毛盼盼，宋滄桑，杜一民，張陽，陸維，包金穎，（.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明6500；.大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 67003）

丙戊酸藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展

毛盼盼1，2＊，宋滄桑1，2#，杜一民2，張陽1，陸維1，包金穎1，2（1.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明650011；2.大理大學(xué)藥學(xué)與化學(xué)學(xué)院，云南大理 671003）

目的：了解丙戊酸（VPA）藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展，以期為其臨床個體化用藥提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就VPA的代謝、轉(zhuǎn)運和效應(yīng)通路相關(guān)基因多態(tài)性對其藥效影響的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果：VPA的藥效受藥物代謝相關(guān)基因、轉(zhuǎn)運基因和效應(yīng)通路相關(guān)基因的影響。藥物代謝酶中葡糖醛酸的代謝途徑中的尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A6和UGT2B7基因多態(tài)性對VPA藥效學(xué)的影響尚存在爭議，線粒體內(nèi)的β-氧化途徑和細(xì)胞色素P450（CYP）（主要為CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6和CYP2B6）介導(dǎo)的氧化途徑是引起患者給予VPA后發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因。轉(zhuǎn)運基因和效應(yīng)通路相關(guān)基因?qū)PA藥效的影響研究具有十分重要的指導(dǎo)意義，但尚缺乏臨床對照試驗和臨床終點數(shù)據(jù)為VPA相關(guān)基因組學(xué)指導(dǎo)個體化給藥提供可靠依據(jù)。結(jié)論：隨著VPA藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展和完善，其更多的功能基因和特性的明確將推動VPA個體化給藥的實現(xiàn)，提高患者用藥的安全性和有效性。

丙戊酸；藥物基因組學(xué)；基因多態(tài)性；藥效；代謝；轉(zhuǎn)運；效應(yīng)通路癲癇是一種由腦部異常放電引起的突發(fā)性、短暫性和反復(fù)性發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其有效的治療藥物以抗癲癇藥物（AEDs）為主，大部分癲癇患者用藥療程長甚至需要終生服藥。丙戊酸（VPA）作為臨床應(yīng)用廣泛的AEDs，常用于治療癲癇失神發(fā)作、強(qiáng)直陣攣性發(fā)作和肌陣攣發(fā)作等。VPA藥動學(xué)個體化差異大，臨床常采用血藥濃度監(jiān)測方法保證其治療的安全性和有效性，但仍有少部分患者處于治療失敗或發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險中。VPA體內(nèi)代謝受多種因素影響，藥物基因多態(tài)性是

VPA療效和毒副作用存在顯著的個體差異的重要原因之一[1]。隨著藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展，VPA代謝相關(guān)基因已成為一項研究熱點。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就VPA的代謝、轉(zhuǎn)運和效應(yīng)通路相關(guān)基因多態(tài)性對其藥效影響的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為其臨床個體化用藥提供參考。

1 代謝相關(guān)基因多態(tài)性

VPA在體內(nèi)的藥動學(xué)過程復(fù)雜，其主要經(jīng)肝代謝，包括3條途徑：葡糖醛酸代謝途徑（占50%）、線粒體內(nèi)的β-氧化途徑（占40%）和細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)的氧化途徑（占10%）[2-4]。

1.1 葡糖醛酸代謝途徑

尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）是外源性物質(zhì)在生物體內(nèi)進(jìn)行Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化最重要的代謝酶，某些基因的突變會導(dǎo)致該酶的活性和功能改變，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)甚至致命性的副作用[5]。UGT特定亞家族基因表達(dá)水平的調(diào)節(jié)影響著UGT催化的葡糖醛酸化反應(yīng)，從而決定藥物的代謝水平。人類編碼的UGT基因分為UGT1和UGT2兩大家族，包括1A、2A和2B共3個亞家族。涉及VPA葡糖醛酸化反應(yīng)的UGT亞家族主要是1A和2B，包括UGT1A6和UGT2B7。

金蕾等[6]的研究探討了UGT1A6 541A＞G基因多態(tài)性與VPA血藥濃度的相關(guān)性，結(jié)果顯示AA野生純合型患者的VPA血藥濃度顯著高于AC雜合型。譚喜瑩等[5]對UGT1A6另一同工酶552A＞C的研究顯示，AA野生純合型患者的VPA血藥濃度顯著高于AC、CC型?？梢?，UGT1A6基因多態(tài)性與VPA的血藥濃度之間存在相關(guān)性，且野生純合型的癲癇患者VPA的血藥濃度較高。但也有學(xué)者認(rèn)為，癲癇患者UGT1A6基因多態(tài)性與VPA的藥效學(xué)并沒有相關(guān)性[7]。UGT2B7基因的編碼區(qū)和啟動子區(qū)域也存在高度的遺傳多態(tài)性，影響VPA藥效的基因主要包括UGT2B7 C802T和UGT2B7 A268G[8]。但是，國內(nèi)外學(xué)者對UGT2B7 C802T基因多態(tài)性與VPA藥效的相關(guān)性的觀點不一。部分學(xué)者認(rèn)為，UGT2B7[UGT2B7*2（802C＞T）]野生型的癲癇患者的酶活性增強(qiáng)，會使VPA的代謝能力增加[9]。另一部分學(xué)者認(rèn)為，UGT2B7[UGT2B7*2（802C＞T）]基因多態(tài)性對VPA的藥動學(xué)影響較小，甚至沒有相關(guān)性[10]。張芹等[11]對UGT2B7同工酶UGT2B7 A268G的研究顯示，AA野生純合型癲癇患者的VPA血藥濃度高于AG/GG型。另外，UGT1A3、UGT1A4、UGT1A8、UGT1A9、UGT1A10和UGT2B15也參與了VPA的體內(nèi)代謝過程，其中UGT1A3基因可能與信使RNA（mRNA）和蛋白質(zhì)功能狀態(tài)有關(guān)[12-13]。

1.2 線粒體內(nèi)的β-氧化途徑

VPA是一種脂肪酸，可通過線粒體內(nèi)源性途徑進(jìn)行代謝，而β-氧化是VPA代謝中最主要的氧化途徑。VPA經(jīng)β-氧化代謝的同時，其毒性代謝產(chǎn)物又反作用地影響該過程，從而可能使VPA在機(jī)體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生更嚴(yán)重的毒副作用[14]。Saruwatari J等[15]在超氧化物歧化酶（SOD）2 rs4880基因多態(tài)性與VPA肝損傷的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，野生純合型癲癇患者給予VPA時，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（γ-GT）升高的風(fēng)險將顯著高于其他基因型患者[比值比（OR）分別為3.5、3.1]。提示野生純合型癲癇患者在使用VPA時，應(yīng)適當(dāng)降低VPA的給藥劑量，避免發(fā)生不良反應(yīng)。

1.3 CYP介導(dǎo)的氧化途徑

CYP廣泛存在于細(xì)菌、真菌、植物和動物（肝和小腸）體內(nèi)。CYP超家族中主要包括CYP1、CYP2和CYP3等3個家族，且各家族中包括了8～10個同工酶。其中，CYP2家族是目前已知的最大、最復(fù)雜的CYP家族，包含著CYP2A、CYP2B、CYP2C和CYP2D等亞族，其中影響VPA藥效的基因主要包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6和CYP2B6。

1.3.1CYP2C9和CYP2C19的基因多態(tài)性 編碼人類CYP2C9和CYP2C19酶的基因均位于染色體10q24上，均存在顯著的種族差異。CYP2C19*2在我國人群中的基因頻率為30%，在美國黑種人群和白種人群中分別為17%和15%；CYP2C19*3在我國人群中的基因頻率比美國黑種人群和白種人群高（分別為5%、0.4%、4%）[16]。韓瑞玲等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19*1/*1野生型基因攜帶者的VPA血藥濃度顯著低于CYP2C19突變基因型（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*2 和CYP2C19*3/*3）患者。涉及CYP2C9等位基因最多的是CYP2C9*2和CYP2C9*3。CYP2C9*2僅在高加索白種人群中出現(xiàn)，其基因頻率為20%；CYP2C9*3在白種人群和亞洲人群的基因頻率分別為3%和10%[17]。Ho PC等[18]的研究表明，CYP2C9與VPA鈉的代謝有關(guān)，且不同基因型的攜帶者代謝VPA鈉的能力存在差異，野生型CYP2C9*1代謝VPA的能力明顯強(qiáng)于突變型CYP2C9*2和CYP2C9*3。譚喜瑩等[19]的研究根據(jù)攜帶CYP2C19和CYP2C9突變等位基因的數(shù)量，將患者分為基因型CYP2C9*1*1合并CYP2C19*1*1的野生型純合子強(qiáng)代謝組（EM）、基因型CYP2C9*1*3或CYP2C19*1*2或CYP2C19*1*3的雜合中間代謝組（IM）和基因型CYP2C9*3*3或CYP2C9*1*3合并CYP2C19*1*3或CYP2C19*2*2的突變型純合子弱代謝組（PM），3組患者的基因頻率分別為47.5%、25.0%和27.5%，并且突變基因攜帶數(shù)量與VPA血藥濃度呈正相關(guān)。PM組患者服用等劑量的VPA時，其血藥濃度高于EM組患者。

此外，VPA通過CYP2C9基因進(jìn)行代謝，其代謝產(chǎn)物4-ene-VPA、4-OH-VPA和5-OH-VPA會導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在體外研究中，CYP2C9產(chǎn)生的上述3種毒性代謝產(chǎn)物占全部代謝產(chǎn)物的75%～80%[20]。同時，CYP2C9基因多態(tài)性與VPA肝毒性存在一定的相關(guān)性。若CYP2C9雜合突變，VPA的代謝產(chǎn)物4-ene-VPA、4-OH-VPA和5-OH-VPA分別減少29%、28%和31%；若CYP2C9純合突變，則分別減少61%、73%和58%[21]。提示CYP2C9野生型基因?qū)Ω螕p傷較大。其次，CYP2C19基因多態(tài)性可能誘導(dǎo)癲癇患者體質(zhì)量增加和高胰島素血癥，從而增加癲癇患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

1.3.2CYP2A6和CYP2B6的基因多態(tài)性 Aly RH等[22]的研究表明，CYP2A6和CYP2B6酶活性的降低是由于CYP2A6*4和CYP2B6*6等位基因突變導(dǎo)致的，且CYP2A6*4和CYP2B6*6分別為CYP2A6和CYP2B6基因頻率最高的基因突變。Guan S等[23]的研究統(tǒng)計了CYP2A6和CYP2B6基因多態(tài)性在我國人群、高加索人群和日本人群中突變的基因頻率，結(jié)果顯示我國人群的CYP2A6*4等位基因頻率為15.1%，而高加索人群只有0.5%～1.0%。Hiratsuka M等[24]的研究表明，我國CYP2A6和CYP2B6基因突變的癲癇患者給予VPA鈉時，其劑量應(yīng)低于常規(guī)劑量，避免藥物過量引起不良反應(yīng)。VPA通過CYP2A6和CYP2B6基因代謝也可產(chǎn)生4-ene-VPA、4-OH-VPA和5-OH-VPA等3種毒性代謝產(chǎn)物致肝毒性，但僅占全部代謝產(chǎn)物的20%～25%[21]。

2 轉(zhuǎn)運相關(guān)基因多態(tài)性

P糖蛋白（P-gp）由多藥耐藥基因1（MDR1）編碼，位于人類三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體超家族B1（ABCB1）基因7號染色體長臂上，是一種由ABCB1編碼的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，其分子質(zhì)量為170 kDa。譚蘭等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，P-gp在血管內(nèi)皮細(xì)胞和實質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)，并通過改變AEDs透過血腦屏障的滲透性來改變中樞神經(jīng)藥物的血藥濃度。提示MDR1/ABCB1基因多態(tài)性在AEDs治療過程中扮演了一個重要的角色。然而，國內(nèi)外關(guān)于MDR1/ABCB1基因多態(tài)性的研究主要集中在難治性癲癇耐藥上，未見MDR1/ABCB1基因多態(tài)性與VPA藥效相關(guān)性的報道。學(xué)者們在探討ABCB1 3435C＞T基因多態(tài)性與難治性癲癇耐藥性相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)，ABCB1 3435CC基因型患者發(fā)生耐藥的風(fēng)險較其他基因型高[26]。

另一轉(zhuǎn)運體ABCC2 rs2273697（1249G＞A）是417位纈氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楫惲涟彼岬腻e義突變。鄭義珍等[27]的研究表明，ABCC2 rs2273697AA型患者的VPA鈉血藥濃度顯著高于GA型和GG型（P＜0.05），這可能與ABCC2 rs2273697外排轉(zhuǎn)運活性降低有關(guān)。該項研究在一定基礎(chǔ)上為轉(zhuǎn)運相關(guān)基因與VPA藥效學(xué)和藥動學(xué)方面的研究奠定了基礎(chǔ)。

3 效應(yīng)通路相關(guān)基因多態(tài)性

癲癇是一種離子通道疾病，γ-氨基丁酸（GABA）的濃度對癲癇患者有著重要影響。VPA可改變GABA在大腦中的濃度而發(fā)揮抗癲癇作用，其主要途徑由α-酮戊二酸通過三羧酸循環(huán)（TCA）生成，隨后通過GABA轉(zhuǎn)氨酶（ABAT）轉(zhuǎn)化為琥珀酸半醛，再由琥珀酸半脫氫酶（ALDH5A1）代謝生成琥珀酸[28]。2010年，陳娟等[29]的研究在斑馬魚自發(fā)性癲癇模型中發(fā)現(xiàn)了GABA信號通路必需的基因表達(dá)下調(diào)。編碼GABA的基因主要包括ABAT和ALDH5A1。同時，VPA的部分藥物作用可通過阻滯神經(jīng)鈉通道實現(xiàn)。SCN基因編碼鈉離子通道型受體，其表達(dá)對AEDs臨床應(yīng)用具有非常重要的影響[30]。

Lakhan R等[31]的研究表明，ABATrs1731017 TT基因型患者給予VPA治療的有效率顯著低于CC基因型；在針對SCN2Ars2304016基因的研究時發(fā)現(xiàn)，其可能影響了VPA的離子型受體數(shù)量而影響VPA的藥效，AG基因型患者的有效率高于AA型；在針對ALDH5A1基因多態(tài)性的研究時并未發(fā)現(xiàn)其與VPA藥效的相關(guān)性。這一研究結(jié)果提示，VPA通路相關(guān)基因多態(tài)性在VPA治療療效發(fā)揮中起著重要作用，但現(xiàn)有研究尚不夠深入。

4 結(jié)論

綜上所述，VPA的藥效受藥物代謝相關(guān)基因、轉(zhuǎn)運基因和效應(yīng)通路相關(guān)基因共同影響。藥物代謝酶中葡糖醛酸的代謝途徑中的UGT1A6和UGT2B7基因多態(tài)性對VPA藥效學(xué)的影響尚存在爭議，線粒體內(nèi)的β-氧化途徑和 CYP（主要為 CYP2C9、CYP2C19、CYP2A6和CYP2B6）介導(dǎo)的氧化途徑是引起患者給予VPA后發(fā)生不良反應(yīng)的主要原因。轉(zhuǎn)運基因和效應(yīng)通路相關(guān)基因?qū)PA藥效的影響的研究具有十分重要的指導(dǎo)意義，但尚缺乏臨床對照試驗和臨床終點數(shù)據(jù)為VPA相關(guān)基因組學(xué)指導(dǎo)個體化給藥提供可靠依據(jù)。隨著VPA相關(guān)藥物基因組學(xué)的不斷發(fā)展和完善，其更多的功能基因和特性的明確將推動VPA個體化給藥的實現(xiàn)，提高患者用藥的安全性和有效性。

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（編輯：陶婷婷）

R971+.6

A

1001-0408（2017）26-3730-04

2016-08-22

2017-02-15）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.37

＊藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0871-67397651。E-mail：1120880019@qq.com

#通信作者：主任藥師，碩士。研究方向：藥物基因組學(xué)、藥事管理與臨床藥學(xué)。電話：0871-67390680。E-mail：songcs163@163.com