楊 冰，董大偉，趙 穎，辛秀峰，張玉生，徐安定

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510632)

?

·綜述·

非心源性缺血性卒中的抗血小板治療

楊 冰，董大偉，趙 穎，辛秀峰，張玉生，徐安定

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 510632)

非心源性缺血性卒中(non-cardiogenic ischemic stroke，NCIS)是一種高發(fā)病率、高病死率、高致殘率的神經(jīng)系統(tǒng)疾病， 已成為全球性公共衛(wèi)生問題?；诩韧难芯亢退C萃分析結(jié)果，抗血小板治療已奠定了在缺血性腦卒中急性期及長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防治療中的基石地位。抗血小板藥物的選擇及治療方案的制定成為近年研究的熱點(diǎn)。本文就各種抗血小板藥物的作用機(jī)制，及其在NCIS急性期和二級(jí)預(yù)防的療效和安全性方面進(jìn)行概述， 探討各種抗血小板藥物及治療方案在未來(lái)臨床應(yīng)用中的潛力。

卒中；缺氧缺血， 腦；血小板聚集抑制劑

腦卒中是全球發(fā)病率較高的疾病之一，可分為出血性和缺血性腦卒中兩大類，其中缺血性腦卒中占75%以上[1]。非心源性缺血性卒中(non-cardiogenic ischemic stroke，NCIS)是以動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈閉塞及其他因素所致的缺血性腦血管病， 具有高復(fù)發(fā)率、致殘率和致死率的特點(diǎn)?？寡“逯委熞殉蔀镹CIS二級(jí)預(yù)防的重要治療措施之一，長(zhǎng)期治療可使血管事件(心肌梗死、腦卒中和血管性死亡)發(fā)生率降低22%[2]。本文將重點(diǎn)闡述目前抗血小板治療的研究進(jìn)展及其在二級(jí)預(yù)防中的作用。

1 抗血小板治療在非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的作用

非心源性缺血性卒中的血栓形成過程是動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂或侵蝕， 引起血小板的激活、黏附、聚集及內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的激活。2014年發(fā)表的《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》(后簡(jiǎn)稱“中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防指南”)及《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)二級(jí)預(yù)防指南》(后簡(jiǎn)稱“美國(guó)AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南”)均肯定了抗血小板治療在NCIS二級(jí)預(yù)防中的地位。兩指南中對(duì)于NCIS或TIA患者，均推薦口服抗血小板藥物而非抗凝藥物， 以預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)及其他心血管事件的發(fā)生(I級(jí)推薦， A級(jí)證據(jù))[3-4]。2016年中國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的《高危非致殘性缺血性腦血管事件(HR-NICE)診療指南》對(duì)非心源性HR-NICE患者給予了相似建議(Ⅰ級(jí)推薦， A級(jí)證據(jù))[5]。多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)和meta分析的結(jié)果也證實(shí)抗血小板藥物可降低腦卒中、血管事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。近年隨著新型抗血小板藥物的研發(fā)和治療方案的優(yōu)化， NCIS患者的預(yù)后將得到進(jìn)一步的改善。

2 當(dāng)前常用的抗血小板藥物

抗血小板的治療主要是針對(duì)血小板黏附、聚集、釋放等過程進(jìn)行干預(yù)，以達(dá)到抗血小板聚集的目的。

2.1 環(huán)氧化酶-1(COX-1)抑制劑 阿司匹林主要通過抑制COX-1的活性， 減少血栓素A2(TXA2)的產(chǎn)生， 從而達(dá)到抑制血小板活化和聚集的目的。2014年Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)回顧中對(duì)8項(xiàng)臨床研究(n=41 483)進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示， 在腦卒中發(fā)作48小時(shí)內(nèi)開始口服阿司匹林160～300 mg/d，可顯著降低23%的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)[6]。另一項(xiàng)阿司匹林與安慰劑相比用于長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防治療的meta分析提示可顯著降低腦卒中(出血性或缺血性腦卒中)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)15%[7]。有數(shù)據(jù)顯示6%～26%的患者存在“阿司匹林抵抗”或“阿司匹林無(wú)反應(yīng)”，其發(fā)生致死性或非致死性血管事件的風(fēng)險(xiǎn)可提高約4倍[8]，因此，聯(lián)合應(yīng)用其他抗血小板藥物是合乎邏輯和有希望的方法。

2.2 二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑

2.2.1 氯吡格雷 屬于噻吩并吡啶類藥物，是一種前體藥物。氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物與血小板表面的ADP受體不可逆結(jié)合，從而抑制血小板聚集。CAPRIE研究表明[9]，氯吡格雷75 mg/d治療后的血管事件(缺血性腦卒中、心肌梗死或血管性死亡)發(fā)生率顯著低于阿司匹林325 mg/d(P=0.043)，但腦卒中亞組分析結(jié)果顯示，兩治療組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)。一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，氯吡格雷較安慰劑降低32%腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但復(fù)發(fā)率仍有8.5%[10]。其原因可能與氯吡格雷抵抗相關(guān)，其發(fā)生率高達(dá)31%[11]。亞洲人群中CYPC19慢代謝型的攜帶率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美人群。

2.2.2 普拉格雷 屬于噻吩并吡啶類藥物，為一種前體藥物。普拉格雷活性代謝產(chǎn)物與P2Y12受體不可逆的結(jié)合以達(dá)到抗血小板聚集的作用。普拉格雷的抗血小板作用強(qiáng)于也快于氯吡格雷，但其出血風(fēng)險(xiǎn)較高(P=0.03)[12]。TRITON-TIMI 38研究中對(duì)腦卒中/TIA亞組人群分析顯示，普拉格雷較氯吡格雷提高主要終點(diǎn)事件(包括心血管死亡、非致死性腦卒中或非致死性腦卒中)發(fā)生的傾向(P=0.15)[12]。目前，普拉格雷尚缺乏在缺血性腦卒中患者中進(jìn)行的大型臨床研究，僅在歐美獲準(zhǔn)用于急性冠脈綜合征(ACS)患者。

2.2.3 替格瑞洛 屬于環(huán)戊基三唑嘧啶類(CPTP)藥物。替格瑞洛與血小板膜表面的P2Y12受體可逆性結(jié)合，抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集，且不受CYP2C19基因型的影響。在與氯吡格雷比較抗血小板效應(yīng)的ONSET/OFFSET研究中，替格瑞洛起效更快、作用更強(qiáng)，一旦撤藥后血小板功能恢復(fù)更快的優(yōu)勢(shì)[13]。目前，替格瑞洛用于NCIS患者的證據(jù)仍十分有限。在PLATO研究的腦卒中/TIA亞組(n=1 152)分析中，替格瑞洛較氯吡格雷有降低主要終點(diǎn)事件(19% vs 21%，P=0.84)和死亡(8% vs 13%)的傾向[14]。2016年SOCRATES研究顯示替格瑞洛與阿司匹林治療急性缺血性腦卒中或TIA患者的主要終點(diǎn)事件(包括出血性腦卒中或缺血性腦卒中、心肌梗死及死亡)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.07)。但在次要終點(diǎn)探索分析中中，替格瑞洛顯著降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)13%(P=0.046)[15]。

2.2.4 坎格雷洛 是一種靜脈給藥的可逆的P2Y12受體拮抗劑，適用于需行急診手術(shù)尤其是急診冠脈搭橋的ACS患者。目前，其尚缺乏用于缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防的大型臨床試驗(yàn)，因此其療效和安全性有待研究證明。

2.3 血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑 作為血小板活化和聚集反應(yīng)的最后通路， 活化后GP Ⅱb/ Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而使血小板相互聯(lián)結(jié)?，F(xiàn)有的血小板GP Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑主要有替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗。2015年《中國(guó)急性缺血性腦卒中早期血管內(nèi)介入診療指南》中建議對(duì)取栓后再閉塞或者急性支架內(nèi)血栓形成的患者，可選擇動(dòng)脈或靜脈途徑使用GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑[16]。

2.3.1 阿昔單抗 是Fab片段的重組體。2014年Ciccone等[17]對(duì)4項(xiàng)研究阿昔單抗治療急性腦卒中患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了meta分析。結(jié)果顯示，其未能降低遠(yuǎn)期的死亡率及致殘率(OR=0.97)，且增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.6)。

2.3.2 依替巴肽 屬于肽類拮抗劑。Pancioll等[18]證實(shí)急性缺血性腦卒中患者聯(lián)合靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)和依替巴肽較單用rt-PA的安全性良好，但需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。

2.3.3 替羅非班 屬于非肽類拮抗劑，與GPⅡb/Ⅲa受體可逆性結(jié)合。SETIS研究顯示，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分為5～25分的急性腦卒中患者中，替羅非班相較于阿司匹林并未增加患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，也未進(jìn)一步改善患者預(yù)后[19]。Li等[20]在急性缺血性卒中患者靜脈注射rt-PA后早期聯(lián)合替羅非班的研究顯示，聯(lián)合rt-PA和替羅非班似乎是安全的，并具有潛在的有效性，但需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)去驗(yàn)證。

2.4 磷酸二酯酶抑制劑 通過抑制磷酸二酯酶活性，升高血小板環(huán)磷酸腺苷的水平，從而抑制血小板聚集，代表藥物有雙嘧達(dá)莫、西洛他唑等。

2.4.1 雙嘧達(dá)莫 在缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用主要是與阿司匹林的聯(lián)合應(yīng)用。EARLY研究結(jié)果提示，與腦卒中/TIA發(fā)生7天后啟動(dòng)緩釋雙嘧達(dá)莫聯(lián)合阿司匹林治療相比，24小時(shí)內(nèi)早期啟動(dòng)治療有降低血管事件風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)(10% vs 15%，P=0.20)[21]。

2.4.2 西洛他唑 CASISP研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，西洛他唑較阿司匹林降低各種腦卒中發(fā)生的趨勢(shì)(P=0.185)[22]。由于西洛他唑缺乏在非亞洲人群中的研究，因此美國(guó)AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南并未推薦西洛他唑。而中國(guó)卒中二級(jí)預(yù)防指南則明確推薦其可作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療[3]。

2.5 蛋白酶激活(PARs)受體-1拮抗劑 PAR-1受體是凝血酶的主要受體，可介導(dǎo)凝血酶活化血小板等多種生物學(xué)效應(yīng)。TRA 2 °P-TIMI 50研究顯示，Vorapaxar可顯著降低缺血性腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)，但增加出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)(P=0.049)[23]。

3 非心源性缺血性卒中抗血小板二級(jí)預(yù)防的策略：?jiǎn)斡?vs 聯(lián)合

盡管抗血小板在NCIS和TIA急性期及二級(jí)預(yù)防治療的作用十分突出，但由于抗血小板效力不足或抵抗等問題，總體預(yù)防療效并不理想。而血小板的激活有多種途徑， 因此雙聯(lián)抗血小板治療有望減少缺血性血管事件的發(fā)生。對(duì)于NCIS患者抗血小板二級(jí)預(yù)防到底是單用還是聯(lián)合仍是當(dāng)前熱點(diǎn)。目前被中國(guó)和美國(guó)AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南推薦用于非心源性缺血性卒中患者的雙聯(lián)抗血小板治療方案包括：阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林+緩釋型雙嘧達(dá)莫[3-4]。

3.1 氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林 VS 阿司匹林或氯吡格雷 現(xiàn)已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林或氯吡格雷單藥用于腦卒中二級(jí)預(yù)防的療效和安全性。CHANCE研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在高危急性非致殘性腦血管事件人群中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林較阿司匹林單藥治療可顯著降低90天的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P<0.001)，而不增加中、重度出血發(fā)生率(P=0.73)[24]。皮質(zhì)下小腦卒中二級(jí)預(yù)防(SPS3)研究中，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林(325 mg/d)與阿司匹林單藥治療組的缺血性腦卒中(P=0.13)、致殘或致死性腦卒中(P=0.79)的復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異，但聯(lián)合組的出血(P<0.001)和死亡(P=0.004)風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加[25]。

MATCH研究顯示在近期缺血性腦卒中/TIA高危患者中，隨訪3.5年后發(fā)現(xiàn)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的主要終點(diǎn)事件(包括缺血性腦卒中、心肌梗死、血管性死亡和因急性缺血事件再住院)與氯吡格雷單藥治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.244)， 但卻增加了大出血(P<0.0001)和致命性出血(P<0.0001)的風(fēng)險(xiǎn)[26]。系統(tǒng)分析數(shù)據(jù)表明，短程阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷較單藥治療療效更顯著且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[27]。因此中國(guó)和美國(guó)AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南中均推薦，NCIS患者早期短程使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，此后長(zhǎng)期阿司匹林或氯吡格雷單藥治療[3-4]。

3.2 阿司匹林聯(lián)合雙嘧達(dá)莫 VS 阿司匹林 對(duì)6項(xiàng)臨床研究的薈萃分析證明[28]，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合組的血管性死亡、非致死性腦卒中或非致死性急性心肌梗死的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低18%，但聯(lián)合治療組有較多患者無(wú)法耐受不良反應(yīng) ( 主要是頭痛 ) 而終止治療。迄今為止，雙嘧達(dá)莫單藥治療并未被指南推薦用于NCIS的二級(jí)預(yù)防治療。中國(guó)和美國(guó)AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南均推薦，阿司匹林(25 mg)+緩釋型雙嘧達(dá)莫(200 mg)2次/d作為阿司匹林和氯吡格雷的替代治療藥物[3-4]。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于非心源性缺血性卒中患者而言，從急性期的靜脈溶栓、血管內(nèi)治療以及長(zhǎng)期的二級(jí)預(yù)防諸多情況下均面臨著抗血小板藥物的選擇及單藥抗血小板或雙聯(lián)抗血小板方案的制定。對(duì)于急性期靜脈溶栓后的抗血小板用藥方案，尚無(wú)指南推薦；血管內(nèi)治療及長(zhǎng)期二級(jí)預(yù)防，指南均有明確推薦。非心源性缺血性卒中患者復(fù)發(fā)率較高，可能與抗血小板藥物單藥效力不足、患者應(yīng)答不佳及現(xiàn)行的抗血小板治療策略選擇局限有關(guān)。未來(lái)需要尋求更高效、低風(fēng)險(xiǎn)的治療方案，如研發(fā)新型抗血小板藥物；發(fā)現(xiàn)合理的配伍聯(lián)合方案；建立血小板功能檢測(cè)的全球公認(rèn)指標(biāo)等。近年來(lái)涌現(xiàn)了不少新型抗血小板藥物，如替羅非班，有望彌補(bǔ)rt-PA靜脈溶栓后抗血小板藥物選擇的空窗期，以減少再發(fā)血栓的概率和增加良好預(yù)后比例，但需要更多的循證依據(jù)；替格瑞洛則有望成為缺血性腦卒中患者特別是亞洲人群的新選擇。期待更多大型的RCT研究，有助于發(fā)現(xiàn)新型抗血小板藥物在非心源性缺血性卒中二級(jí)預(yù)防中的價(jià)值。

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國(guó)家自然科學(xué)基金(81671167和81171084)；廣東省自然科學(xué)基金(2014A030313384)；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014Y2-00505和201508020004)資助。

徐安定，Email：tlil@jnu.edu.cn

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A

1004-583X(2017)01-0082-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.021

2016-12-06 編輯:王秋紅