)制。Fang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，E-cadherin的功能也可以被Eph受體和配體調(diào)節(jié)，表明EphA2在腫瘤細(xì)胞的生物行為可能通過(guò)E-cadherin發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞間的粘附。Hou等[32]應(yīng)用RNA干擾技術(shù)成功抑制了EphA2在AGS細(xì)胞中的表達(dá)，在EphA2 siRNA的作用下使ACS細(xì)胞在細(xì)胞形態(tài)方面呈上皮樣改變，抑制了AGS細(xì)胞由上皮樣細(xì)胞向間質(zhì)樣細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，而且轉(zhuǎn)染EphA2 siRNA后AGS細(xì)胞的侵襲能力明顯下降。因此，作者認(rèn)為，EphA2 siRNA能夠抑制胃癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。

EphA3在最近的一項(xiàng)研究中被證實(shí)在胃癌組織內(nèi)高表達(dá)[20]，其表達(dá)水平與TNM分期、預(yù)后相關(guān)，并且與胃癌組織內(nèi)VEGF表達(dá)水平的呈正相關(guān)，因此推測(cè)EphA3在胃癌血管生成和胃癌預(yù)后中可能發(fā)揮重要作用。Oki等[33]發(fā)現(xiàn)EphA4在胃癌中過(guò)表達(dá)，其與腫瘤侵襲的程度和復(fù)發(fā)正相關(guān)；免疫組化陽(yáng)性的患者其預(yù)后較差，且降低EphA4的表達(dá)可以明顯的抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Miyazaki等[34]的研究同樣證實(shí)EphA4高表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較差。

研究發(fā)現(xiàn)EphB1在胃癌中表達(dá)水平與腫瘤的侵襲、分期、轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)[35]，提示EphB1在胃癌中可能扮演抑癌基因的角色。EphB2受體則是較早發(fā)現(xiàn)的與癌癥相關(guān)的EphB亞族受體，研究提示EphB2受體通過(guò)抑制胃癌腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程，從而抑制了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[36]。胃癌中EphB2受體表達(dá)是異常的，研究提示EphB2的表達(dá)水平與腫瘤的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的大小及臨床分期呈負(fù)相關(guān)[37]，胃癌組織中EphB2陽(yáng)性表達(dá)率越高患者的存活率也越高，患者預(yù)后越好，所以EphB2可能起到抑制胃癌發(fā)生發(fā)展的作用。除了EphB2受體，研究發(fā)現(xiàn)胃癌組織中的EphB4受體表達(dá)水平也發(fā)生改變[38]。EphB4受體及其配體Ephrin B2與胃癌的分化，分型及分期無(wú)相關(guān)性，但與胃癌的浸潤(rùn)程度，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈現(xiàn)正相關(guān)，進(jìn)一步研究認(rèn)為EphB4受體通過(guò)作用于細(xì)胞粘附因子來(lái)降低腫瘤細(xì)胞之間的粘附能力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷徙和轉(zhuǎn)移。

此外，Eph的配體也被發(fā)現(xiàn)與胃癌的關(guān)系密切。其中Ephrin B1和2較早被發(fā)現(xiàn)其在胃癌中的表達(dá)是升高的，Ephrin B1高表達(dá)更多的出現(xiàn)在低分化的腺癌中[39]。研究發(fā)現(xiàn)Ephrin A1和EphA2在胃癌組織中是異常高表達(dá)的[40]，Ephrin A1過(guò)表達(dá)與TNM分期和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，推測(cè)Ephrin A1和EphA2在胃癌的演進(jìn)中起重要作用。Abengozar等[41]同樣發(fā)現(xiàn)Ephrin A1的高表達(dá)與胃癌的演進(jìn)，包括侵犯的深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)關(guān)系密切，且三者的高表達(dá)明顯與較差的預(yù)后密切相關(guān)。YAN等[42]發(fā)現(xiàn)在感染Hp的胃癌組織組織中，EphA2、Ephrin A1與E-cadherin蛋白的表達(dá)均呈負(fù)相關(guān)。這提示胃癌組織中Eph A2和Ephrin A1的高表達(dá)可能抑制E-cadherin的表達(dá)。Hp可能通過(guò)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞合成更多的Eph A2和Ephrin A1，從而抑制E-cadherin蛋白的表達(dá)，繼而使胃癌細(xì)胞通過(guò)淋巴系統(tǒng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。

4 展望

大量研究發(fā)現(xiàn)Eph家族及其配體Ephrin雙向信號(hào)調(diào)節(jié)信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，目前關(guān)于Eph受體及Ephrin配體與胃癌臨床分期、預(yù)后等相關(guān)性的研究較多，然而關(guān)于Eph受體及Ephrin配體在胃癌中作用的分子機(jī)制研究卻相對(duì)較少，深入研究Eph家族在胃癌中的調(diào)控作用及機(jī)制將有助于全面解析胃癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)理，并為臨床胃癌的診治提供重要靶點(diǎn)。已研究中發(fā)現(xiàn)抗Ephrin B2治療可以減少小鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子生成[33]，從而降低新生血管的形成，因此針對(duì)Ephrin B2的特異性抗體具有潛在的治療癌癥和血管生成相關(guān)疾病的價(jià)值。Tanaka等[43]運(yùn)用Ephrin衍生物來(lái)阻斷Ephrin B1介導(dǎo)的信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)該方法可以抑制胃硬癌細(xì)胞內(nèi)RhoA的激活，同時(shí)抑制細(xì)胞外分泌性金屬蛋白酶的分泌，從而限制腫瘤的進(jìn)展；此外在裸鼠體內(nèi)注射該物質(zhì)可以抑制胃硬癌腹腔種植轉(zhuǎn)移。

相信隨著有關(guān)研究的深入發(fā)展和科技進(jìn)步，將有助于進(jìn)一步深入研究Eph及其配體與胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，為進(jìn)一步闡明胃癌的發(fā)病機(jī)制以及治療提供新的思路。

參考文獻(xiàn)

[1]Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics[J].CA Cancer J Clin,2011,61(2):69-90.

[2]Lisabeth EM,Falivelli G,Pasquale EB.Eph receptor signaling and ephrins[J].Cold Spring Harb Perspect Biol,2013,5(9):1288-1302.

[3]Xi HQ,Wu XS,Wei B,et al.Eph receptors and ephrins as targets for cancer therapy[J].J Cell Mol Med,2012,16(12):2894-2909.

[4]Torres R,Firestein BL,Dong H,et al.PDZ proteins bind,cluster,and synaptically colocalize with Eph receptors and their ephrin ligands [J].Neuron,1998,21(6):1453-1463.

[5]Miao H,Wei BR,Peehl DM,et al.Activation of EphA receptor tyrosine kinase inhibits the Ras/MAPK pathway[J].Nat Cell Biol,2001, 3(5):527-530.

[6]Kullander K,Klein R.Mechanisms and functions of Eph and ephrin signalling[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2002,3(7):475-486.

[7]Himanen JP,Chumley MJ,Lackmann M,et al.Repelling class discrimination:ephrin-A5 binds to and activates EphB2 receptor signaling[J].Nat Neurosci,2004,7(5):501-509.

[8]Pasquale EB.Eph-ephrin bidirectional signaling in physiology and disease[J].Cell,2008,133(1):38-52.

[9]Genander M,Halford MM,Xu NJ,et al.Dissociation of EphB2 signaling pathways mediating progenitor cell proliferation and tumor suppression[J].Cell,2009,139(4):679-692.

[10]Xu Q,Mellitzer G,Robinson V,et al.In vivo cell sorting in complementary segmental domains mediated by Eph receptors and ephrins [J].Nature,1999,399(6733):267-271.

[11]Bruckner K,Pasquale EB,Klein R.Tyrosine phosphorylation of transmembrane ligands for Eph receptors[J].Science,1997,275 (5306):1640-1643.

[12]Poliakov A,Cotrina ML,Pasini A,et al.Regulation of EphB2 activation and cell repulsion by feedback control of the MAPK pathway [J].J Cell Biol,2008,183(5):933-947.

[13]Gu C,Park S.The EphA8 receptor regulates integrin activity through p110gamma phosphatidylinositol-3 kinase in a tyrosine kinase activity-independent manner[J].Mol Cell Biol,2001,21(14):4579-4597.

[14]Shamah SM,Lin MZ,Goldberg JL,et al.EphA receptors regulate growth cone dynamics through the novel guanine nucleotide exchange factor ephexin[J].Cell,2001,105(2):233-244.

[15]Wimmer-Kleikamp SH,Lackmann M.Eph-modulated cell morphology,adhesion and motility in carcinogenesis[J].IUBMB Life,2005, 57(6):421-431.

[16]Sawamiphak S,Seidel S,Essmann CL,et al.Ephrin-B2 regulates VEGFR2 function in developmental and tumour angiogenesis[J].Nature,2010,465(7297):487-491.

[17]Larsen AB,Stockhausen MT,Poulsen HS.Cell adhesion and EGFR activation regulate EphA2 expression in cancer[J].Cell Signal, 2010,22(4):636-644.

[18]Nie L,Wise ML,Peterson DM,et al.Avenanthramide,a polyphenol from oats,inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and enhances nitric oxide production[J].Atherosclerosis,2006,186(2): 260-266.

[19]Walker-Daniels J,Hess AR,Hendrix MJ,et al.Differential regulation of EphA2 in normal and malignant cells[J].Am J Pathol,2003,162 (4):1037-1042.

[20]Xi HQ,Wu XS,Wei B,et al.Aberrant expression of EphA3 in gastric carcinoma:correlation with tumor angiogenesis and survival[J].J Gastroenterol,2012,47(7):785-794.

[21]Wang J,Dong Y,Wang X,et al.Expression of EphA1 in gastric carcinomas is associated with metastasis and survival[J].Oncol Rep, 2010,24(6):1577-1584.

[22]Krupke OA,Burke RD.Eph-Ephrin signaling and focal adhesion kinase regulate actomyosin-dependent apical constriction of ciliary band cells[J].Development,2014,141(5):1075-1084.

[23]Yuan W,Chen Z,Wu S,et al.Expression of EphA2 and E-cadherin in gastric cancer:correlated with tumor progression and lymphogenous metastasis[J].Pathol Oncol Res,2009,15(3):473-478.

[24]Dobrzanski P,Hunter K,Jones-Bolin S,et al.Antiangiogenic and antitumor efficacy of EphA2 receptor antagonist[J].Cancer Res,2004, 64(3):910-919.

[25]Ieguchi K,Tomita T,Omori T,et al.ADAM12-cleaved Ephrin-A1 contributes to lung metastasis[J].Oncogene,2014,33(17):2179-2190.

[26]Nakamura R,Kataoka H,Sato N,et al.EPHA2/EFNA1 expression in human gastric cancer[J].Cancer Sci,2005,96(1):42-47.

[27]Thiery JP,Acloque H,Huang RY,et al.Epithelial-Mesenchymal transitions in development and disease[J].Cell,2009,139(5):871-890.

[28]Kalluri R,Weinberg RA.The basic of epithelial-mesenchymal transition[J].J Clin Invest,2009,119(6):1420-1428.

[29]Crohuser ED,Julian MW,Joshi MS,et al.Cyclosporin a ameliorates mitochondrial ultrastructural injury in the ileun during acute endotoxemia[J].Crit Care Med,2002,30(12):2722-2728.

[30]Liu C,Li A,Wang YB,et al.Changes in intestinal mucosal immune barrier in rats with endotoxemia[J].World J Gastroenterol,2009,15 (46):5843-5850.

[31]Macfie J,O'boyle C,Mitchell CJ,et al.Gut origin of spesis:a prospective study investigating associations between bacterial trnslocation,gastric microflora,and septic morbidity[J].Gut,1999,45(2): 223-228.

[32]Hou F,Huang Z,Cheng Z,et al.Effect of silencing Eph A2 expression on epithelial mesenchymal transition of gastric cancer AGS cells [J].J Mod Med Health,2016,48:3744-3750.

[33]Oki M,Yamamoto H,Taniguchi H,et al.Overexpression of the receptor tyrosine kinase EphA4 in human gastric cancers[J].World J Gastroenterol,2008,14(37):5650-5656.

[34]Miyazaki K,Inokuchi M,Takagi Y,et al.EphA4 is a prognostic factor in gastric cancer[J].BMC Clin Pathol,2013,13(1):19.

[35]Wang JD,Dong YC,Sheng Z,et al.Loss of expression of EphB1 protein in gastric carcinoma associated with invasion and metastasis[J]. Oncology,2007,73(3-4):238-245.

[36]Senior PV,Zhang BX,Chan ST.Loss of cell-surface receptor EphB2 is important for the growth,migration,and invasiveness of a colon cancer cell line[J].Int J Colorectal Dis,2010,25(6):687-694.

[37]Yu G,Gao Y,Ni C,et al.Reduced expression of EphB2 is significantly associated with nodal metastasis in Chinese patients with gastric cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2011,137(1):73-80.

[38]Li M,Zhao ZW,Zhang Y,et al.Over-expression of Ephb4 is associated with carcinogenesis of gastric cancer[J].Dig Dis Sci,2011,56(3): 698-706.

[39]Kataoka H,Tanaka M,Kanamori M,et al.Expression profile of EFNB1,EFNB2,two ligands of EPHB2 in human gastric cancer[J].J Cancer Res Clin Oncol,2002,128(7):343-348.

[40]Yuan WJ,Ge J,Chen ZK,et al.Over-expression of EphA2 and EphrinA-1 in human gastric adenocarcinoma and its prognostic value for postoperative patients[J].Dig Dis Sci,2009,54(11):2410-2417.

[41]Abengozar MA,de Frutos S,Ferreiro S,et al.Blocking ephrinB2 with highly specific antibodies inhibits angiogenesis,lymphangiogenesis,and tumor growth[J].Blood,2012,119(19):4565-4576.

[42]YAN Shi-xian,WANG Da-guang,CHEN Yu-jia,et al.Expression of Eph A2 and Ephrin A1 in Gastric Cancer Tissues with Helicobacter Pylori Infection and Its Relationship with Distant Metastasis[J]. Medicine and Philosophy,2016,547:63-66.

[43]Tanaka M,Kamata R,Yanagihara K,et al.Suppression of gastric cancer dissemination by ephrin-B1-derived peptide[J].Cancer Sci, 2010,101(1):87-93.

Advance in Eph-Ephrin bidirectional signaling and its role in gastric cancer.

WANG Hai-yang1,XIA Hua-wen1, WANG Bao-chun2.1.Department of General Surgery,the First Hospital of Handan,Handan 056002,Hebei,CHINA;2. First Department of General Surgery,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

Erythropoietin-producing hepatocyte(Eph)receptors,as the largest subfamily of receptor tyrosine kinases(RTKs)family,regulate cell adhesion,migration and angiogenesis in a bidirectional signal transduction manner by binding to their ligands Ephrins.Recently,Eph and Ephrins are found involved in growth,invasiveness and metastasis of various kinds of tumors.Therefore,researches on Eph-Ephrin in the progression and development of gastric cancer will contribute to understanding its mechanism,discovering new targets for anticancer therapies.This review discusses the current advances of Eph receptors and ephrin ligands in gastric cancer.

Eph receptors;Ephrins;Bidirectional signaling;Gastric cancer

R735.2

A

1003—6350（2017）17—2849—04

2017-02-23)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.17.030基金項(xiàng)目：海南省自然科學(xué)基金(編號(hào)：814309)通訊作者：王葆春。drwangbaochun@163.com