李曉萌，汲晨鋒，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076)

硫酸化海藻多糖及其生物活性研究

李曉萌，汲晨鋒，季宇彬

(哈爾濱商業(yè)大學(xué) 生命科學(xué)與環(huán)境科學(xué)研究中心，哈爾濱 150076)

海藻作為一些生物活性成分的來源，近來已經(jīng)獲得了極大關(guān)注.硫酸化海藻多糖是具有高應(yīng)用價(jià)值的天然活性物質(zhì)，來自褐藻、紅藻和綠藻等藻類的許多硫酸多糖被證實(shí)具有抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗凝血等多種生物學(xué)活性，引起廣泛關(guān)注.

硫酸化多糖；硫酸化海藻多糖；生物活性

多糖是生命進(jìn)程中起著十分重要作用的一類大分子物質(zhì)，廣泛存在于各種生物中.海藻多糖是從自然產(chǎn)物中分離出的，是天然的活性物質(zhì)，瓊脂、卡拉膠、藻酸鹽、昆布多糖、硫酸鼠李聚糖和巖藻依聚糖等都是從海藻中提取的藻類多糖，被商業(yè)化生產(chǎn)并應(yīng)用于食品、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥和其他相關(guān)工業(yè)[1].其中在醫(yī)藥行業(yè)的研究已經(jīng)頗具規(guī)模，研究成果眾多.

在過去幾十年中，更多人將注意力集中在多糖及其化學(xué)衍生物的研究上，特別是硫酸化衍生物的生物學(xué)活性.硫酸化多糖是一類在其羥基上具有硫酸化基團(tuán)的多糖，并且與非硫酸化多糖相比，具有不同或者更強(qiáng)的生物活性，例如抗氧化活性、抗凝血活性、抗血栓形成、抗病毒和抗腫瘤活性、降血糖能力等.現(xiàn)在有明確的證據(jù)表明，硫酸化多糖的功能性質(zhì)可能是受硫酸基的取代度、分子質(zhì)量、以及硫酸化和糖苷酯化的位置的影響.因此，多糖的硫酸化修飾提供了新藥開發(fā)的機(jī)會(huì).據(jù)報(bào)道，許多有生物活性的硫酸多糖已顯現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性和低毒副作用，應(yīng)用前景廣闊.

許多海藻(海洋大藻類)由于其含有豐富的硫酸化多糖而引起了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)界的關(guān)注.海藻是非動(dòng)物、非合成硫酸化多糖的最重要來源，并且這些聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)根據(jù)藻類的種類而變化.硫酸多糖的含量在3個(gè)主要海藻：綠藻、紅藻和褐藻中不同.主要包括褐藻中的巖藻依聚糖和昆布多糖，紅藻中的角叉菜膠和綠藻中的石莼多糖[2].但是由于人工提取海藻中的硫酸多糖提取率低、提取周期長(zhǎng)，得到硫酸化多糖的方式多是對(duì)海多糖進(jìn)行硫酸化修飾，即羥基被硫酸集團(tuán)取代，不僅滿足量化生產(chǎn)的要求，還大大提高了硫酸基的取代度，從而達(dá)到提高生物活性的目的.

1 多糖硫酸化修飾方法

硫酸化修飾的基本原理是：將溶于一定溶劑系統(tǒng)中的多糖與相應(yīng)的硫酸化試劑在特定的條件下反應(yīng)，多糖羥基上的-H被-SO3H取代，再通過堿中和等步驟來獲得多糖硫酸鹽[3].常用的方法有氯磺酸-吡啶法、濃硫酸法、三氧化硫-吡啶法、氯磺酸-二甲基甲酰胺法等[4].

1.1 氯磺酸-吡啶法

該方法常用于吡喃型多糖的硫酸化[5].在冰水浴的條件下將吡啶加入圓底燒瓶中，緩慢滴加氯磺酸，二者反應(yīng)生成可用于酯化反應(yīng)的酯化試劑——氯磺酸-吡啶.將干燥的多糖粉末溶解于二甲基亞砜溶液中，將氯磺酸-吡啶逐滴加入多糖-二甲基亞砜溶液中，在適宜溫度下反應(yīng)一段時(shí)間后，調(diào)節(jié)pH、醇沉、離心、透析、冷凍干燥得到硫酸化多糖產(chǎn)物.

1.2 三氧化硫-吡啶法

將一定量的吡啶加入三頸瓶中，邊攪拌邊加入適量三氧化硫-吡啶，加完后，在合適溫度的熱水浴中加熱，再加入多糖粉末，反應(yīng)一段時(shí)間后經(jīng)冷卻、調(diào)節(jié)pH、醇沉、離心、透析、冷凍干燥等步驟得到硫酸化多糖[6].

1.3 濃硫酸法

使用濃硫酸與含有硫酸銨的正丁醇(或者濃硫酸與吡啶試劑形成的混合物)作為反應(yīng)介質(zhì)，將無水溶劑在冰水浴中攪拌冷卻，再加入干燥的多糖粉末，反應(yīng)后調(diào)pH、醇沉、透析、濃縮、冷凍干燥，即得所需的多糖硫酸酯[7].

1.4 氯磺酸-二甲基甲酰胺法

此法的優(yōu)點(diǎn)是不需要預(yù)先準(zhǔn)備酯化試劑，酯化試劑直接以三氧化硫復(fù)合物存在，后續(xù)工作處理方便.將適量三乙胺-三氧化硫與適量N,N-二甲基甲酰胺混合于圓底燒瓶中，冰浴冷卻至0 ℃，加入多糖粉末，在零度下反應(yīng)24 h，反應(yīng)物經(jīng)中和、離心、透析、減壓濃縮、醇沉、收集沉淀物、冷凍干燥等步驟后后得到硫酸化產(chǎn)物[8].

2 硫酸化海藻多糖的生物活性

2.1 抗腫瘤活性

硫酸化多糖的主要作用機(jī)制有：對(duì)腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)；影響腫瘤細(xì)胞的周期；增強(qiáng)機(jī)體抗氧化活性；對(duì)腫瘤細(xì)胞的血管生成具有抑制作用[9].

2.1.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞的凋亡又叫細(xì)胞的程序性死亡，是由基因控制的，細(xì)胞自主有序的主動(dòng)死亡過程.細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制非常的復(fù)雜.目前認(rèn)為至少有3條通路參與：即線粒體介導(dǎo)的通路、死亡受體介導(dǎo)的通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的通路，前者屬于細(xì)胞外通路，后兩者屬于細(xì)胞內(nèi)通路[10].

Yasantha Athukorala等[1]研究了從褐藻Ecklonia cava中純化的具有高抗凝血活性的硫酸化多糖(ECSP)對(duì)人白血病單核淋巴瘤(U-937)細(xì)胞系的抗增殖活性，并通過蛋白質(zhì)印跡分析研究其對(duì)凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，ECSP對(duì)caspase-7和caspase-8切割蛋白質(zhì)底物具有明顯的作用，包括PARP，一種負(fù)責(zé)DNA切割的凋亡誘導(dǎo)劑；Bax作為細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵組分，在ECSP樣品處理后高度表達(dá)，并且阻止細(xì)胞凋亡的Bcl-xL含量明顯下降，誘導(dǎo)了細(xì)胞的凋亡.Qingzhi Zhai等[11]深入了解了一種棕色海藻的硫酸化多糖(LJSP)對(duì)腫瘤組織中Bcl-2和Bax蛋白表達(dá)的影響.結(jié)果表明，用LJSP處理宮頸癌細(xì)胞U-14后，觀察到促凋亡蛋白Bax的水平增加和抗凋亡蛋白Bcl-2的水平顯著降低，因此導(dǎo)致Bcl-2/ Bax比率增加，引起腫瘤細(xì)胞凋亡.

2.1.2 影響腫瘤細(xì)胞的周期

細(xì)胞的生長(zhǎng)周期分為G0期、G1期、S期、G2期和M期.期中G1期和S期是生長(zhǎng)周期中的關(guān)鍵時(shí)期，影響細(xì)胞的生長(zhǎng).Hossam Murad等[12]研究了藻類硫酸多糖對(duì)MDA-MB-231人乳腺癌細(xì)胞系的影響，發(fā)現(xiàn)藻類硫酸多糖在較低劑量(10 μg·mL-1)誘導(dǎo)MDA-MB-231細(xì)胞中的G1期停滯，分析后得知，低劑量的藻類硫酸多糖可引起細(xì)胞周期蛋白D1，D2和E1轉(zhuǎn)錄物及其相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK2、CDK4和CDK6的下調(diào)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡.證明阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)周期，可以達(dá)到控制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的.

2.1.3 增強(qiáng)機(jī)體抗氧化活性

眾所周知，活性自由基，包括氧自由基、非氧自由基，是正常代謝的副產(chǎn)物.超氧化物、羥基自由基是體內(nèi)十分重要的活性氧自由基.氧細(xì)胞毒性的主要原因之一是超氧自由基，因?yàn)樗求w內(nèi)產(chǎn)生的第一個(gè)氧自由基，并且比其他自由基持續(xù)更長(zhǎng)的時(shí)間.羥基是最活躍的自由基，其通過引發(fā)自由基鏈反應(yīng)攻擊所有生物分子.然而，過量的自由基通過脂質(zhì)過氧化、DNA損傷和抑制蛋白質(zhì)合成對(duì)各種生物分子具有潛在的危害.這種損傷會(huì)加速老化和引起許多疾病，如癌癥、腫瘤.

Mariana等[13]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)銅綠假單胞菌的硫酸多糖有望成為預(yù)防活性氧形成的抗氧化劑，并且可能用于抗凝血治療.抗氧化能力可通過自由基清除試驗(yàn)進(jìn)行分析.Luiza Sheyla等[14]研究分析了來自褐藻Lobophora variegate的硫酸多糖，以通過實(shí)驗(yàn)分析驗(yàn)證了其體外抗氧化活性，這種硫酸多糖具有抗腫瘤效果.

2.1.4 對(duì)腫瘤細(xì)胞的血管生成具有抑制作用

腫瘤血管的生成的機(jī)制是在現(xiàn)有血管的血管內(nèi)皮形成新的毛細(xì)血管，向較遠(yuǎn)的腫瘤細(xì)胞提供養(yǎng)分.因此抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成對(duì)腫瘤的治療和轉(zhuǎn)移控制意義重大.有研究證明硫酸化海藻多糖可以有效抑制腫瘤細(xì)胞血管的生成和生長(zhǎng).

腫瘤血管生成被認(rèn)為受血管生成因子、包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的控制.Jun Ye等[15]研究了巖藻多糖(巖藻多糖是在幾種類型的褐藻的細(xì)胞壁中發(fā)現(xiàn)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)的硫酸多糖)提取物對(duì)人子宮頸癌HeLa細(xì)胞的血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖提取物抑制血管生成因子中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)和分泌，從而抑制腫瘤細(xì)胞的血管小管形成.Luiza等[16]分析了來自褐藻Lobophora variegate的硫酸多糖，巖藻糖對(duì)血管生成的作用，發(fā)現(xiàn)這種多糖在高抗血管生成作用和抑制腫瘤細(xì)胞系HepG-2之間的正相關(guān).Xia Chen等[17]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了WSS25(WGEW的硫酸化衍生物)可抑制血管生成，并發(fā)現(xiàn)多糖更高程度的硫酸鹽取代導(dǎo)致更強(qiáng)的抑制效果，并且找到了最佳的硫酸鹽取代度.

2.2 抗炎活性

Hwang等[18]人研究了來自褐藻Sargassum hemiphyllum的硫酸多糖的抗炎效果.對(duì)由脂多糖(LPS)活化的小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系(RAW 264.7)施用硫酸多糖.發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子(包括IL-1b，IL-6，TNF-α和NO)的分泌在1～5 mg/mL劑量的硫酸多糖范圍內(nèi)顯著降低.RT - PCR分析表明該硫酸多糖以劑量依賴的方式抑制IL-b，iNOS和COX-2脂多糖活化的mRNA表達(dá).結(jié)論是硫酸多糖的抗炎性質(zhì)可歸因于NF-κB在細(xì)胞核中的下調(diào).

2.3 免疫調(diào)節(jié)活性

巨噬細(xì)胞是抗細(xì)菌感染和腫瘤生長(zhǎng)的第一線宿主防御，因此它們?cè)谶m應(yīng)性免疫應(yīng)答的啟動(dòng)中起重要作用.Joung Han Yim等[19]通過含高硫酸鹽的外多糖p-KG03在小鼠體內(nèi)的免疫刺激作用，表明p-KG03具有免疫刺激作用并且增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞在體內(nèi)的殺腫瘤活性.Qun Dong等[20]通過化學(xué)修飾非硫酸多糖制備不同類型的硫酸化多糖，然后針對(duì)不同的癌細(xì)胞系檢測(cè)它們的抗腫瘤活性，并且還對(duì)NF-κB活化/抑制進(jìn)行了免疫調(diào)節(jié)活性實(shí)驗(yàn).結(jié)果表明，硫酸化的支鏈淀粉顯示出強(qiáng)的NF-κB活化，對(duì)于PANC - 1胰腺癌細(xì)胞，活性抑制顯著.

Kim等[21]人研究了使用離子交換色譜法從滸苔中提取并分餾出的水溶性硫酸化多糖，確定它們的體外和體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)活性.一些組分刺激巨噬細(xì)胞系Raw 264.7通過上調(diào)mRNA的表達(dá)誘導(dǎo)大量一氧化氮(NO)和各類細(xì)胞因子的產(chǎn)生.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示IFN-c和IL-2分泌增加，表明硫酸多糖是強(qiáng)免疫刺激劑.這暗示了硫酸多糖可以通過上調(diào)Th-1應(yīng)答來激活T細(xì)胞.

2.4 抗凝血活性

近年來出現(xiàn)了許多關(guān)于來自海藻的硫酸化多糖具有抗凝血活性的報(bào)導(dǎo).進(jìn)行了從活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、抗凝血酶到抗凝血因子Xa活性的實(shí)驗(yàn)，并與肝素進(jìn)行了比較.肝素因?yàn)槠涓弊饔枚?，開發(fā)肝素以外的抗凝血?jiǎng)┏蔀檠芯繜狳c(diǎn)，而來自海藻的硫酸化多糖因其天然、安全的特性，受到廣泛關(guān)注.

Costa等[22]通過APTT試驗(yàn)證實(shí)了海藻硫酸多糖的體外抗凝血活性. 藻類D.cervicornis的硫酸多糖延長(zhǎng)了凝血時(shí)間，僅僅比克賽(一種低分子量的肝素)慢了1.4倍.Mariana等[13]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)銅綠假單胞菌的硫酸多糖可用于抗凝血治療.

2.5 其他作用

除了上述生物活性，硫酸化海藻多糖還有許多生物活性，如降脂、抗病毒、抗菌、抗原生動(dòng)物、預(yù)防增生等[23].但是其作用機(jī)理還有待進(jìn)一步研究.

Kim等[24]從紅海洋微藻Gyrodinium impudium中純化了硫酸化多糖p-KG03.并表明與糖醛酸和硫酸基團(tuán)街合的半乳聚糖可以抑制腦心肌炎病毒.驗(yàn)證了硫酸多糖對(duì)流感病毒的抑制活性.用減少細(xì)胞病變效應(yīng)的MDCK細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明p-KG03質(zhì)量濃度為0.19～0.48 μg/mL時(shí)，對(duì)A型流感病毒的有效濃度(EC50)值是50%. p-KG03的抗病毒活性推斷為與其病毒顆粒的相互作用直接相關(guān)，從而干擾其對(duì)宿主細(xì)胞的吸附和內(nèi)化.

3 結(jié) 語

近年來對(duì)硫酸化海藻多糖及其生物學(xué)活性的研究和報(bào)導(dǎo)越來越多.由于其屬于天然產(chǎn)物，所以憑借其副作用少和利用價(jià)值高的特點(diǎn)，被大量應(yīng)用于食品、保健品、醫(yī)藥等領(lǐng)域，應(yīng)用價(jià)值從未像現(xiàn)在這樣受到重視，尤其在醫(yī)藥行業(yè)的應(yīng)用，前景廣闊.但是，要想實(shí)現(xiàn)其在醫(yī)藥領(lǐng)域的大規(guī)模應(yīng)用，需要進(jìn)一步的純化和對(duì)其結(jié)構(gòu)特征的分析研究，清楚、準(zhǔn)確地闡明其作用的基本分子機(jī)制，才能被更全面的發(fā)揮其醫(yī)藥作用.這需要大量新興技術(shù)、知識(shí)背景的支持，以及大量體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來測(cè)試它的藥用可行性，仍然需要我們的不斷探索.

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Advances in biological activities of sulfated polysaccharides from seaweeds

LI Xiao-meng, JI Chen-feng, JI Yu-bin

(Center of Life Science and Environmental Science, Harbin University of Commerce, Harbin 150076, China)

Seaweed has recently received considerable attention as a source of some bioactive components. Sulfated polysaccharide is a natural active substance with high application value. Many sulfated polysaccharides from brown algae, red algae and green algae have been proved to have many biological activities such as anti-tumor, anti-inflammation, immune regulation, anticoagulation, causing widespread concern.

sulfated polysaccharides; sulfated seaweed polysaccharide; biological activities

2016-10-25.

哈爾濱市科技創(chuàng)新人才杰出青年項(xiàng)目(2016RQYXJ014)

李曉萌(1991-)，女，碩士，研究方向：抗腫瘤藥物研究.

Q949

A

1672-0946(2017)01-0011-04