李魯宏,蔡佩雅,張培茹
(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科,福建 泉州 362000)
·論著·
中重度宮腔粘連患者術(shù)后輔以雌孕激素周期治療和GnRH-a治療的效果觀察
李魯宏,蔡佩雅,張培茹
(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科,福建 泉州 362000)
目的通過(guò)對(duì)中重度宮腔粘連患者臨床預(yù)后資料的觀察,比較中重度宮腔粘連宮腔鏡電切術(shù)后輔以雌孕激素周期治療和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin-releasing hormone agonist,GnRH-a)治療預(yù)防再粘連的臨床效果。方法選擇經(jīng)臨床確診的中重度宮腔粘連患者138例,其中中度宮腔粘連78例,重度宮腔粘連60例,隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各69例,對(duì)照組于宮腔鏡電切術(shù)后給予人工周期治療,實(shí)驗(yàn)組給予聯(lián)合GnRH-a治療,比較2組月經(jīng)周期恢復(fù)及術(shù)后再粘連情況。結(jié)果2組術(shù)后宮腔容積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);實(shí)驗(yàn)組月經(jīng)好轉(zhuǎn)率優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);實(shí)驗(yàn)組宮腔再粘連率低于對(duì)照組(P<0.05);術(shù)后3個(gè)月后,實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組VAS評(píng)分及CA125水平均顯著下降(P<0.05),但實(shí)驗(yàn)組結(jié)果均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05);實(shí)驗(yàn)組術(shù)后妊娠成功率高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論宮腔粘連患者術(shù)后聯(lián)合GnRH-a治療較雌孕激素人工周期治療的效果更明顯。
宮腔粘連;雌激素類;孕激素類;妊娠結(jié)局
在引發(fā)子宮性閉經(jīng)中,宮腔粘連是一個(gè)重要因素。其發(fā)病因素主要是在人工流產(chǎn)刮宮、產(chǎn)后出血刮宮等過(guò)度行為后,嚴(yán)重?fù)p傷了子宮內(nèi)膜,也稱為Asherman綜合征。中重度宮腔粘連的患者子宮內(nèi)膜基底層已經(jīng)處于損傷狀態(tài),難以得到再次修復(fù),因此子宮內(nèi)膜在這種情況下的的容受性較低[1-2]。宮腔鏡電切分離粘連是本病較為有效的治療方法,但術(shù)后的粘連率較高,治愈率低,還會(huì)對(duì)術(shù)后自然妊娠率、分娩率造成較大的影響。目前臨床上對(duì)該病的治療主要著重于在宮腔鏡分離粘連后,放置宮內(nèi)節(jié)育器,并輔以雌孕激素人工周期治療[3-4]。本研究觀察中重度宮腔粘連患者常規(guī)分離粘連放置宮內(nèi)節(jié)育器后,輔以雌孕激素周期治療和促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotrophin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)治療預(yù)防再粘連的臨床效果,旨在探索預(yù)防再粘連的更為有效的方法,報(bào)告如下。
1.1 一般資料 收集2012年6月—2015年1月我院接診的中重度宮腔粘連患者138例,患者經(jīng)宮腔鏡檢查均符合診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床癥狀主要為閉經(jīng)、月經(jīng)量減少、不孕等。其中中度粘連78例,重度粘連60例。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組69例,年齡21~39歲,平均(29.1±3.3)歲,中度粘連40例,重度粘連29例;對(duì)照組69例,年齡20~38歲,平均(28.9±2.8)歲,中度粘連38例,重度粘連31例。2組年齡、宮腔粘連程度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《宮腔粘連臨床診療中國(guó)專家共識(shí)》中的標(biāo)準(zhǔn)[5],主要分為輕度、中度和重度3級(jí)。評(píng)分方面主要觀察粘連性質(zhì)、粘連范圍、輸卵管開口狀態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)狀態(tài)、既往妊娠史、刮宮史,總分28分。輕度:總分0~8分;中度:總分9~18分;重度:19~28分。
1.3 方法
1.3.1 手術(shù)方法 2組術(shù)前行常規(guī)婦科檢查,排除急性炎癥等手術(shù)禁忌證。選擇患者月經(jīng)干凈3~7d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)。手術(shù)器械選擇宮腔鏡電切器械(美國(guó)STRYKER公司),灌注液體為生理鹽水,膨?qū)m壓力設(shè)置為100~120mmHg,流速設(shè)置為100~150mL/min。首先在陰道內(nèi)置入宮腔電切鏡,沿著子宮位置,對(duì)子宮方向、深度進(jìn)行觀察,直至擴(kuò)張到距離宮頸10mm的位置。在宮腔鏡電切鏡視角下,使用針狀電切,分離粘連組織,直至完全暴露雙側(cè)輸卵管開口,宮腔大小及宮腔形態(tài)正?;謴?fù)后,將1枚圓形金屬宮內(nèi)節(jié)育器置于子宮內(nèi)。
1.3.2 術(shù)后人工周期治療方案 對(duì)照組給予口服戊酸雌二醇片(商品名:佳樂),4mg/d,3個(gè)月為1個(gè)療程;最后10d增加甲羥孕酮,10mg/d。術(shù)后第3個(gè)月,待月經(jīng)干凈后3~7d再次復(fù)查,記錄宮腔內(nèi)是否正常。如無(wú)粘連形成給予取環(huán)。實(shí)驗(yàn)組術(shù)后,口服戊酸雌二醇片,4mg/d,共服用10d,術(shù)后第2天肌內(nèi)注射GnRH-a3.75mg,28d后再次肌內(nèi)注射GnRH-a3.75mg,月經(jīng)干凈后3~7d,再次進(jìn)行復(fù)查,記錄宮腔內(nèi)是否正常。
1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)后3個(gè)月觀察2組宮腔容積,閉經(jīng)、月經(jīng)過(guò)少、月經(jīng)好轉(zhuǎn)等月經(jīng)恢復(fù)情況,宮腔粘連情況,術(shù)后妊娠率,潮熱、盜汗、情緒不穩(wěn)定、陰道干澀等不良反應(yīng)發(fā)生率,視覺模擬評(píng)分法(visualanaloguescale,VAS)評(píng)分,血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)水平。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 術(shù)后宮腔容積 術(shù)后3個(gè)月給予三維彩色超聲復(fù)查,若宮腔容積>2mL則表示恢復(fù)正常。2組3個(gè)月后比較宮腔容積,實(shí)驗(yàn)組總有效率84.0%(58/69),對(duì)照組總有效率78.3%(54/ 69)。實(shí)驗(yàn)組總有效率雖高于對(duì)照組,但2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.758,P>0.05)。
2.2 術(shù)后月經(jīng)狀況 術(shù)后6個(gè)月,實(shí)驗(yàn)組月經(jīng)恢復(fù)的療效優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見表1 。
表1 2組術(shù)后6個(gè)月月經(jīng)恢復(fù)情況比較Table 1 Comparison of menstruation recovery 6 months after operation between two groups (n=69,例數(shù),%)
2.3 術(shù)后宮腔粘連情況 實(shí)驗(yàn)組術(shù)后再粘連率少于對(duì)照組(P<0.05),見表2。
表2 2組術(shù)后宮腔粘連情況比較Table 2 Comparison of postoperative uterine cavity between two groups (n=69,例數(shù),%)
2.4 術(shù)后VAS評(píng)分及CA125水平比較 治療前,2組VAS評(píng)分和CA125水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);術(shù)后3個(gè)月,實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組VAS評(píng)分及CA125水平均顯著下降,但實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。
組別VAS評(píng)分(分)治療前術(shù)后3個(gè)月CA125(U/L)治療前術(shù)后3個(gè)月實(shí)驗(yàn)組5.79±0.761.42±0.31*73.97±12.6535.74±7.57*對(duì)照組5.81±0.731.75±0.40*74.61±13.4444.18±8.64*t0.1585.4170.2886.103P0.8750.0000.7740.000
*P<0.05 與治療前比較(配對(duì)t檢驗(yàn))
2.5 妊娠結(jié)局 實(shí)驗(yàn)組術(shù)后24例試孕,成功妊娠10例(41.7%);對(duì)照組術(shù)后28例試孕,成功妊娠4例(14.3%)。實(shí)驗(yàn)組妊娠成功率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.924,P=0.026)。
2.6 不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)不良反應(yīng)4例(5.8%),其中潮熱2例,陰道干澀癥狀2例;對(duì)照組無(wú)不良反應(yīng)(0.0%)。實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.119,P=0.042)。
從病理組織學(xué)角度來(lái)看,宮腔粘連是子宮內(nèi)膜纖維化及瘢痕形成的變化過(guò)程[6]。子宮宮腔在正常生理狀態(tài)下,內(nèi)膜基底層表現(xiàn)完整,發(fā)揮著正常功能,宮腔前后壁呈現(xiàn)合攏狀態(tài),女性月經(jīng)期子宮內(nèi)膜逐漸脫落,不會(huì)發(fā)生宮腔粘連。但隨著宮腔手術(shù)操作等創(chuàng)傷性因素的影響,會(huì)破壞子宮內(nèi)膜基底層的正常功能,使月經(jīng)期子宮內(nèi)膜無(wú)規(guī)律性脫落,造成子宮間質(zhì)中纖維蛋白不斷滲出,并沉積在子宮腔內(nèi)部,從而導(dǎo)致宮頸管或?qū)m腔前后壁呈現(xiàn)粘連狀態(tài)[7]。宮腔粘連患者的月經(jīng)情況及生育功能會(huì)隨著病情的發(fā)展受到影響,其主要臨床表現(xiàn)有月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、不孕等,是影響育齡婦女健康的主要疾病之一。宮腔粘連發(fā)病率一直較高。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)是一種新型微創(chuàng)手術(shù)方法,具有手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)視野廣等優(yōu)勢(shì),目前已經(jīng)成為中、重度宮腔粘連診斷和治療的首選方法[8]。重度宮腔粘連患者雖然可進(jìn)行手術(shù)治療,但再粘連發(fā)生率較高,且術(shù)后妊娠成功率較低。有研究顯示,術(shù)后再粘連率高達(dá)62.5%,而妊娠成功率僅有27%左右[9]。宮腔粘連的治療依賴于雌激素,但長(zhǎng)時(shí)間服用會(huì)產(chǎn)生一定依賴性,有較高的復(fù)發(fā)率,而保守性手術(shù)治療的效果也不能盡如人意,僅僅是將肉眼可見的粘連組織切除,術(shù)后仍需應(yīng)用抑制卵巢功能和子宮內(nèi)膜增生的藥物,這樣才能使再粘連得到有效抑制。
雌激素可對(duì)子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)產(chǎn)生增值并有修復(fù)的作用,故臨床多采用雌激素人工周期療法。然而近年來(lái),國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明,外源性雌激素的應(yīng)用對(duì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、修復(fù)宮腔創(chuàng)面的影響較小,其應(yīng)用效果并不顯著[10-11]。研究發(fā)現(xiàn),多數(shù)育齡期女性患者實(shí)施宮腔黏連手術(shù)治療后,并未對(duì)育齡女性自身雌激素的分泌造成影響,相反術(shù)后大量應(yīng)用雌激素藥物,會(huì)增加體內(nèi)雌激素水平,這種情況極度不利于患者預(yù)后[12-13]。在陳芳等[14]的動(dòng)物模型研究中,動(dòng)物體內(nèi)接受高水平的雌激素后,其受損的子宮內(nèi)膜并未發(fā)生增殖和修復(fù)。相反,損傷最為嚴(yán)重的是子宮內(nèi)膜底層,高雌激素水平很容易使患者體內(nèi)出現(xiàn)生長(zhǎng)因子β、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子,這類細(xì)胞因子水平的增加會(huì)加劇子宮內(nèi)膜的纖維化,這也是造成宮腔粘連術(shù)后再粘連的主要因素。
在子宮內(nèi)膜異位癥的治療中,GnRH-a治療方式已得到廣泛的應(yīng)用。GnRH-a是一種人工合成的10肽類化合物,可對(duì)機(jī)體內(nèi)的腦垂體促性腺激素產(chǎn)生抑制作用,使機(jī)體內(nèi)雌激素水平降低,并出現(xiàn)暫時(shí)性閉經(jīng),目前廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病等臨床治療中,具有良好的臨床效果。但近幾年,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Ⅲ~Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥合并宮腔粘連患者實(shí)施手術(shù)后,給予患者GnRH-a治療可得到有效的結(jié)果,可對(duì)殘余子宮內(nèi)膜異位病灶的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用,使術(shù)后再粘連率降低。Wright等[15]在大白鼠子宮內(nèi)膜異位癥和粘連動(dòng)物模型的報(bào)道中指出,GnRH-a可防止或減輕粘連發(fā)生。李孟慧等[16]對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥腹膜粘連形成機(jī)制的研究中提出,患者腹膜中的纖溶活性和纖溶介質(zhì)表達(dá)與正常子宮之間存在著較大的區(qū)別,其中引發(fā)腹膜粘連形成的主要原因?yàn)榫植坷w溶活性降低,在術(shù)前給予GnRH-a藥物服用,可作用于盆腔的子宮內(nèi)膜中,使細(xì)胞回流的活性因子降低,促進(jìn)腹膜組織的纖溶活性提高,從而發(fā)揮抑制再粘連的效果。Schindler[17]將國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道進(jìn)行總結(jié)后指出,GnRH-a在機(jī)體中產(chǎn)生作用后,可令機(jī)體內(nèi)雌激素、生長(zhǎng)激素保持在較低的狀態(tài),降低血管異生、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等狀態(tài)的發(fā)生率,達(dá)到預(yù)防術(shù)后再粘連的效果。劉大菊等[18]為宮腔粘連患者實(shí)施宮腔鏡子宮縱隔切除術(shù),術(shù)后針對(duì)雌激素應(yīng)用禁忌的患者行GnRH-a治療,結(jié)果顯示應(yīng)用GnRH-a后患者機(jī)體的低雌激素狀態(tài)得到顯著改善,實(shí)現(xiàn)術(shù)后對(duì)宮腔粘連的有效預(yù)防。這可能與GnRH-a能夠預(yù)防和減輕子宮內(nèi)膜異位癥腹膜粘連的機(jī)制相一致。
宮腔粘連引起不孕的主要原因就是對(duì)女性宮腔形態(tài)產(chǎn)生影響,造成宮腔形態(tài)的顯著改變,會(huì)引起輸卵管堵塞等,造成排卵和受精卵運(yùn)輸障礙。研究表明,宮腔粘連患者行腹腔鏡手術(shù)治療后聯(lián)合藥物治療3~6個(gè)月對(duì)多數(shù)合并不孕患者是有意義的,如果患者術(shù)后12個(gè)月還未懷孕,可行控制性超排卵治療,將輔助生殖技術(shù)作為基礎(chǔ),在此基礎(chǔ)上再聯(lián)合性腺激素GnRH-a的應(yīng)用,促進(jìn)體內(nèi)卵泡的生成、發(fā)育,并在雌激素的影響下,進(jìn)一步使患者的妊娠率得到提高[19]。GnRH-a治療可改善宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥等疾病的多個(gè)不孕因素:①抑制卵巢雌激素分泌使異位病灶萎縮,有利于盆腔結(jié)構(gòu)和輸卵管功能恢復(fù);②改善腹腔內(nèi)微環(huán)境,使子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液中上調(diào)的對(duì)精子和胚胎有毒性的炎性介質(zhì),如IL-8、前列腺素、一氧化氮等表達(dá)水平顯著下降;③提高子宮內(nèi)膜容受性,使子宮內(nèi)膜黏附分子整合素的表達(dá)上調(diào);④改善卵巢的內(nèi)分泌環(huán)境,提高卵子質(zhì)量和精卵結(jié)合率,健全黃體功能等。本研究結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組術(shù)后妊娠率高達(dá)41.7%,而對(duì)照組僅為14.3%;應(yīng)用GnRH-a的實(shí)驗(yàn)組妊娠率高于對(duì)照組(P<0.05)。宮腔粘連患者應(yīng)在術(shù)后1年內(nèi)積極接受受孕指導(dǎo),既能提高妊娠成功率,還能有效降低粘連復(fù)發(fā)。
本研究給予患者宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù),對(duì)粘連的宮腔病灶組織進(jìn)行分離,術(shù)中還將腹膜、子宮漿膜層等部位的病灶組織進(jìn)行切除,效果顯著,但是術(shù)后依舊有粘連復(fù)發(fā)的可能性存在。因此,本研究還在術(shù)后加用雌激素藥物周期治療,結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組VAS評(píng)分和CA125水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。表明實(shí)驗(yàn)組治療效果更加顯著,患者癥狀改善更明顯,且CA125水平的下降有利于降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率,保障患者子宮功能的正?;謴?fù)。
GnRH-a藥物也存在不良反應(yīng),如潮熱、盜汗、情緒不穩(wěn)定、陰道干澀等,還會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)丟失(以腰椎和股骨近端較為顯著)。本研究實(shí)驗(yàn)組2例出現(xiàn)潮熱,2例出現(xiàn)陰道干澀癥狀,不良反應(yīng)發(fā)生率5.8%,但停藥后不良反應(yīng)均消失。目前為保障藥物應(yīng)用的安全性,多采用“反向添加”療法,半量GnRH-a治療便能得到良好的效果。中重度宮腔粘連患者術(shù)后聯(lián)合GnRH-a藥物治療具有必要性,但由于該藥物價(jià)格昂貴,用藥期間也存在不良反應(yīng),故要堅(jiān)持合理用藥,嚴(yán)格對(duì)藥物的應(yīng)用劑量進(jìn)行控制,可有效改善患者的生活質(zhì)量。
本研究結(jié)果顯示,GnRH-a組治療效果優(yōu)于雌孕激素組,且在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到了更好的療效。表明GnRH-a可用于宮腔粘連術(shù)后再粘連的預(yù)防,尤其對(duì)雌激素應(yīng)用禁忌的患者更為適合。因觀察樣本量有限,故今后還需更大樣本量的觀察來(lái)證實(shí)這一療效。
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(本文編輯:許卓文)
Curative efficacy of the estrogen and progesterone therapy and GnRH-a therapy on patients with moderate or severe intrauterine adhesion
LI Lu-Hong, CAI Pei-Ya, ZHANG Pei-Ru
(DepartmentofObstetricsandGynecology,theSecondAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Quanzhou362000,China)
ObjectiveTocomparethere-adhesionpreventioneffectofartificialcyclicestrogen-progesteroneandgonadotrophin-releasinghormoneagonist(GnRH)treatmentonpatientsafterhysteroscopicoperationformoderatetosevereintrauterineadhesions,andclinicaloutcomedatafromourhospitalwereanalyzedstatistically.MethodsOnehundredandthirty-eightpatientsincluding78casesofclinicallydiagnosedasmoderateand60casesofsevereintrauterineadhesionsweredividedintotheexperimentalgroup(n=69cases)andthecontrolgroup(n=69cases)randomly.Thecontrolgroupwastreatedwithartificialcycleafterhysteroscopy,theexperimentalgroupwastreatedwithcombinedGnRH-a.Theclinicaleffectsoftwogroupsofpatientswithmenstrualcyclerecoveryandpostoperativerecurrencewerecompared.ResultsTherewasnosignificantdifferencebetweenthe2groupsinvolumeofuterinecavity(P<0.05).Theimprovementrateofmenstruationintheexperimentalgroupwasbetterthanthatofthecontrolgroup(P<0.05);theintrauterinere-adhesionratewaslowerthanthatofcontrolgroup(P<0.05).After3monthsofoperation,theVASscoreandCA125leveloftheexperimentalgroupandthecontrolgroupweresignificantlydecreased(P<0.05),buttheresultsintheexperimentalgroupwasbetterthanthecontrolgroup(P<0.05).Thepregnancysuccessrateintheexperimentalgroupwashigherthanthecontrolgroup(P<0.05).ConclusionCombinedwithGnRH-atreatment,theeffectofartificialcycletherapyismoreobviousinfemalepatientswithintrauterineadhesions.
intrauterineadhesion;estrogens;progestins;pregnancyoutcome
2016-10-11;
2016-12-12
李魯宏(1974-),女,福建泉州人,福建醫(yī)科大學(xué)附
R711.32
A
1007-3205(2017)09-1049-05
10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.014
屬第二醫(yī)院副主任醫(yī)師,從事婦科疾病診治研究。