韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內科，北京 100700)

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·專題·

非心源性胸痛治療的現(xiàn)狀及進展

韓 英

(陸軍總醫(yī)院 消化內科，北京 100700)

非心源性胸痛(NCCP)是常見的功能性消化系統(tǒng)疾病。胃食管反流病(GERD)、食管動力障礙以及食管超敏是NCCP主要的潛在機制。GERD相關NCCP首選雙倍劑量質子泵抑制劑(PPI)。肌肉松弛劑如鈣通道拮抗劑、硝酸鹽和西地那非以及疼痛調節(jié)劑對食管動力障礙和功能性胸痛的NCCP有一定效果。認知行為、催眠及團隊療法可能對NCCP有一定療效?？筛鶕?jù)個體化原則選擇藥物、內鏡或手術治療NCCP。

胃食管反流；藥物療法；內窺鏡；外科手術

韓英，主任醫(yī)師、教授、博士生導師。原北京軍區(qū)總醫(yī)院副院長、消化內科主任；中華醫(yī)學會消化分會委員兼司庫；北京醫(yī)師協(xié)會消化分會常務理事；Gastroenterology，Gut中文版 副主編；Journal of Crohn's and Colitis中文版編委；Journal Digestive Disease，《中華消化雜志》等雜志編委。

胃食管反流性疾病(GERD)是最常見的非心源性胸痛(NCCP)的潛在機制。治療GERD 相關NCCP主要包括質子泵抑制劑(PPI) 和組織胺2(H2)受體阻滯劑。PPI試驗已被證明是一個敏感、特異的GERD-相關NCCP的診斷方法。非GERD相關NCCP中約30%為食管動力障礙，平滑肌松弛劑包括鈣通道阻滯劑、硝酸鹽等有一定療效，內鏡和手術治療包括氣囊/球囊擴張、肉毒桿菌毒素A下食管括約肌注射，經口內鏡下肌切開術(POEM)以及外科手術下食管括約肌切開/胃底折疊術等。食管過敏已被證實是某些食管動力障礙和功能性胸痛患者NCCP的潛在機制。疼痛調節(jié)劑例如三環(huán)類抗抑郁劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)， 組織胺去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI)和腺苷拮抗劑在臨床上有一定療效。心理干預等認知行為治療(CBT)和催眠療法等也有文獻報告。本文對近年來上述領域內相關治療進行綜述，供同道在臨床實踐中參考。

1 GERD相關的NCCP

GERD是NCCP最常見的潛在機制，患病率30%～60%[1]。治療GERD相關NCCP的主要藥物包括H2受體拮抗劑和PPI。此外， PPI試驗已被證明是診斷GERD相關NCCP的既敏感且特異的方法。PPI被認為是GERD相關NCCP的一線治療藥物，其癥狀改善和疾病緩解率均最高[2]。GERD相關 NCCP的內鏡和手術治療(包括腔內折疊術和部分/全胃底折疊術)對部分NCCP患者(亞型)有效[3]。

1.1 內科治療

1.1.1 H2受體拮抗劑 臨床無對照試驗的結果提示，H2受體拮抗劑可以緩解GERD相關的NCCP癥狀。 一項開放標簽研究觀察了13例不明原因胸痛和反流癥狀者給予高劑量雷尼替丁(150 mg 口服， 每日1次)8周的療效。77%的患者(10/13例)經過pH監(jiān)測確診為GERD。所有患者經高劑量雷尼替丁治療后主觀癥狀改善，平均胸痛計分，雷尼替丁治療前、及治療8周后分別為(2.9±0.3)分 vs (0.7±0.03)分(P<0.01)。然而，胸痛和反流事件的癥狀指數(shù)(SI)與雷尼替丁治療效果并無相關性(治療前SI陽性者3.0±0.5分，SI陰性者2.7±0.5分，P>0.05; 治療后癥狀評分:SI陽性者1.0±0.3；SI陰性者0.3±0.3，P>0.05)[2]。

1.1.2 PPI 許多隨機、安慰劑對照試驗對奧美拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑進行了療效評價。

(1)奧美拉唑：是GERD相關NCCP的臨床試驗中研究最多的PPI。臨床試驗的劑量包括：20 mg 2次/d，40 mg 2次/d，40 mg/早+20 mg/晚。與安慰劑相比，胃內pH 值異常的胸痛患者服用上述任何一種劑量，其癥狀均明顯改善。文獻報告各種劑量奧美拉唑治療GERD相關NCCP患者的癥狀改善或緩解率為52%～95%，而安慰劑組則為10%～50%。對于pH監(jiān)測未能證實有酸反流的NCCP患者的療效為7%～39%。一項非隨機對照試驗評價NCCP患者睡前服用奧美拉唑40 mg的療效。其中冠狀動脈解剖結構正常組(n=23)，冠心病組(對照組，n=10)。結果顯示，奧美拉唑治療后，NCCP組胸痛發(fā)作頻度顯著低于對照組(NCCP 16.2±9.9次/12.0±13.2次，P=0.02；對照組19.61±11.9次/17.1±11.0次，P>0.05)。值得注意的是， 不論是NCCP組抑或對照組，pH監(jiān)測陽性并未能預示奧美拉唑對癥狀的療效。

(2)雷貝拉唑：在隨機、安慰劑對照，交叉、開放試驗中GERD和非GERD患者給予雷貝拉唑20 mg， 2次/d，療程1周和兩周，并對其療效進行了比較。Dickman等對NCCP患者進行了雷貝拉唑20 mg 2次/d、為期1周的隨機、安慰劑對照的臨床試驗，隨機分組前所有受試者均接受了pH監(jiān)測。癥狀強度評分(每日癥狀強度計分乘以1周中每日發(fā)生胸痛的頻率)用以評估治療期間胸痛程度。pH監(jiān)測證實異常酸暴露的患者服用雷貝拉唑20 mg， 口服，每日2次，其NCCP癥狀強度評分明顯改善(與安慰劑對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，P=0.029)。而pH監(jiān)測無異常的患者服用雷貝拉唑后其癥狀強度評分與安慰劑組之間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.0660)。一項開放標簽研究，納入42例NCCP患者并根據(jù)內鏡及pH監(jiān)測結果分為有酸反流組(n=16)，無酸反流組(n=26)，給以雷貝拉唑20 mg，口服， 每日2次(療程1周和2周)觀察癥狀控制的效果。結果顯示：長時間治療(2周)組癥狀緩解比例顯著增加。此外，GERD相關的NCCP組癥狀完全緩解比例為45%(7 / 16)，而非GERD相關的NCCP組僅為12%(3 / 26)(P=0.03)。

(3)蘭索拉唑：3項隨機、安慰劑對照臨床試驗研究采用不同劑量蘭索拉唑均可顯著改善NCCP癥狀。1項中國人群的隊列研究報告了蘭索拉唑30 mg/d，療程4周對NCCP的療效。結果顯示，pH值監(jiān)測陽性組胸痛改善的癥狀評分(疼痛強度乘以頻度)顯著優(yōu)于安慰劑組(92% vs 33%)。另一項臨床試驗根據(jù)內鏡(糜爛性食管炎)和pH監(jiān)測結果證實有酸反流的NCCP患者(n=18)給予蘭索拉唑60 mg/晨，30 mg/晚餐前，口服，療程7天。結果顯示，GERD相關NCCP患者的胸痛強度評分(疼痛嚴重程度乘以頻度) 顯著優(yōu)于安慰劑組(78% vs 22%；P=0.0143)。無酸反流NCCP患者(n=22)無論蘭索拉唑組或安慰劑組癥狀均無明顯改善(P=0.75)。值得注意的是，大多數(shù)患者于服用蘭索拉唑2天內癥狀改善，提示癥狀發(fā)作頻繁者(與癥狀發(fā)作頻度較少者相較)用藥后癥狀緩解更迅速。 另一項隨機對照、交叉設計試驗觀察19例診斷為胡桃夾食管的NCCP患者，蘭索拉唑30 mg，口服，每日2次，療程8周。 根據(jù)每周疼痛發(fā)生的頻度、強度和持續(xù)時間評估胸痛癥狀。采用直觀模擬標尺法(VAS)評估胸痛強度。盡管隨著用藥時間延長，胸痛頻度改善(P<0.01)和胸痛發(fā)作程度減輕(P<0.01)，但是該組患者服用蘭索拉唑與安慰劑者癥狀改善情況差異并無統(tǒng)計學意義。盡管該組63%(n=12/19)的患者pH監(jiān)測發(fā)現(xiàn)食管異常酸暴露，但是不論蘭索拉唑抑或安慰劑均未能改善胸痛癥狀[2]。

(4)艾司奧美拉唑：1項隨機、安慰劑對照研究對599例NCCP患者給予艾司奧美拉唑40 mg，口服， 每日2次，療程2周，分析其癥狀改善情況。該研究常用的問卷包括：胃食管反流病問卷(RDQ)，簡表-36(SF-36)、醫(yī)院焦慮抑郁量表(HAD)，McGill疼痛問卷(MPQ)，胸痛直觀模擬標尺法(VAS)、簡明疼痛量表(BPI)，反流和消化不良患者的生活質量(QOLRAD)。胸痛癥狀緩解的定義為：治療的最后7天中癥狀最少的天數(shù)≤1。根據(jù)臨床是否存在GERD相關癥狀，患者被分為兩組，遺憾的是未行pH值監(jiān)測無法證實有無病理性酸反流。無GERD癥狀組服用艾司奧美拉唑后胸痛癥狀改善明顯優(yōu)于安慰劑組(38.7% vs 25.5%，P=0.018)。綜合兩組(GERD或非GERD)人群的析因分析結果提示，艾司奧美拉唑治療酸反流相關胸痛的有效率顯著優(yōu)于安慰劑對照組(33.1% vs 24.9%，P=0.035)[4]。

1.2 內鏡治療 只有一篇已發(fā)表的臨床試驗采用腔內折疊術(ELGP) 治療非典型GERD癥狀，包括非心源性胸痛。ELGP是一種利用EndoCinch裝置在食管胃連接部(OGJ)下方1 cm處進行內鏡縫合的技術[5]。一項開放標簽試驗對非典型GERD癥狀患者(n=39，其中非心源性胸痛18例)進行ELGP治療。結果表明，與治療前相比，72%(13 / 18)的非心源性胸痛患者ELGP術后6個月胸痛癥狀明顯改善(P<0.01)[6]。

1.3 手術治療 未見GERD相關的NCCP作為手術治療唯一適應證的文獻報告。完全或部分胃底折疊手術治療GERD相關的NCCP的開放標簽試驗結果表明，81%～96%的NCCP患者(癥狀與反流事件相關即食管pH監(jiān)測中至少出現(xiàn)40%)在完全或部分胃底折疊術后癥狀明顯改善(與無癥狀相關性者相比)[7]。手術前曾經PPI治療效果較好且有典型GERD癥狀的NCCP患者經胃底折疊術后滿意評分高于經PPI治療失敗的NCCP患者。典型GERD癥狀的NCCP患者往往術后癥狀緩解較明顯(與非典型GERD者相較)[8]。上述研究中胃底折疊術后胸痛癥狀緩解率約48%～96%(與手術類型無關)。

有文獻報告，以食管運動功能障礙為病變基礎的NCCP患者胃底折疊術后胸痛癥狀評分無改善[2，7]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，食管動力正常或痙攣型食管的非典型癥狀(包括胸痛)患者胃底折疊術后癥狀(包括胸痛)積分較術前明顯下降(72.4% vs 83.9%，P=0.04)。食管收縮減弱型的食管動力障礙患者術后癥狀亦有改善(21.7%)，但是改善比例低于食管動力正常或痙攣型食管動力障礙患者[9]。

2 食管動力障礙/食管超敏相關的NCCP

與GERD相關的NCCP治療相較，食管動力障礙/食管超敏相關的NCCP治療的文獻相對較少。食管動力障礙約占非GERD相關NCCP的30%，食管測壓發(fā)現(xiàn)主要病例為胡桃夾食管和下食管括約肌低張力[2，10]。治療食管動力障礙相關的NCCP的藥物包括平滑肌松弛劑(鈣離子拮抗劑，硝酸鹽和磷酸二酯酶-5抑制劑)。A型肉毒毒素下食管括約肌(LES)注射對于痙攣型食管動力障礙所致的NCCP患者的胸痛癥狀緩解期約為6個月(5.8±4.8個月)，大約有一半的患者需要再次注射[8]。A型肉毒毒素療效評估的一個重要制約因素是缺乏規(guī)范的注射技術及標準操作流程。

食管動力障礙所致NCCP的內鏡和手術治療包括球囊和氣囊擴張術、經內鏡下食管括約肌注射肉毒素A、經口內鏡下肌切開術 (POEM)以及外科食管肌切開術(單純肌切開術或加部分胃底折疊術)。為數(shù)不多的研究評估了球囊/氣囊擴張術對NCCP相關的食管運動功能障礙患者的治療效果，結果提示球囊擴張術優(yōu)于安慰劑組。POEM治療賁門失弛緩癥患者前景樂觀[11-12]，但是對NCCP相關的痙攣型動力障礙患者的療效仍有待確定[2]。

食管超敏已被認為是導致大多數(shù)由于食管動力障礙所致NCCP和功能性胸痛癥狀的潛在機制[2]。因此，此類患者治療主要給予疼痛調節(jié)藥物：三環(huán)類抗抑郁劑(TCA's)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI's)， 5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑(SNRI's)以及曲唑酮(trazadone)和腺苷拮抗劑。此外，還可給予心理干預如認知行為治療(CBT)和催眠療法以及其他心理治療[13-14]。雖然大多數(shù)評估疼痛調節(jié)劑的臨床試驗樣本量小且多未設安慰劑對照，但是上述藥物在食管超敏型NCCP的治療中仍為首選方案，其中作為疼痛調節(jié)劑的文拉法辛和舍曲林治療食管超敏型NCCP的療效最為滿意。諸多研究發(fā)現(xiàn)認知行為療法(CBT)治療功能性胸痛患者效果良好，雖然在這些研究中并未明確胸痛患者是否存在GERD或伴有食管動力障礙。其他心理治療方法如催眠療法、團隊療法或應對技巧等治療NCCP患者的研究亦有文獻報告[15]。今后有必要進行縱向研究，例如在確立診斷評估基礎上，對不同的治療方法(手段/技術)的療效給予評估，從而確定哪些治療(干預)的療效和預后更為理想。

3 結語

當前NCCP治療目標是針對潛在的病理生理機制包括:GERD、食管運動功能障礙、食管超敏反應和心理疾病。GERD是非心源性胸痛最常見的原因，通常采用雙倍劑量PPI治療2個月。 然而，只有為數(shù)不多的隨機臨床試驗證實了雙倍劑量PPI在治療GERD相關NCCP方面的效果。需要指出的是，PPI治療研究中罕有明確排除食管動力障礙或進行精神疾病篩查評估。此外，采用雙倍劑量PPI治療療程尚待明確。無胃食管反流者PPI療效差異較大：安慰劑組(10%～68%)；PPI組(7%～39%)。術前證實有酸反流和典型反流癥狀的NCCP患者，完全或部分胃底折疊術往往療效更佳。食管動力功能障礙相關NCCP的治療如鈣通道阻滯劑(硝苯地平，地爾硫卓)、硝酸鹽和西地那非在改善胸痛癥狀方面療效并不確切(雖然有部分患者經食管測壓有一定程度的改善)。作為疼痛調節(jié)劑的文拉法辛和舍曲林治療食管超敏型NCCP的療效最為滿意。POEM治療NCCP相關的痙攣型動力障礙患者的療效仍有待確定。

[1] Nasr I， Attaluri A， Coss-Adame E，et al. Diagnostic utility of the oesophageal balloon distension test in the evaluation of oesophageal chest pain[J]. Aliment Pharmacol Ther， 2012， 35(12): 1474-1481.

[2] George N，Abdallah J，Maradey-Romero C，et al. The current treatment of non-cardiac chest pain[J]. Aliment Pharmacol Ther，2016，43(2):213-239.

[3] Hamdy E， El Nakeeb A， Hamed H， et al. Outcome of laparoscopic Nissen fundoplication for gastroesophageal reflux disease in nonresponders to proton pump inhibitors[J]. J Gastrointest Surg， 2014，18(9): 1557-1562.

[4] Flook NW， Moayyedi P， Dent J， et al. Acid-suppressive therapy with esomeprazole for relief of unexplained chest pain in primary care: a randomized， double-blind， placebocontrolled trial[J]. Am J Gastroenterol， 2013， 108(1): 56-64.

[5] Ozawa S， Kumai K， Higuchi K， et al. Short-term and long-term outcome of endoluminal gastroplication for the treatment of GERD: the first multicenter trial in Japan[J].J Gastroenterol， 2009，44(7): 675-684.

[6] Liu JJ， Carr-Locke DL， Osterman MT， et al. Endoscopic treatment for atypical manifestations of gastroesophageal reflux disease[J].Am J Gastroenterol ，2006， 101(3): 440-445.

[7] Burgstaller JM，Jenni BF，Steurer J，et al. Treatment efficacy for non-cardiovascular chest pain: a systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One， 2014，9(8):e104722-e104722.

[8] Vanuytsel T， Bisschops R， Farre R， et al. Botulinum toxin reduces dysphagia in patients with nonachalasia primary esophageal motility disorders[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2013， 9(11): 1115-1121.

[9] Brown SR， Gyawali CP， Melman L， et al. Clinical outcomes of atypical extra-esophageal reflux symptoms following laparoscopic antireflux surgery[J]. Surg Endosc， 2011， 25(12): 3852-3858.

[10] Ribolsi M，Balestrieri P，Biasutto D，et al. Role of mixed reflux and hypomotility with delayed reflux clearance in patients with non-cardiac chest pain[J]. J Neurogastroenterol Motil，2016，22(4):606-612.

[11] Sharata AM， Dunst CM， Pescarus R， et al. Peroral endoscopic myotomy (POEM) for esophageal primary motility disorders: analysis of 100 consecutive patients[J].J Gastrointest Surg，2015， 19(1): 161-170.

[12] Minami H， Isomoto H， Yamaguchi N， et al. Peroral endoscopic myotomy: emerging indications and evolving techniques[J].Dig Endosc， 2015， 27(2): 175-181.

[13] Chambers JB， Marks EM， Russell V，et al. A multidisciplinary， biopsychosocial treatment for non-cardiac chest pain[J]. Int J Clin Pract， 2015，69(9):922-927.

[14] Jonsbu E， Martinsen EW， Morken G， et al. Change and impact of illness perceptions among patients with non-cardiac chest pain or benign palpitations following three sessions of CBT[J]. Behav Cogn Psychother， 2013， 41(4): 398-407.

[15] Marks EM， Chambers JB，Russell V，et al. A novel biopsychosocial， cognitive behavioural， stepped care intervention for patients with non-cardiac chest pain[J]. Health Psychol Behav Med， 2016，4(1):15-28.

Current management of non-cardiac chest pain

Han Ying

Department of Gastroenterology， the Army General Hospital， Beijing 100700，China

Han Ying， Email: yh721303@sina.com

Non-cardiac chest pain(NCCP) is one of the most common functional gastrointestinal disorders. Gastroesophageal reflux disease(GERD)， esophageal dysmotility and esophageal hypersensitivity are the main underlying mechanisms of NCCP. Double-dose proton pump inhibitor(PPI) treatment is the first choice in patients with NCCP because GERD is the most common etiology. Muscle which relaxants act like calcium channel blockers， nitrates and sildenafil and pain modulators appears efficacious in both patients with NCCP due to esophageal dysmotility and those with functional chest pain. Cognitive behavioral therapy and other psychological techniques such as hypnotherapy， group therapy might be effective in NCCP patients. Endoscopic and surgical therapeutic options are available.

gastroesophageal reflux; drug therapy; endoscopes; surgery

韓英，Email：yh721303@sina.com

R573.3

A

1004-583X(2017)01-0050-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.01.012

2016-12-12 編輯:武峪峰