祁范范,周慧敏(綜述),周亞茹(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051)

·綜述·

維生素D與糖尿病的研究進(jìn)展

祁范范,周慧敏(綜述),周亞茹*(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051)

糖尿??；糖尿病，妊娠；維生素D

糖尿病是一個全球性的健康問題。據(jù)統(tǒng)計，目前全世界糖尿病患病人數(shù)高達(dá)4.15億，糖尿病已成為危害公眾健康的主要非感染性疾病之一，所引起的慢性并發(fā)癥給個人、社會和國家醫(yī)療資源帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且已成為腎衰竭、失明和心腦血管疾病的主要原因。糖尿病患者中絕大多數(shù)(≥90%～95%)為2型糖尿病，1型糖尿病僅占5%～10%，其余為特殊類型糖尿病以及妊娠糖尿病。

維生素D是一種脂溶性類固醇激素，主要由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后轉(zhuǎn)化為維生素D3，后者在肝臟中經(jīng)25-羥化酶羥化生成25-羥基維生素D3[25-(OH)D3]，繼而通過腎臟1α-羥化酶羥化形成1,25-二羥基-維生素D3[1,25-(OH)2D3]，即維生素D的生物活性形式。維生素D的經(jīng)典作用是維持鈣磷平衡和正常骨代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病的患病風(fēng)險、血糖控制、并發(fā)癥等有關(guān)?，F(xiàn)就維生素D與糖尿病之間的關(guān)系綜述如下。

1 維生素D與2型糖尿病

研究發(fā)現(xiàn)維生素D與2型糖尿病關(guān)系密切。低維生素D血癥者2型糖尿病的患病率明顯增高。一項薈萃分析定量評估了血清25-(OH)D3濃度與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示25-(OH)D3水平每升高10 nmol/L，2型糖尿病的風(fēng)險降低4%[1]。人群中血清維生素D水平有季節(jié)性的波動，2型糖尿病患者的血糖控制也有季節(jié)性變化，冬天血糖控制更差，提示維生素D可能在糖尿病患者血糖控制方面起一定作用。Krul-Poel等[2]的薈萃分析也發(fā)現(xiàn)，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，給予維生素D補(bǔ)充治療可以改善血糖控制，明顯降低空腹血糖水平。

維生素D補(bǔ)充治療可減少2型糖尿病的患病率，改善血糖控制，并有益于預(yù)防和減少某些糖尿病并發(fā)癥(主要是腎病和心血管疾病)。維生素D在2型糖尿病及其并發(fā)癥中的可能機(jī)制如下。

1.1 胰島素分泌功能 維生素D缺乏可抑制糖尿病患者的胰島素分泌。研究顯示，2型糖尿病患者接受維生素D3治療后，胰島素分泌功能得到改善[3]。動物實驗也觀察到，應(yīng)用葡萄糖或磺脲類藥物刺激維生素D缺乏的大鼠，其胰島素分泌顯著低于維生素D充足大鼠或維生素D缺乏大鼠補(bǔ)充維生素D后[4]。維生素D可能以2種方式作用于胰島β細(xì)胞：增加細(xì)胞外鈣離子水平，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣流入增加，通過非選擇性電壓依賴性鈣通道直接誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；通過介導(dǎo)胰島β細(xì)胞鈣依賴性內(nèi)肽酶的激活將胰島素原轉(zhuǎn)化為活性胰島素。

1.2 胰島素敏感性/胰島素抵抗 維生素D能夠增加胰島素敏感性，其機(jī)制可能與維生素D直接刺激胰島素受體的表達(dá)有關(guān)。體外研究顯示，將幼稚單核細(xì)胞暴露在活化維生素D中，可使編碼胰島素受體的mRNA表達(dá)增加；此外，與對照組相比，暴露在活化維生素D中的幼稚單核細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)速度增加了1.3倍[4]。2型糖尿病患者多體型肥胖，存在胰島素抵抗。過氧化物酶體增殖物活化受體(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)是一種核受體家族中的配體激活受體，參與調(diào)控機(jī)體的糖脂代謝，分為PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ 3種亞型，其中PPAR-γ主要調(diào)控脂肪細(xì)胞的形成和胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Park 等[5]觀察到，維生素D缺乏的糖尿病大鼠脂肪組織PPAR-γ表達(dá)減少，后者抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，加重胰島素抵抗。另有研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-δ能夠調(diào)節(jié)脂肪組織中的脂肪酸代謝，改善胰島素抵抗[6]，而維生素D能夠直接激活PPAR-δ，從而改善胰島素抵抗。另外，胰島素在外周組織的作用可被血管緊張素Ⅱ抑制，導(dǎo)致胰島素抵抗，維生素D可通過抑制腎素-血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)，改善胰島素抵抗。

1.3 VDR基因多態(tài)性 維生素D的作用是1,25-(OH)2 D3通過與細(xì)胞內(nèi)維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合實現(xiàn)的，該激素-受體復(fù)合物移位到細(xì)胞核后，VDR與激素敏感性靶基因啟動子區(qū)域中的特異性應(yīng)答元件相互作用，調(diào)節(jié)體內(nèi)多種基因的表達(dá)。VDR在包括胰島β細(xì)胞在內(nèi)的多種組織細(xì)胞中表達(dá)。VDR基因位于12號染色體長臂(12q13.1)，包括8個編碼蛋白質(zhì)的外顯子、6個未剪接的外顯子、8個內(nèi)含子和2個啟動子區(qū)域，VDR基因具有高度多態(tài)性。VDR 基因多態(tài)性與 2 型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)多種VDR基因的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNPs)，研究較為深入的主要有4種：ApaⅠ(rs7975232)、TaqⅠ(rs731236)、BsmⅠ(rs1544410)和FokⅠ(rs10735810)。邵雪景等[7]對南京地區(qū)漢族人群進(jìn)行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，ApaⅠ位點的基因多態(tài)性與2型糖尿病之間存在相關(guān)性，ApaⅠ基因缺失可影響胰島素分泌。侯清濤等[8]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)， VDR 基因FokⅠ酶切位點與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，具有FokⅠ等位基因f的人有較高的2型糖尿病患病風(fēng)險。具體機(jī)制可能為：存在FokⅠ ff型酶切位點時，編碼的VDR多3個氨基酸,轉(zhuǎn)錄效率降低1.7倍，推測該VDR不能有效結(jié)合維生素D,從而引起胰島素分泌受損。Yu等[9]的薈萃分析也證實，F(xiàn)okⅠ基因多態(tài)性是2型糖尿病的危險因素，同時發(fā)現(xiàn)BsmⅠ基因多態(tài)性與2型糖尿病的發(fā)生相關(guān),等位基因B可能是2型糖尿病的易感等位基因。

1.4 炎癥狀態(tài) 糖尿病患者存在低強(qiáng)度慢性炎癥，高糖狀態(tài)下腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)等炎癥因子表達(dá)增加。炎癥途徑的激活可干擾正常代謝，破壞正常的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，加重胰島素抵抗。其機(jī)制可能與炎癥信號作用下，c-junN末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和κB激酶抑制劑(inhibitor kappa B kinase β,IKK)被激活，導(dǎo)致胰島素受體底物絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體信號級聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。此外，人體血漿脂聯(lián)素水平降低，也可導(dǎo)致周圍組織對胰島素的敏感性下降[10]。1,25-(OH)2 D3可抑制炎癥因子(TNF-α、IL-6等)的釋放，下調(diào)JNK表達(dá)，增加脂聯(lián)素水平，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[11]。

1.5 糖尿病腎病 趙金方等[12]發(fā)現(xiàn)，低血清25-(OH)D3水平與2型糖尿病及糖尿病腎病發(fā)病有關(guān)。葉婷等[13]的薈萃分析顯示，與對照組相比，糖尿病腎病患者補(bǔ)充維生素D制劑3個月及6個月后，24小時尿蛋白定量均顯著降低。研究證實糖尿病患者體內(nèi)腎素-血管緊張素-醛固酮(rennin angiotensin aldosterone system,RASS)系統(tǒng)激活是導(dǎo)致糖尿病腎病的關(guān)鍵因素[14]。維生素D可以降低腎素基因啟動因子的活性, 直接抑制腎素的表達(dá),從而降低血管緊張素Ⅱ水平。此外，腎臟纖維化可導(dǎo)致腎單位不可逆丟失和終末期腎病，維生素D可以抑制轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)的產(chǎn)生,從而減少腎小球的纖維化[15]。

1.6 心血管疾病 心血管疾病是 2型糖尿病患者的主要死亡原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險增加2～4倍。在 2 型糖尿病患者中，25-(OH)D3水平與心血管疾病的發(fā)生呈明顯負(fù)相關(guān)。劉金霞等[16]的研究提示，血清25-(OH)D3濃度降低與2型糖尿病前期的動脈粥樣硬化相關(guān)，通過測定25-(OH)D3的濃度可以預(yù)測2型糖尿病患者動脈粥樣硬化情況。維生素D可通過改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激損傷等保護(hù)心臟功能[17]。2型糖尿病患者維生素D水平偏低，可導(dǎo)致更嚴(yán)重的血管鈣化，這可能是2型糖尿病患者心臟代謝疾病風(fēng)險增加的原因之一。低維生素D水平也與RAAS系統(tǒng)的活化增加相關(guān)，后者導(dǎo)致血壓升高，加重心血管疾病。

2 維生素D與1型糖尿病

1型糖尿病是一種多因素自身免疫性疾病，因胰島β細(xì)胞分泌功能受損導(dǎo)致血液中的葡萄糖水平增高。1型糖尿病發(fā)展過程中，免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)匕邢蚱茐淖陨淼囊葝uβ細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素產(chǎn)生和分泌功能進(jìn)行性損傷，并最終造成在診斷1型糖尿病時，功能性β細(xì)胞團(tuán)只殘留10%～30%。瑞典全國糖尿病發(fā)病率研究進(jìn)行的一項前瞻性研究結(jié)果顯示，初診時1型糖尿病患者血清25-(OH)D3水平明顯低于正常對照人群[18]。Shen等[19]的研究也表明，1型糖尿病患者的25-(OH)D3水平明顯低于對照組。早期發(fā)病的1型糖尿病患者(年齡<4歲)的維生素D水平顯著低于晚期發(fā)病的1型糖尿病患者(年齡>4歲)[20]。另有研究表明，懷孕期間及兒童早期補(bǔ)充維生素D能減少1型糖尿病的發(fā)病率[21]。維生素D能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞，減少1型糖尿病的患病風(fēng)險。

此外，研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與1型糖尿病的急、慢性并發(fā)癥相關(guān)[22-24]。維生素D缺乏在合并微血管并發(fā)癥的1型糖尿病患者，特別是糖尿病腎病患者中更常見[22]。Labudzynskyi等[25]觀察到，維生素D水平與尿微量白蛋白之間存在線性關(guān)系，低維生素D水平與糖尿病腎病及其嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)。在1型糖尿病患者中，維生素D缺乏組糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)病率高于維生素D充足組，且維生素D水平越低，酮癥酸中毒發(fā)病率越高[24]。

維生素D受體不僅在胰島β細(xì)胞上表達(dá)，在免疫細(xì)胞，包括活化的T細(xì)胞，也有表達(dá)。維生素D缺乏時，對T細(xì)胞的抑制作用減弱，T細(xì)胞分泌的趨化因子增加，后者可募集免疫細(xì)胞參與對β細(xì)胞的自身免疫攻擊。同時，免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子能夠上調(diào)胰島β細(xì)胞上的表面分子[即組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histompatibility complex Ⅰ,MHC-Ⅰ)和MHC-Ⅱ以及黏附分子]表達(dá)，促進(jìn)β細(xì)胞與細(xì)胞毒性T細(xì)胞的相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。維生素D缺乏的持續(xù)進(jìn)展也伴隨著T細(xì)胞增殖活性的受損，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+)的比例失調(diào),補(bǔ)充維生素D可使T細(xì)胞的增殖活性和T細(xì)胞亞群的比例正?；痆25]。1,25-(OH)2 D3還能降低趨化因子[MCP-1、調(diào)節(jié)活化正常T細(xì)胞表達(dá)與分泌的趨化因子、干擾素誘導(dǎo)蛋白10等]和細(xì)胞因子(IL-6、IL-15等)的基因表達(dá)及分泌水平，減少β細(xì)胞MHC-Ⅰ分子的表達(dá)，保護(hù)胰島β細(xì)胞，減少細(xì)胞凋亡。

已證實，維生素D受體基因的多態(tài)性與1型糖尿病的易感性相關(guān)。王國鳳等[26]研究發(fā)現(xiàn)，VDR的 SNPs與1型糖尿病之間存在關(guān)聯(lián)，ApaⅠ和BsmⅠ多態(tài)性是亞洲1型糖尿病患者的易感基因。王凌飛等[27]研究顯示，BsmⅠ位點B等位基因是臺灣人群1型糖尿病患者的易感基因。但印度的一項包括93個1型糖尿病家系的研究表明，VDR基因BsmⅠ多態(tài)性位點b等位基因是1型糖尿病的危險因素。上述研究結(jié)果不一致的原因可能與受試人群的種族差異有關(guān)。

有報道1例成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者應(yīng)用維生素D聯(lián)合西格列汀治療2年后，谷氨酸脫羧酶抗體轉(zhuǎn)為陰性且血糖控制良好，不需要胰島素治療[28]。提示維生素D對成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的胰島功能具有一定的保護(hù)作用。

3 維生素D與妊娠糖尿病

妊娠糖尿病是指在懷孕期間發(fā)生或檢測到的不同程度的糖耐量異常，在孕婦中的發(fā)生率為3%～8%。妊娠糖尿病患者產(chǎn)后2型糖尿病的患病率高達(dá)50%。妊娠糖尿病的病理生理學(xué)特點在許多方面與2型糖尿病相似，也包括胰島素抵抗和胰島素相對不足。

中國妊娠女性維生素D不足的發(fā)生率非常高，在妊娠糖尿病女性中該比例更高。妊娠糖尿病患者中約有96.25%的人血清25-(OH)D3水平<50 nmol/L，約53.75%的人血清25-(OH)D3水平<25 nmol/L。維生素D水平與妊娠糖尿病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。維生素D<25 nmol/L者患妊娠糖尿病的風(fēng)險比維生素D>25 nmol/L者高1.8倍。Wang等[29]以血清25-(OH)D3作為連續(xù)變量進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血清25-(OH)D3濃度每降低1 nmol/L，妊娠糖尿病的風(fēng)險增加1.025倍。維生素D在妊娠糖尿病發(fā)病中的可能作用機(jī)制與2型糖尿病類似：維生素D可直接作用于胰島β細(xì)胞上的維生素D受體，刺激胰島素分泌；維生素D增加胰島素受體基因轉(zhuǎn)錄以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白基因的表達(dá)，增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。維生素D的間接作用可能與維生素D的抗炎作用有關(guān)，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，存在促炎細(xì)胞因子分泌增加，而維生素D可減少促炎因子如IL-6和TNF-α的產(chǎn)生，同時增加抗炎細(xì)胞因子如IL-10的分泌。

VDR基因多態(tài)性也與妊娠糖尿病相關(guān)。研究顯示，VDR ApaⅠ和TaqⅠ基因多態(tài)性與妊娠糖尿病患病風(fēng)險相關(guān)，ApaⅠ A和TaqⅠ T等位基因是妊娠糖尿病患病風(fēng)險的保護(hù)因素[30]。

補(bǔ)充維生素D可明顯改善妊娠糖尿病患者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平[31]。Zhang等[32]觀察到，妊娠糖尿病患者補(bǔ)充維生素D后，其胰島素抵抗得到明顯改善。但目前，尚缺乏關(guān)于維生素D補(bǔ)充治療與妊娠糖尿病發(fā)生風(fēng)險轉(zhuǎn)歸的臨床研究。

綜上所述，維生素D與1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病均有相關(guān)性，補(bǔ)充維生素D可能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，改善糖尿病患者的血糖控制情況，延緩糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

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(本文編輯：許卓文)

2017-03-13；

2017-05-01

祁范范(1993-)，女， 河北邢臺人，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事內(nèi)分泌疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：zhouyaru _hc@163.com

R587.1

A

1007-3205(2017)09-1099-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.027