賈安琪，邱海燕，吳軍華，郭岸英

(1. 寧波大學醫(yī)學院，浙江 寧波 315000；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院 ，浙江 寧波 315000)

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·綜述·

新生兒危重先天性心臟病篩查研究進展

賈安琪1，邱海燕2，吳軍華2，郭岸英2

(1. 寧波大學醫(yī)學院，浙江 寧波 315000；2.寧波市婦女兒童醫(yī)院 ，浙江 寧波 315000)

危重先天性心臟病是威脅新生兒生命健康的疾病，早期發(fā)現(xiàn)與干預對于其預后具有積極的作用。且新生兒先天性心臟病的篩查是國內外臨床醫(yī)生面臨的重要問題。本文對國內外新生兒危重先天性心臟病篩查的研究方法、研究現(xiàn)狀等問題進行了梳理和總結。

心臟缺損，先天性；普查；氧

先天性心臟病(congenital heart defect，CHD)主要是由于心臟或者血管在胚胎期發(fā)育的異常所導致，是新生兒畸形中最常見的心血管畸形[1]，據(jù)報道，CHD的病死率占嬰兒病死率的第一位[2]。其中危重先天性心臟病(critical congenital heart defect，CCHD)指的是常導致死亡或需生后進行手術或介入干預的CHD，沒有早期干預，患兒的病死率及致殘率很高[3]。

1 CCHD早期篩查的必要性

CHD中最常見的是室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)，而VSD不被認為是CCHD的范疇[4-5]。被列入CCHD的CHD見表1。

表1 被列入CCHD的主要CHD

研究發(fā)現(xiàn)，患兒母親的文化程度低、經(jīng)濟水平差及孕期營養(yǎng)攝入不均衡與CHD發(fā)生率有關；另外，研究還發(fā)現(xiàn)孕期感冒是導致CHD發(fā)生的一個危險因素，OR值為8.697，孕期服用藥物的OR值為2.852[6]。資料顯示，在活產(chǎn)嬰兒中，CHD的發(fā)病率為4.05%～12.13%，若包括出生前已經(jīng)死亡的胎兒在內，則CHD的發(fā)病率會更高[7]。

CCHD的早期發(fā)現(xiàn)與治療對于患兒的預后是非常重要的。在新生兒時期CCHD導致的病死率大約為20%，而且是患兒第1個月致殘的重要原因[4]。尤其是一些單心室病變的患兒，例如左心發(fā)育不良綜合征(hypoplastic left heart syndrome，HLHS)患兒往往神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有障礙，及時的發(fā)現(xiàn)與治療對于提高神經(jīng)系統(tǒng)的預后有幫助[8]。

然而多數(shù)CCHD患兒在生后的12～24小時內一般不會有異常表現(xiàn)，甚至在生后1～2天都不會表現(xiàn)出明顯的癥狀[9]。據(jù)相關文獻報道，每15 000～26 000個新生兒中便有1個新生兒存在未被發(fā)現(xiàn)的CHD，進而引起嚴重的后果，導致20%～30% CHD患兒因未得到及時診治而死亡[10-12]。

2 CCHD傳統(tǒng)篩查方法

傳統(tǒng)的CCHD的篩查依賴于產(chǎn)前超聲檢查及產(chǎn)后臨床評估。然而傳統(tǒng)篩查方式會導致高達30%的CCHD患兒被漏診[13-15]。

胎兒時期的循環(huán)特殊性決定了一部分CHD在產(chǎn)前是無法檢查到的，例如繼發(fā)孔型房間隔缺損和動脈導管未閉。而且不同孕周的胎兒主動脈、肺動脈直徑變化大，多普勒血流速度監(jiān)測到的輕微異常也無法作為診斷主動脈狹窄或者肺動脈狹窄的金標準，故上述兩種病變產(chǎn)前很難做出診斷[11]。另外，產(chǎn)前超聲檢查費用較高昂，且超聲檢查的準確性與操作者水平有較大關聯(lián)，尤其是基層醫(yī)院超聲科醫(yī)生，檢查水平參差不齊，在一定程度上增加了CCHD的漏診率?；仡櫺匝芯匡@示，產(chǎn)前CCHD檢出率只有28%～33%[11，16]。

產(chǎn)后的臨床評估主要包括CHD家族史、氣促或呼吸困難、心臟雜音、特殊面容、發(fā)紺及一些先天性畸形等6個方面[17]。在產(chǎn)前未篩查出CCHD的情況下，僅僅利用臨床評估篩查CCHD也具有一定的局限性。

雖然新生兒在動脈導管閉合后有可能會表現(xiàn)出發(fā)紺和休克，但CCHD患兒中大約有50%在生后最初幾天不會表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀[18]。沒有心臟聽診雜音或者灌注的問題，在動脈導管閉合之前要想精確診斷CCHD是有困難的，尤其是當動靜脈血液混合的時候[19-20]。實際上，大部分CHD患兒在臨床評估時并不會表現(xiàn)出心臟雜音[21]。所以，臨床評估會導致約50%產(chǎn)前超聲未發(fā)現(xiàn)的CHD發(fā)生漏診[11，18]。

3 經(jīng)皮血氧飽和度(pulse oximetry， POX)篩查CCHD

鑒于產(chǎn)前超聲檢查及產(chǎn)后的臨床評估兩種篩查方式的局限性，科學家們在不斷地研究中發(fā)現(xiàn)了一種新的篩查方法-利用POX篩查CCHD。近年來，POX被研究證明是便捷、實惠的篩查方法，可以作為產(chǎn)前超聲、產(chǎn)后臨床評估的補充[11，22]。

美國于2011年10月10日公開發(fā)表了將左心發(fā)育不良綜合征、有完整室間隔的肺動脈閉鎖、法洛四聯(lián)癥、完全性異常肺靜脈回流、大動脈轉位、三尖瓣閉鎖和永存動脈干7種CCHD納入標準目標的危重先天性心臟病篩查實施戰(zhàn)略(trategies for implementing screening for critical congenital heart disease)[23-25]。同年，新澤西州首先立項將POX納入篩查標準。他們在實施POX篩查CHD 9個月后發(fā)表實施結果示漏診率僅為0.067%。到2014年10月，除了密西西比州和愛達荷州，其他所有州均將POX納入篩查CCHD標準或者是試點計劃[9]。

3.1 POX相關研究 2003～2008年，美國、瑞士、德國等相關研究顯示，POX對于CHD的敏感度較高，在60.00%～77.78%之間，特異度更是高于99.90%[26-27]，說明POX是值得開展的篩查方法。

2007年Thangaratinam等[18]系統(tǒng)分析了8個共計3 590例無癥狀新生兒的利用POX篩查CHD的研究，研究結果顯示POX篩查CHD的特異度為99.8%(95%CI=99.0%～100.0%)，敏感度為63.0%(95%CI=39.0%～83.0%)，假陽性率為0.2%(95%CI=0～1.0%)。

Meberg等[28]的前瞻性多中心研究，對于無癥狀的50 008例新生兒(86.0%)進行了導管后(下肢) 的POX監(jiān)測篩查。50 008例新生兒中，658例(1.1%)被確診為CHD，其中，有35例(5.0%)為CCHD。篩查的平均年齡為6小時(1～21小時)。POX篩查的敏感度為77.1%(95%CI=59.4%～89.0%)，特異度99.4%(95%CI=99.3%～99.5%)，假陽性率為0.6%(95%CI=0.5～0.7)。研究說明POX檢出CCHD的敏感度較高，假陽性率較低，可以加強CCHD的早期發(fā)現(xiàn)。

英國6所婦產(chǎn)科醫(yī)院進行了POX篩查的前瞻性研究[29]。對20 055例出生后無癥狀的胎齡>34周的新生兒進行右上肢和一側下肢的早期篩查，篩查的平均年齡為生后12.4小時，POX<95%或上下肢的POX差值>2%認為是陽性的。篩查結果顯示，有53例新生兒有主要的CHD (其中24例為CCHD)。POX監(jiān)測CCHD或主要CHD的敏感度為75%，特異度為49%，在出生前未診斷出CHD的病例中，敏感度為58%，特異度為28%。假陽性率為0.8%。研究結論是POX監(jiān)測是對目前已有的CCHD篩查的安全可行的補充方法。

2012年Thangaratinam等[23]又對13個POX篩查CCHD的研究進行了薈萃分析，13個研究共計229 421例無癥狀新生兒。結果顯示，POX篩查CCHD的特異度為99.90%(95%CI=99.70%～99.90%)，敏感度為76.50%(95%CI=67.70%～83.50%)，假陽性率為0.14%(95%CI=0.06%～0.33%)；且該研究還顯示在出生24小時后完成篩查的假陽性率(0.05%)比在24小時之前完成的(0.5%)低很多(P=0.0017)。2007年和2012年Thangaratinam等兩次研究分別說明了POX篩查CHD的假陽性率較低及POX篩查CCHD是一項高特異度及中度敏感度的方法。

Jones等[30]研究對英國某當?shù)蒯t(yī)院10 260例新生兒行POX篩查，其中23例篩查為陽性，2例為CCHD。結論，POX篩查CCHD敏感度為100%(95%CI=15.81%～100%)，特異度為99.80%(95%CI=99.69%～99.87%)，假陽性率為0.20%(95%CI=0.13%～0.31%)。研究結果支持了POX早期篩查CCHD的方法。

國內最早開展POX篩查CCHD的黃國英課題組[31]研究顯示，在中國，POX可以篩查出約94%的CCHD，極少的CCHD或者一些主要的CHD患兒會被漏診。黃國英課題組的研究說明在發(fā)達國家的POX篩查CCHD的效益在低收入國家也是可以實踐的，而且所有的可能患有主要CHD的患兒均應該作為篩查的對象。他們的研究還顯示POX結合臨床評估可以有效的提高對于CCHD和主要CHD的篩查的敏感度(P<0.01)。

POX除了上述提到的較高的特異度等特點外，還具有價格合理以及易于被新生兒母親接受的一個重要特點[32-33]。

雖然國內對于POX篩查CCHD越來越重視，但我國新生兒CCHD的管理體系仍不完善，缺少新生兒早期診斷、轉診和咨詢網(wǎng)絡體系。

3.2 POX影響因素 目前不同研究的篩查方法略有不同，主要是測量位置、篩查時間、POX陽性標準以及導管閉合后或導管閉合前后檢測的不同。

一些研究顯示測量位置(只測量腳部或者手腳都測量)對于結果的假陽性率沒有影響，但個別篩查結果顯示只在腳部測量會導致誤診[34]。相關報道示晚期篩查(>24小時)比早期篩查(<24小時)，有較低的假陽性率[27，35-36]。而在波蘭一項報道顯示篩查年齡<24小時(平均篩查年齡為7小時)具有較低的假陽性率(0.026%)[37]。多數(shù)研究采用的標準為POX<95%。普遍認為新生兒在24小時之后的POX應該不<95%。如果<90%則應需要立即進行相關檢查。而處于90%～94%之間則可以在兩個小時之后再次測量來確定這個血氧飽和度是真實的還是一過性的；另外，如果兩個小時之后的測量值差>3%，那么也應該考慮更多的檢查或者再等兩個小時之后第3次測量POX[38]。

盡管近些年關于POX篩查CCHD的方法被熱捧，但不可否認的是，它仍然具有一定的局限性[17]。①最重要的一點就是它無法篩查出所有類型的CCHD以及一些類型的CHD。 2012年Thangaratinam等[23]對13個單獨POX篩查研究顯示CCHD的敏感度為76.50%，所以單獨POX篩查CCHD，約23.50%的CCHD會被漏診。最有可能被漏診的CCHD類型為主動脈縮窄和主動脈弓斷離。被漏診的CCHD類型的特點也是比較明確的。這些特點包括那些并不總是依賴于動脈導管未閉來提供系統(tǒng)或者肺部血流的缺損，這些缺損不用將動靜脈血混合，而且他們的血氧飽和度也有可能是正常的。②POX對導管依賴左心系統(tǒng)梗阻型疾病檢出率低，也無法檢出無明顯低氧的CHD。③測量時間、測量部位等標準的不一致性也有可能影響測量結果。④新生兒的哭鬧也有可能影響測量的準確性。⑤篩查人員的水平也會影響POX的準確性[9，17，23，39]。

3.3 POX結合相關臨床評估篩查CCHD 為了加強新生兒CCHD篩查，近年來較多研究選擇POX結合相關臨床評估篩查CCHD的研究方法。

2007年Gfiebsch等[40]比較了單獨的臨床評估和臨床評估結合POX或超聲心動圖用于篩查CCHD的效率和有效性。研究結果說明POX結合臨床評估很可能是一個較好的篩查方案。

復旦大學附屬兒科醫(yī)院為國內優(yōu)先開展POX結合臨床評估篩查CHD的研究機構，此項研究已開展多年，早期利用7項臨床指標(POX結合先心病家族史、呼吸急促、發(fā)紺、特殊面容、心臟雜音、其他畸形)在CHD篩查中的應用，而對于CCHD，其中3項指標(心臟雜音+發(fā)紺+POX)的組合的特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為96.49%、5.06%和99.98%。而后，復旦大學附屬兒科醫(yī)院課題組進一步研究，初步發(fā)現(xiàn)POX+心臟雜音在篩查主要CHD及CCHD中，也具有較高的敏感度及較低的假陽性率，為主要CHD及CCHD的篩查提供了方向[31，41]。陳冶等[42]則采用POX結合復蘇囊篩查CCHD的方法，選取了符合條件的入院POX<85%的108例新生兒，根據(jù)使用復蘇囊復蘇后患兒POX值是否下降分為3組，篩查結果差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，結果說明POX測定結合復蘇囊篩查CCHD具有一定的臨床價值。

要提高CCHD和主要的CHD的篩查的準確性，需要POX結合相關臨床評估方法篩查CCHD，需要更多的大樣本的研究，最終確定最優(yōu)化的新生兒CCHD篩查方案。

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R541.1

A

1004-583X(2017)01-0089-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.023

2016-03-15 編輯:武峪峰