范盾聰，何亦君，馬殷浩（海寧市人民醫(yī)院藥學(xué)部，浙江海寧314400）

口服抗凝藥物在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用進(jìn)展

范盾聰＊，何亦君，馬殷浩#（海寧市人民醫(yī)院藥學(xué)部，浙江海寧314400）

目的：了解口服抗凝藥物在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者中的應(yīng)用進(jìn)展。方法：查閱近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就華法林、阿司匹林和新型口服抗凝藥物在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者抗凝治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者腦卒中和血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)具出血傾向，應(yīng)合理使用抗凝藥物。阿司匹林不能預(yù)防因心房顫動(dòng)凝血異常引發(fā)的血栓；而華法林在血液透析患者中的臨床應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議；阿哌沙班是目前唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于血液透析患者的新型口服抗凝藥物。結(jié)論：有效控制血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者的多種出血因素以及平衡腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)仍是該領(lǐng)域臨床研究的一項(xiàng)難題，阿哌沙班是血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者抗凝治療的新選擇。

終末期腎病；血液透析；心房顫動(dòng)；抗凝；血栓

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常，具有心室率紊亂、心收縮障礙和心房附壁血栓形成等特征，其主要危害為心排出量降低、血栓形成和卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，可導(dǎo)致腦卒中和肢體動(dòng)脈栓塞（嚴(yán)重者甚至需要截肢）等。在終末期腎病[ESRD，肌酐清除率（Cr）＜15 mL/min]患者中，心房顫動(dòng)的發(fā)病率高達(dá)7%～27%[1]。一項(xiàng)Meta分析顯示，合并心房顫動(dòng)的ESRD患者病死率和腦卒中的發(fā)生率（分別為26.9%和5.2%）明顯高于未合并心房顫動(dòng)的ESRD患者（分別為13.4%和1.9%），故ESRD患者需長(zhǎng)期抗凝治療[2]。ESRD患者常伴有凝血功能紊亂、血小板減少和維生素K缺乏，存在出血傾向，當(dāng)患者進(jìn)入維持性血液透析階段時(shí)，其高凝狀態(tài)和出血傾向均會(huì)更加明顯[3]。因此，選擇合理的抗凝方案預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，同時(shí)降低出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)對(duì)血液透析患者顯得尤為重要。筆者查閱近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就華法林、阿司匹林和新型口服抗凝藥物（NOACs）在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者抗凝治療中的應(yīng)用研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為臨床用藥提供參考。

1 華法林

華法林作為最常用的口服抗凝藥物，其主要作用機(jī)制為抑制肝微粒體內(nèi)維生素K，干擾凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ合成，導(dǎo)致外源性凝血途徑中斷。目前，已有較多研究肯定了華法林在降低慢性腎?。–KD）患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用，CKD并發(fā)心房顫動(dòng)患者在保證其國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）平穩(wěn)且未發(fā)生出血的情況下可使用華法林抗凝[4-5]。2014年，美國(guó)心房顫動(dòng)管理治療的相關(guān)指南建議血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（CHA2DS2-VASc）評(píng)分≥2分的患者應(yīng)進(jìn)行口服抗凝劑治療[6]。CKD患者在ESRD的血液透析階段通過口服華法林可以使其INR介于2.0～3.0。但Limdi NA等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，腎功能嚴(yán)重受損的患者INR波動(dòng)程度比輕、中度受損患者更大，易過度抗凝（INR＞4.0）。加拿大心房顫動(dòng)的相關(guān)指南和國(guó)際腎病組織則認(rèn)為，血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者不應(yīng)常規(guī)使用華法林預(yù)防卒中[8]?？梢姡鲊?guó)指南對(duì)于血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者的抗凝建議并不統(tǒng)一，抗凝治療已成為相關(guān)領(lǐng)域臨床研究的熱點(diǎn)問題。

1.1 華法林影響血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)

Olesen JB等[9]的研究顯示，華法林可明顯降低血液透析患者缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）＝0.44，95%置信區(qū)間（CI）（0.26，0.74），P＝0.002]。Winkelmayer WC等[10]的研究納入2 313例初診為心房顫動(dòng)且首次使用華法林進(jìn)行抗凝治療的血液透析患者，結(jié)果顯示華法林組患者出血性卒中的發(fā)生率是對(duì)照組的2倍多[HR＝2.38，95%CI（1.15，4.96）]。Chan KE 等[11]的研究顯示，華法林會(huì)明顯增加血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者新發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)[HR＝1.93，95%CI（1.29，2.90）]；如果不進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)，在初行血液透析的90 d內(nèi)發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高 [HR＝2.79，95%CI（1.65，4.70）]。Lee M 等[12]的一項(xiàng)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了華法林在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者中的安全性和有效性，結(jié)果顯示華法林對(duì)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并無顯著影響[HR＝1.01，95%CI（0.65，1.57），P＝0.97]，但明顯增加了出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[HR＝2.30，95%CI（1.62，3.27）]?？梢?，血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者在臨床使用華法林降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的做法尚存在爭(zhēng)議。

1.2 華法林增加血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)

Chan KE等[11]的研究顯示，血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)接受華法林治療的患者發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)是未使用華法林人群的近4倍。Lee M等[12]的Meta分析結(jié)果顯示，血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者使用華法林抗凝會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[HR＝1.27，95%CI（1.03，1.56）]。Shah M等[13]的一項(xiàng)研究表明，華法林并未降低透析患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而且增加了44%的出血風(fēng)險(xiǎn)。Holden RM等[14]隨訪了1 028例血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者，結(jié)果顯示華法林增加了出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究均顯示，華法林具有潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，不建議作為血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者的常規(guī)抗凝給藥方案。

1.3 華法林增加血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)

研究表明，華法林對(duì)維持性血液透析患者的病死率具有顯著影響，其原因可能為：維生素K依賴蛋白基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白（MGP）有抑制血管鈣化的作用，維生素K作為輔助因子在其中起重要作用，缺乏維生素K會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血管鈣化，然而90%的3～5期CKD患者存在功能性維生素K缺乏[15-18]。華法林是一種維生素K環(huán)氧化物還原酶抑制劑，可阻礙維生素K循環(huán)和MGP的維生素K依賴性羧化，故華法林的應(yīng)用是發(fā)生鈣化防御的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體橫斷面研究提示，血管鈣化與使用華法林治療有關(guān)[20-21]。2014年11月的Nephrol Dial Transplant雜志上發(fā)表了1篇由加拿大學(xué)者進(jìn)行的單中心觀察性縱向研究，該研究表明華法林治療與患者的主動(dòng)脈僵硬度加速和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加均呈相關(guān)性[22]。

華法林的主要副作用為出血，而血液透析可使主要出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。另外，華法林相關(guān)性血管鈣化、治療窗狹窄和療效不穩(wěn)定等因素也限制了其在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者中的使用。Wizemann V等[23]的研究顯示，德國(guó)、西班牙和日本的血液透析患者華法林的使用率＜5%，美國(guó)和加拿大分別為26%和37%。由于缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，華法林在該人群中的使用仍然存在爭(zhēng)議。因此，依據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分和心房顫動(dòng)出血評(píng)分系統(tǒng)（HAS-BLED）評(píng)分指導(dǎo)華法林的個(gè)體化治療方案可能是臨床需要進(jìn)一步研究的問題。

2 阿司匹林

血液透析患者多存在凝血功能異常，部分患者血小板活化增強(qiáng)，易出現(xiàn)血栓形成的并發(fā)癥，如血管通路反復(fù)失功可影響患者的透析質(zhì)量和長(zhǎng)期存活率等。阿司匹林的作用機(jī)制為抑制血小板的環(huán)氧酶，減少前列腺素的生成，抑制血小板聚集，防止血栓形成。故臨床可考慮給予小劑量阿司匹林治療血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)，可部分抑制血小板的活化，減少血栓形成，改善患者預(yù)后[24]。

但是，關(guān)于阿司匹林用于心房顫動(dòng)患者血栓栓塞事件的價(jià)值一直存在爭(zhēng)議。雖然部分學(xué)者認(rèn)為血栓風(fēng)險(xiǎn)較低（CHADS2-VASc評(píng)分0～1分）的患者可考慮選擇阿司匹林，但是這一建議缺乏充分證據(jù)。2006年，日本的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究納入低危非瓣膜病心房顫動(dòng)患者接受阿司匹林治療，結(jié)果顯示阿司匹林組患者的年終點(diǎn)事件發(fā)生率為3.1%，無抗栓治療組的年終點(diǎn)事件發(fā)生率為2.4%，該研究最終因阿司匹林并不優(yōu)于無抗栓治療而提前終止[25]。另一項(xiàng)研究顯示，阿司匹林可使冠心病合并心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)下降約22%，但該研究也認(rèn)為由于心房顫動(dòng)與血管疾病共存，阿司匹林對(duì)減少卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響可能只是反映了對(duì)血管類疾病的影響，而非心房顫動(dòng)本身[26]。因?yàn)樾姆款潉?dòng)患者合并血栓形成的主要原因是血流相對(duì)靜止，紅細(xì)胞聚集和纖維蛋白原增加，而阿司匹林的抗栓作用主要是抗血小板聚集，并不能有效減少患者的血栓形成傾向[27]。針對(duì)血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者，研究顯示阿司匹林未能有效預(yù)防卒中風(fēng)險(xiǎn)和血栓事件的發(fā)生[HR＝0.88，95%CI（0.59，1.32），P＝0.54]，反而增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[HR＝1.63，95%CI（1.18，2.26），P＝0.003][9]。

由此可見，阿司匹林雖然可以部分抑制血小板活化，減少血液透析過程中血栓的形成，但在預(yù)防因心房顫動(dòng)、凝血異常引發(fā)血栓中的效果有限，卻顯著增加了大出血或顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床僅推薦阿司匹林用于少數(shù)不愿接受任何口服抗凝劑的患者。

3 NOACs

近年來，在預(yù)防心房顫動(dòng)患者卒中事件的發(fā)生上，非維生素K依賴的NOACs經(jīng)歷了Ⅲ期臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)。目前，臨床應(yīng)用的NOACs主要有達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班等。與華法林比較，NOACs具有對(duì)凝血因子選擇性較高、無需頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能、藥物劑量固定且起效較快等優(yōu)勢(shì)。然而，NOACs大多經(jīng)腎排泄，CKD患者使用時(shí)易體內(nèi)蓄積，從而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且NOACs暫無有效拮抗藥，故不推薦ESRD患者應(yīng)用直接凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑。

阿哌沙班是凝血因子Ⅹa的可逆性、選擇性活性位點(diǎn)抑制劑，可直接結(jié)合凝血因子Ⅹa的活性位點(diǎn)，不僅能抑制游離的凝血因子Ⅹa，也能使已與凝血酶原酶復(fù)合物中血小板結(jié)合的凝血因子Ⅹa失活，從而降低凝血酶的生成，進(jìn)而抑制血栓進(jìn)展[28]。阿哌沙班可通過多種途徑代謝、清除，在肝內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P45（0CYP）3A4依賴（約25%）和CYP3A4非依賴（約50%）途徑代謝，約25%隨尿液排出。研究表明，阿哌沙班暴露量隨腎功能（以Cr評(píng)估）的下降而輕度增加，其中輕度腎功能不全患者（51 mL/min≤Cr≤80 mL/min）藥-時(shí)曲線下面積（AUC）增加16%，中度腎功能不全患者（30 mL/min≤Cr≤50 mL/min）AUC增加29%，重度腎功能不全患者（15 mL/min≤Cr≤29 mL/min）AUC增加44%，但對(duì)患者的血漿峰濃度并無影響，且不影響抗凝血因子Ⅹa活性及INR值。因此，阿哌沙班可能是腎功能受損患者的首選抗凝藥物[29-30]。

ARISTOTLE試驗(yàn)[31]比較了阿哌沙班（5 mg，po，bid，其中血清肌酐≥1.5 mg/d、年齡≥80歲或體質(zhì)量≤60 kg的患者給藥劑量減半）與華法林（調(diào)整劑量維持INR為2.0～3.0）的療效，結(jié)果表明在預(yù)防卒中或體循環(huán)栓塞方面，阿哌沙班優(yōu)于華法林[HR＝0.79，95%CI（0.66，0.95），P＝0.01]，且出血更少[HR＝0.69，95%CI（0.60，0.80），P＜0.001]，死亡率更低[HR＝0.89，95%CI（0.80，0.998），P＝0.047]。但該試驗(yàn)僅納入了少量CKD的4期患者，缺乏數(shù)據(jù)支持阿哌沙班在ESRD患者中的臨床應(yīng)用。最近的一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，給予ESRD患者阿哌沙班，其AUC增加36%，對(duì)血漿峰濃度無影響，且血液透析對(duì)阿哌沙班的清除影響并不明顯[32-35]。2014年，美國(guó)FDA發(fā)布了一項(xiàng)聲明贊成在血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者中使用阿哌沙班（5 mg，bid或降低劑量至2.5 mg，bid用于年齡≥80歲或體質(zhì)量＜60 kg的患者）。因此，血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者可以嘗試使用阿哌沙班抗凝治療[13，36-38]。

4 結(jié)語(yǔ)

血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者腦卒中和血栓事件風(fēng)險(xiǎn)增高，同時(shí)具出血傾向，應(yīng)合理使用抗凝藥物。阿司匹林不能預(yù)防因心房顫動(dòng)凝血異常引發(fā)的血栓；而華法林在血液透析患者中的臨床應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議；阿哌沙班是目前唯一獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于血液透析患者的NOACs，為血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者的抗凝治療帶來了新的選擇。由于尚缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，如何有效控制血液透析并發(fā)心房顫動(dòng)患者的多種出血因素以及平衡腦卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)，仍是該領(lǐng)域臨床研究的一項(xiàng)難題。

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（編輯：陶婷婷）

R973+.2

A

1001-0408（2017）26-3737-04

2016-12-07

2017-03-10）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.39

＊主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0573-89230305。E-mail：183130878@qq.com

#通信作者：主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0573-89230305。E-mail：zjhnmyh@163.com