李志艷，張小燕，唐海林，吳 清

(1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院 消化內(nèi)科， 衡陽 湖南 421002；2.中山大學(xué)附屬腫瘤防治中心 乳腺科，廣州 廣東 510000)

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·薈萃分析·

進(jìn)展期直腸癌術(shù)前聯(lián)合放化療中奧沙利鉑作用的meta分析

李志艷1，張小燕1，唐海林2，吳 清1

(1.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院 消化內(nèi)科， 衡陽 湖南 421002；2.中山大學(xué)附屬腫瘤防治中心 乳腺科，廣州 廣東 510000)

目的 探討進(jìn)展期直腸癌奧沙利鉑術(shù)前放療及卡培他濱聯(lián)合治療中應(yīng)用奧沙利鉑是否有其必要性及價值。方法 通過pubmed、embase、中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫及論文檢索相關(guān)文獻(xiàn)。試驗(yàn)組為卡培他濱聯(lián)合組(放療+卡培他濱+奧沙利鉑)，對照組為卡培他濱組(放療+卡培他濱)，進(jìn)展期直腸癌的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)由兩位研究者按上述檢索策略收集資料，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，主要對病理完全緩解、不良反應(yīng)進(jìn)行meta分析。結(jié)果 根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，從735篇文獻(xiàn)中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的4篇RCT，共2 066例，兩組間病理完全緩解率(yp complete response，ypCR)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，卡培他濱聯(lián)合組的毒性反應(yīng)發(fā)生率提高13%(95%CI=0.08～0.18，P<0.01)，腹瀉發(fā)生率提高9%(95%CI=0.06～0.12，P<0.01)，乏力發(fā)生率提高4%(95%CI=0.02～0.06，P=0.0002)。兩組間放射性皮炎及hand-foot綜合征差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 奧沙利鉑不能明顯改善ypCR，但增加了其不良作用?，F(xiàn)有證據(jù)支持術(shù)前放療及卡培他濱化療為更佳治療方案，但仍需更多高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。

胃腫瘤；奧沙利鉑；卡培他濱；放化療

根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，綜合治療是進(jìn)展期直腸癌的主要治療手段。大量隨機(jī)試驗(yàn)證明[1-4]，術(shù)前行放療及卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合治療可增加保肛手術(shù)機(jī)會，降低腫瘤分期，降低手術(shù)對患者術(shù)后生活質(zhì)量的影響，改善病理完全緩解率。但卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合可增加不良反應(yīng)，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，降低患者生活質(zhì)量。在療效一致的情況下，應(yīng)盡可能的減少毒性反應(yīng)。研究表明[5-7]，術(shù)前卡培他濱聯(lián)合組與卡培他濱組相比，無病生存率、總生存率、復(fù)發(fā)率、完全病理緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但增加其毒性作用。術(shù)前放療及卡培他濱化療是否優(yōu)于放療及卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合，仍需更多的研究證明。本研究試圖通過目前已有相關(guān)文獻(xiàn)行meta分析，探討在進(jìn)展期直腸癌術(shù)前放化療中應(yīng)用奧沙利鉑是否有其必要性及價值，為術(shù)前放療及卡培他濱化療提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 利用pubmed、embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普等數(shù)據(jù)庫，英文檢索主題詞包括“capecitabine”、“radiotherapy”、“neoadjuvant chemoradiotherapy”、“rectal cance”“ oxaliplatin”。中文檢索詞“卡培他濱”“奧沙利鉑”“進(jìn)展期直腸癌”。檢索日期截止至2016年4月20日，語種限中、英文。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象，經(jīng)病理確診并為進(jìn)展期的直腸癌且影像學(xué)檢查無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；②干預(yù)措施，術(shù)前均進(jìn)行放療及卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱單獨(dú)化療的比較；③試驗(yàn)設(shè)計，均為隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；④觀察結(jié)果，患者基本特征、臨床療效及不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；②非術(shù)前放療及卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑與卡培他濱單獨(dú)化療治療進(jìn)展期直腸癌的比較；③無原始數(shù)據(jù)、大量原始數(shù)據(jù)缺失者。

1.3 資料收集和提取 入選資料由2名研究者獨(dú)立提取，并進(jìn)行交叉核對，若出現(xiàn)分歧，則由2名研究者討論或與第3名研究者討論解決。資料提取主要包括納入文獻(xiàn)的發(fā)表時間、研究設(shè)計類型、放化療劑量、研究病例數(shù)、各種觀察指標(biāo)及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 臨床近期療效 病理評價標(biāo)準(zhǔn)采用Dworak腫瘤分級：術(shù)后標(biāo)本中無腫瘤細(xì)胞(complete respone，CR)，從隨機(jī)化開始至疾病復(fù)發(fā)或疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時間(disease-free survival，DFS)，從隨機(jī)化開始至因腫瘤原因引起患者死亡的時間(overall survival，OS)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具，評價文獻(xiàn)質(zhì)量：①隨機(jī)分配；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。各條目評估程度為：低風(fēng)險、高風(fēng)險、不清楚。由兩名研究員獨(dú)立對納入文獻(xiàn)進(jìn)行評估和數(shù)據(jù)提取，交叉核對確保資料完整和結(jié)果同質(zhì)性。存在爭議時，通過討論或與第三名研究者討論后決定。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 利用review manager 5.3軟件統(tǒng)計分析，二分類變量采用治療優(yōu)勢(risk difference，RD)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)描述，采用I2和χ2行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，若I2>50%和(或)P<0.1，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若I2≤50%且P≥0.1，則采用隨機(jī)固定模型。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評價 共檢索出735篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后共4篇RCT納入本次研究，共2 066例，其中卡培他濱聯(lián)合組951例，卡培他濱組1 105例。4項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析均遵循ITT原則。綜合分析患者年齡、性別、腫瘤分期等，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻(xiàn)基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評價，見表1，圖1。

2.2 臨床療效 卡培他濱聯(lián)合組與卡培他濱組之間病理完全緩解率(ypCR)比較，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示兩組間異質(zhì)性小[Chi2=0.57，df=1(P=0.75)；I2=0%]，采用隨機(jī)固定模型分析，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合組ypCR高于卡培他濱組，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)，見圖2。

2.3 不良反應(yīng) 本研究對卡培他濱聯(lián)合組與卡培他濱組的不良反應(yīng)、腹瀉、乏力、放射性皮炎、hand-foot綜合征發(fā)生率作比較，并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組間毒性反應(yīng)、腹瀉、乏力、hand-foot綜合征異質(zhì)性小(I2<50%且P>0.1)，采用隨機(jī)固定模型分析，結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合組的毒性反應(yīng)(圖3)、腹瀉及乏力發(fā)生率明顯高于卡培他濱組，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組間hand-foot綜合征發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間放射性皮炎的異質(zhì)性大(P<0.1，I2=67%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.89)，見表2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：卡培他濱(CAP)；奧沙利鉑(OX)；隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)

圖1 納入文獻(xiàn)的 Cochrane偏倚風(fēng)險評估

圖2 卡培他濱聯(lián)合組與卡培他濱組ypCR評價森林圖 放射治療(RT)；卡培他濱(CAP)；奧沙利鉑(OX)

圖3 卡培他濱聯(lián)合組與卡培他濱組毒性評價森林圖 放射治療(RT)；卡培他濱(CAP)；奧沙利鉑(OX)

不良反應(yīng)例數(shù)(n/N)卡培他濱聯(lián)合組卡培他濱組異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2值P值M?H，F(xiàn)ixed/Rondomed，95%CI顯著性檢驗(yàn)Z值P值腹瀉90/64831/6472．650．270．090．06～0．125．69<0．01乏力32/6139/6120．000．970．040．02～0．063．670．0002放射性皮炎7/6139/6123．00．080．000．02～0．020．140．89Hand?foot綜合征2/6483/6470．270．870．000．01～0．010．410．68

注：卡培他濱聯(lián)合組即放射治療+卡培他濱+奧沙利鉑；卡培他濱組即放射治療+卡培他濱

3 討 論

卡培他濱是5-氟尿嘧啶前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)如胸苷磷酸化酶作用而活化，并經(jīng)二氧嘧啶脫氫酶降解而滅活。奧沙利鉑是順鉑新型衍生物，為第3代泊類抗癌藥，可引起胃腸道異常、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常、血液系統(tǒng)異常、皮膚及皮下組織異常等不良反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I與奧沙利鉑聯(lián)合為治療直腸癌一線化療用藥。研究表明[2， 4， 10-12]，術(shù)前放療及卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合治療直腸癌的ypCR在9.5%～20.9%之間。目前術(shù)前卡培他濱與奧沙利鉑放化療與卡培他濱放化療在治療進(jìn)展期直腸癌療效比較的研究甚少。2015年Gérard等[5]研究表明，CAP50與CAPOX50相比，兩組間ypCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義。并且2014年O'Connell等[13]研究證明，術(shù)前以卡培他濱為基礎(chǔ)的放化療，聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑，其OS、DFS及腫瘤復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。探討奧沙利鉑在術(shù)前聯(lián)合放化療中治療直腸癌是否有其必要性及價值，有必要行meta分析，并對國內(nèi)外多種數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，研究前制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)篩選，最后共有4篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，使用Review Manager 5.3評分，納入文獻(xiàn)均為較高質(zhì)量的臨床研究。

OS、DFS及腫瘤復(fù)發(fā)率是評價治療方案的有效指標(biāo)，2012年Geérard等[6]研究表明，CAP45與CAPOX50的3年OS、DFS及腫瘤復(fù)發(fā)率分別是87.6%、88.3%，67.9%、72.7%，6.1%、4.4%，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，并且2015年Allegra等[7]研究再次證明，奧沙利泊不能改善患者的OS、DFS及腫瘤復(fù)發(fā)率。

病理完全緩解(PCR)是表示生命延長的早期信號，通過對其評價，可有效縮短試驗(yàn)時間及降低成本。2010年及2015年Gérard等[5，8]研究均以新輔助放化療后手術(shù)標(biāo)本的ypCR為終點(diǎn)指標(biāo)。因此，本meta分析以ypCR作為兩組間療效比較的終點(diǎn)指標(biāo)，并對其異質(zhì)性檢驗(yàn)，P=0.75且I2=0，提示研究間異質(zhì)性小，因此本研究具有較高的可信度。結(jié)果示卡培他濱聯(lián)合組ypCR提高4%(95%CI=-0.01～0.08，P=0.13)，可見奧沙利鉑可提高患者ypCR，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

聯(lián)合化療是否會增加不良反成為臨床醫(yī)生關(guān)注的問題，不良反應(yīng)損傷患者臟器及影響生活質(zhì)量，而毒性反應(yīng)、腹瀉、惡心、嘔吐、乏力、放射性皮炎、hand-foot綜合征等是放療、卡培他濱及奧沙利鉑的常見不良反應(yīng)。因此，以毒性反應(yīng)、腹瀉、乏力、放射性皮炎及hand-foot為本meta分析指標(biāo)。與卡培他濱組相比，卡培他濱聯(lián)合組毒性反應(yīng)發(fā)生率增加13%(95%CI=0.08～0.18，P<0.01)。此外，腹瀉、乏力等癥狀造成患者不良感受，影響患者生存質(zhì)量，卡培他濱聯(lián)合組腹瀉發(fā)生率增加9%(95%CI=0.06～0.12，P<0.01)及乏力發(fā)生率增加4%(95%CI=0.02～0.06，P=0.0002)，術(shù)前聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑不能明顯改善患者ypCR、OS、DFS及復(fù)發(fā)率，但增加了患者不良反應(yīng)，降低患者生活質(zhì)量及增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本meta分析為術(shù)前放療及卡培他濱化療治療直腸癌提供循證證據(jù)，但目前關(guān)于此類的高質(zhì)量RCT較少，在術(shù)前放化療中聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑是否有其價值及必要性需更多的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)。

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Role of oxaliplatin in preoperative of advanced rectal cancer: a meta-analysis

Li Zhiyan1，Zhang Xiaoyan1，Tang Hailin2，Wu Qing1

1.Department of Gastroenterology，the Affiliated Nanhua Hospital of University of South China，Hengyang 421002， China; 2.Department of Breast Oncology， Sun Yat-Sen University Cancer Center， Guangzhou 510000， China

Wu Qing， Email: nhwuqing@163.com

Objective To explore the role of oxaliplatin combined with capecitabine in the preoperative of advanced rectal cancer. Methods A comprehensive search of literatures including Pubmed， Embase， China National Knowledge Infrastructure， Wanfang database and Vip database was performed. The meta-analysis included randomized controlled trial to compare neoadjuvant capecitabine plus radiation with or without oxaliplatin with respect to complete response and toxicities. Results Of 735 reports， four randomized controlled trials including 2 066 patients were identified by two reviewers. There was no statistically significant differences between capecitabine plus radiation with or without oxaliplatin in ypCR (P=0.13). The CAPOX (radiation+capecitabine+oxaliplatin) group increased with 13% in the toxicity (95%CI=0.08-0.18，P<0.01)，increased with 9% in diarrhea(95%CI=0.06-0.12，P<0.01) and increased with 4% in fatigue (95%CI=0.02-0.06，P=0.0002) in comparison with the CAP (radiation+oxaliplatin). No significant difference was observed in radiation dermatitis and hand-foot syndrome. Conclusion Oxaliplatin does not improve the ypCR but increase considerable toxicities. Current evidence supports preoperative radiation plus capecitabine in the treatment of patients with rectal cancer， but still needs more high-quality clinical trials.

stomach neoplasms; capecitabine; oxaliplatin;chemoradiotherapy

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81472469)

吳清，Email：nhwuqing@163.com

R735.2

A

1004-583X(2017)01-0074-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.018

2016-07-11 編輯:姜恒麗