陳志磊，劉娜，王方（解放軍第一五三中心醫(yī)院藥劑科，鄭州450042）

藥物基因組學(xué)在心血管疾病藥物治療中的研究進(jìn)展

陳志磊＊，劉娜，王方#（解放軍第一五三中心醫(yī)院藥劑科，鄭州450042）

目的：為臨床心血管疾病的個(gè)體化治療提供參考。方法：查閱國內(nèi)外關(guān)于藥物基因組學(xué)與心血管疾病治療藥物的相關(guān)文獻(xiàn)，就基因多態(tài)性對(duì)治療藥物療效的影響進(jìn)行匯總和分析。結(jié)果：部分作用與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）的藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯藥（CCBs）等的療效差異與相關(guān)藥物代謝酶、受體編碼基因的多態(tài)性相關(guān)，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）、血管緊張素原（AGT）、細(xì)胞色素P450（CYP）2D6、CYP3A4/5、CYP2C19、維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1（VKORC1）、溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1（SLCO1B1）等，多態(tài)性位點(diǎn)數(shù)量多且功能復(fù)雜。但其臨床應(yīng)用并未廣泛開展，且單一基因多態(tài)性很難闡明心血管治療藥物藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)的個(gè)體間差異，故藥物基因組學(xué)檢測(cè)是否對(duì)其臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義尚有待于通過大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

心血管疾?。恢委熕幬?；藥物基因組學(xué)；臨床應(yīng)用；研究進(jìn)展

不同心血管疾病患者對(duì)藥物治療存在明顯的個(gè)體差異[1-2]。經(jīng)驗(yàn)用藥、循證用藥和個(gè)體化用藥是臨床用藥模式發(fā)展至今大致經(jīng)歷的3個(gè)不同階段[3]。遺傳因素是引起藥物反應(yīng)個(gè)體差異的主要原因，且主要體現(xiàn)在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體、代謝酶以及作用靶點(diǎn)的遺傳多態(tài)性上，與藥物療效、毒性的個(gè)體間差異關(guān)系密切[4]。目前，已有關(guān)于抗高血壓藥、抗血小板藥、口服抗凝藥和調(diào)血脂藥作用受體基因多態(tài)性的研究報(bào)道，提示部分作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯藥（Calcium channel blockers，CCBs）的療效差異與相關(guān)藥物代謝酶、受體編碼基因的多態(tài)性顯著相關(guān)，但結(jié)論并不一致[5-7]。鑒于此，本研究以“Pharmaceutical genomics”“藥物基因組學(xué)”“心血管疾病藥物”“基因多態(tài)性”等為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、萬方、PubMed等數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限均為建庫起至2016年8月10日，就藥物基因組學(xué)在心血管疾病治療過程中對(duì)藥物療效的影響進(jìn)行匯總、分析，以期為臨床個(gè)體化治療提供參考。

1 作用于RAAS藥物的藥物基因組學(xué)研究

RAAS在血壓調(diào)節(jié)與維持體液平衡中起著重要的作用。研究表明，作用于RAAS的常見抗高血壓藥包括醛固酮受體拮抗藥（如螺內(nèi)酯）、血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（Angiotension converting enzyme inhibitors，ACEI）[8]。影響這類藥物的基因包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（Angiotension converting enzyme，ACE）、血管緊張素原（Angiotensinogen，AGT）、腎素（Rennin，REN）、血管緊張素Ⅱ受體1基因型（AngiotensinⅡreceptor type 1 genotypes，AG-

TR1）、醛固酮合成酶（Aldosterone synthase，CYP11B2）等基因，多態(tài)性位點(diǎn)數(shù)量多且功能復(fù)雜[9]。近年來藥物基因 組 學(xué) 研 究 發(fā) 現(xiàn) ，ACE基 因 rs4340、rs1799752、rs13447447、rs4646994、rs4762、rs5051位點(diǎn)的多態(tài)性與ACE酶活性密切相關(guān)；AGT基因rs699、rs7079、rs943580位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓負(fù)向調(diào)節(jié)有關(guān)；REN基因rs11240688位點(diǎn)的多態(tài)性與噻嗪類利尿藥的療效相關(guān)，rs12721226位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)生和氯沙坦的療效密切相關(guān)；AGTR1基因rs2640543位點(diǎn)的多態(tài)性可能與貝那普利的療效相關(guān)，rs2275651、rs5182位點(diǎn)的多態(tài)性與原發(fā)性高血壓和培哚普利的療效密切相關(guān)；CYP11B2基因rs1799998位點(diǎn)的多態(tài)性可能與冠心病的發(fā)病相關(guān)[10]。盡管關(guān)于抗高血壓藥療效差異與基因多態(tài)性及基因組學(xué)的報(bào)道較多，但單一基因多態(tài)性很難闡明作用于RAAS藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的個(gè)體差異[11-12]，故藥物基因組學(xué)檢測(cè)是否對(duì)其臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義尚有待于通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2 β受體阻滯劑的藥物基因組學(xué)研究

β受體阻滯劑主要依耐細(xì)胞色素P450（Cytochrome，CYP450）2D6酶進(jìn)行代謝。CYP2D6基因型中，CYP2D6*3、*4、*5、*6、*7、*8、*12、*14、*15等基因型屬于慢代謝型，CYP2D6*9、*10、*41等基因型屬于快代謝型，而*1、*2等位基因?yàn)橐吧停渲新x型個(gè)體的血藥濃度較野生型個(gè)體高3.9～6.2倍，故對(duì)代謝藥物能力強(qiáng)的野生型患者應(yīng)適當(dāng)增加用藥劑量[13]。β受體阻滯劑的靶位點(diǎn)為β受體，其蛋白氮端第49位由甘氨酸取代絲氨酸（Ser49Gly）或碳端等389位由甘氨酸取代精氨酸（Arg389Gly），均可能導(dǎo)致β受體阻滯劑療效的改變；進(jìn)一步研究表明，服用相同劑量的美托洛爾后，心血管患者血壓下降幅度依次為Arg389Arg型＞Gly389Arg型＞Gly389Gly型，而Ser49Gly多態(tài)性對(duì)患者降壓療效的影響較小[14-15]。

3 CCBs的藥物基因組學(xué)研究

CCBs類藥物主要依賴CYP3A4和CYP3A5酶進(jìn)行代謝，以二氫吡啶類為代表，通過阻滯L型鈣離子通道，抑制血管平滑肌及心肌鈣離子內(nèi)流，同時(shí)松弛血管平滑肌，降低機(jī)體心肌收縮力，最終實(shí)現(xiàn)血壓下降[16]。目前，研究較為集中的代謝酶包括CYP3A4、CYP3A5、大電導(dǎo)鈣激活通道（Large conductance calcium-activated postassium，BKCa）Mβ1亞基（KCNMB1）、L型電壓依賴鈣離子通道（Calcium channel，voltage-depenent，L type）α1C亞基（CACNA1C），且臨床試驗(yàn)已證實(shí)KCNMB1酶活性與維拉帕米緩釋劑的療效呈正相關(guān)[17]。同時(shí)，相關(guān)研究指出，CYP3A4基因rs4987161位點(diǎn)突變患者體內(nèi)硝苯地平的清除率低于野生型患者；CYP3A5基因rs776764位點(diǎn)突變患者體內(nèi)硝苯地平的血藥濃度高于野生型患者；攜帶CACNA1C基因rs2239128、rs2239050位點(diǎn)的人群服用CCBs的療效較好，而攜帶CYP3A5基因rs2238023位點(diǎn)的人群服用CCBs則無效[18]。

4 抗血小板藥物的藥物基因組學(xué)研究

Pacanowski MA等[19]對(duì)與阿司匹林應(yīng)答有關(guān)的11個(gè)基因50個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其應(yīng)答與環(huán)氧酶1（Cyclooxygenase-1，Cox-1）、P2Y1、P2Y12和GPⅠa基因多態(tài)性并不存在相關(guān)性；阿司匹林在心血管病患者中的應(yīng)答與GPⅢaP1A1/A2基因多態(tài)性不存在相關(guān)性，但在健康人群中則剛好相反。氯吡格雷在體內(nèi)先是轉(zhuǎn)化成無活性的二氧基氯吡格雷，再經(jīng)第二步轉(zhuǎn)化成活性產(chǎn)物，CYP3A4/5、CYP2C19、CYP2B6和CYP2B9等酶可能參與其代謝過程。其中，除CYP2C19酶在代謝中的作用得到明確證實(shí)外，其余3種酶對(duì)氯吡格雷的活化是否有影響尚缺乏明確的理論依據(jù)[20]。CYP2C19基因多態(tài)性較復(fù)雜，其中*1為野生型，攜帶者酶功能正常，屬于快代謝型；CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8為缺失型，攜帶者酶功能異常，屬于慢代謝型；CYP2C19*17可增加酶的表達(dá)量，屬于超快代謝型。攜帶上述任何2個(gè)慢代謝型等位基因的患者服用氯吡格雷后，體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度較低，血小板抑制率也較低，主要心血管不良事件發(fā)生率將明顯增加[21]。

5 抗凝藥的藥物基因組學(xué)研究

在需進(jìn)行長期抗凝治療的患者中，華法林作為經(jīng)典口服抗凝藥，其臨床應(yīng)用十分廣泛[22]。自20世紀(jì)90年代開始，學(xué)者們對(duì)華法林敏感性與遺傳多態(tài)性之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，華法林的用量與維生素K環(huán)氧化物還原酶復(fù)合體1（Vitamin K epoxide reductase complex 1，VKORC1）基因和其代謝酶編碼基因CYP2C9的變異存在一定的相關(guān)性[23]。

VKORC1基因的一個(gè)常見單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）位點(diǎn)rs9923231－1639G＞A會(huì)導(dǎo)致蛋白表達(dá)量降低，增加患者對(duì)華法林的敏感性，同時(shí)也會(huì)增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。由于黃種人A等位基因的攜帶率約為90%，這可能是黃種人對(duì)華法林的敏感性比其他人種高的主要原因（黑種人、白種人A等位基因的攜帶率分別為15%、42%）[24]。其他常見SNP位點(diǎn)還有rs7294（3730G＞A）和rs9934438（1137C＞T），也具有類似的作用[25]。相關(guān)研究顯示，與－1639AA基因型患者華法林比較，－1639GA、GG基因型患者的平均日劑量分別高52%、102%；與1173TT基因型患者比較，1173CT、CC基因型患者的平均日劑量分別高44%、97%；與3730GG基因型患者比較，3730GA、AA基因型患者的平均日劑量分別高27%、52%，提示上述位點(diǎn)突變等位基因的攜帶者可能對(duì)華法林更敏感[26]。

臨床上使用的華法林通常為S-對(duì)映體和R-對(duì)映體的消旋混合物，其中前者的活性是后者的3～5倍。R-華法林主要通過CYP1A1、CYP1A2、CYP3A4酶代謝為無活性產(chǎn)物，而S-華法林主要由CYP2C9酶代謝。研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9的2個(gè)SNP位點(diǎn)rs1799853（CYP2C9*2）與rs1057910（CYP2C9*3）均較常見，且其突變均可導(dǎo)致酶活性降低，其中攜帶1個(gè)以上*2等位基因的患者，其華法林平均日劑量可減少17.5%～19.0%，攜帶至少1個(gè)以上*3等位基因的患者，其華法林平均日劑量可減少28.0%～33.0%[27]。

6 調(diào)血脂藥的藥物基因組學(xué)研究

他汀類藥物屬于羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（Hydroxymethyl coenzyme A，HMG-CoA）抑制劑，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的調(diào)血脂藥。他汀類藥物的相關(guān)候選基因主要從藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩方面進(jìn)行考慮：其中影響其藥動(dòng)學(xué)的基因包括溶質(zhì)載體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1（Solute carrier organic anion trasporting polypeptide 1B1，SLCO1B1）、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白腺苷三磷酸結(jié)合盒B亞家族成員1（Adenosine triphosphate-binding cassettle subfamily B member 1，ABCB1）和腺苷三磷酸結(jié)合盒C亞家族成員 2（Adenosine triphosphate-binding cassettle subfamily C member 2，ABCC2）、溶質(zhì)載體15A1、代謝酶編碼基因CYP3A4、ABCB9以及CYP2D6；影響其藥效學(xué)的基因包括羥甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA Reductase，HMGCR）、載脂蛋白E（Apolipoprotein E，ApoE）以及低密度脂蛋白受體（Low density lipoprotein receptor，LDLR）[28]。

有研究表明，SLCO1B1酶可將大多數(shù)他汀類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至肝細(xì)胞，其基因多態(tài)性可對(duì)他汀類藥物的藥-時(shí)曲線下面積產(chǎn)生影響；同時(shí)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1外顯子6上第388位的T＞C突變（rs4149056）可導(dǎo)致蛋白質(zhì)第174位的纈氨酸被丙氨酸代替（Val174Ala），此突變與服用高劑量辛伐他?。?0 mg/d）的患者發(fā)生肌痛存在一定的相關(guān)性，故攜帶C等位基因的人群服用他汀類藥物時(shí)肌痛的發(fā)生率較高，臨床應(yīng)予以重視[29]。

研究表明，ABCB1酶會(huì)對(duì)他汀類藥物在小腸的吸收產(chǎn)生一定影響，進(jìn)而影響他汀類的生物利用度[30]。雖然代謝酶對(duì)他汀類藥物的清除及不良反應(yīng)存在一定的相關(guān)性，但其作用機(jī)制尚不明確，究其原因可能與不少他汀類藥物的代謝產(chǎn)物依然具有血脂調(diào)節(jié)作用有關(guān)[31]。

ApoE主要與極低密度脂蛋白和乳糜微粒代謝的殘余物相結(jié)合，并通過肝細(xì)胞表面LDLR將脂質(zhì)轉(zhuǎn)入肝臟進(jìn)行代謝。ApoE主要有ε2、ε3、ε4等3種常見等位基因，其多態(tài)性與其對(duì)LDLR的親和力有一定影響。臨床研究顯示，ε2型患者服用他汀類藥物的療效較好，而ε4型患者服用他汀類藥物的療效則相對(duì)較差，且有多種基因與他汀類藥物療效關(guān)系密切，但通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)的卻為數(shù)不多，且尚缺乏一致的結(jié)論[32]。

7 其他

除此之外，還有以下藥物基因組學(xué)的相關(guān)報(bào)道，但有待于更進(jìn)一步的深入研究。例如，乙醛脫氫酶2（Aldehyde dehydrogenase2，ALDH2）活性與抗心絞痛藥物硝酸甘油耐受相關(guān)[33]；離子通道蛋白和CYP3A4、CYP2D6的基因多態(tài)性會(huì)影響抗心律失常藥的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)[34]；心房利鈉肽（Atrial natriuretic peptide，ANP）和相關(guān)內(nèi)收蛋白α?xí)绊戉玎侯惱蛩幍寞熜35]等。

8 結(jié)語

藥物基因組學(xué)在指導(dǎo)心血管疾病藥物治療方面具有重要的應(yīng)用前景，可為臨床用藥的選擇與給藥劑量的調(diào)整進(jìn)行指導(dǎo)，在減少藥品不良反應(yīng)的同時(shí)提高藥物治療的有效率。但現(xiàn)有研究表明，其臨床應(yīng)用并未廣泛開展，原因可能為：（1）多個(gè)基因的共同作用才可對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)產(chǎn)生影響，藥物個(gè)體間差異并非通過單個(gè)基因的多態(tài)性就能闡明，未來的研究應(yīng)該是多中心的；（2）由于成本高昂，使得目前高通量的檢測(cè)儀器和技術(shù)難以大規(guī)模在臨床推廣應(yīng)用；（3）目前，我國還未將任何藥物基因檢測(cè)納入醫(yī)保范疇；（4）雖然證實(shí)部分基因與藥物應(yīng)答存在相關(guān)性，但是基因多態(tài)性與藥物應(yīng)答的關(guān)聯(lián)性還需要大規(guī)模的臨床證據(jù)進(jìn)行佐證[35]。因此，如何根據(jù)藥物基因組學(xué)調(diào)整臨床個(gè)體化治療方案仍需后續(xù)深入研究。

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A

1001-0408（2017）26-3741-04

2016-09-21

2017-04-22）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.40

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0371-60653554。E-mail：zhi_lei_chen@163.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0371-60653550。E-mail：2547185296@qq.com