周佳，朱曉東（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科，上海200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092）

臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療中的藥學(xué)服務(wù)探討

周佳1，2＊，朱曉東1#（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院小兒重癥醫(yī)學(xué)科，上海200092；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院藥學(xué)部，上海 200092）

目的：探討臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療中的作用，為臨床合理用藥提供參考。方法：結(jié)合相關(guān)典型案例，介紹臨床藥師在兒童危重癥抗感染治療決策制訂中的藥學(xué)服務(wù)切入點。結(jié)果：臨床藥師可以結(jié)合病原微生物學(xué)檢查結(jié)果制訂多藥耐藥病原菌抗感染治療方案、以藥動學(xué)/藥效學(xué)為工具優(yōu)化抗感染用藥方案、排除藥品不良反應(yīng)對兒科抗感染治療的干擾，以及在充分遵循指南的同時兼顧患兒家庭的經(jīng)濟(jì)因素為切入點，為醫(yī)師提出切實可行的抗感染治療方案。結(jié)論：臨床藥師運用自身所掌握的藥學(xué)專業(yè)知識，在兒童危重癥抗感染治療中開展藥學(xué)服務(wù)，可充分發(fā)揮專業(yè)協(xié)助作用，確保治療過程的安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

兒童；臨床藥師；危重癥感染；抗感染藥物；藥學(xué)服務(wù)

感染性疾病屬于兒科常見疾病，其中危重癥感染患兒救治是難點。兒童正處在生長發(fā)育期，大多數(shù)抗感染藥物進(jìn)入其體內(nèi)后會呈現(xiàn)出與成人不同的藥動學(xué)（PK）特點。如何針對不同病原微生物感染和患兒的病理生理特點制訂適宜的用藥方案，已成為臨床醫(yī)師面臨的挑戰(zhàn)之一。本研究擬通過介紹兒童危重癥抗感染治療面臨的問題，從結(jié)合病原微生物學(xué)檢查結(jié)果制訂多藥耐藥病原菌抗感染治療方案、以PK/藥效學(xué)（PD）為工具優(yōu)化抗感染用藥方案、排除藥品不良反應(yīng)（ADR）對兒科抗感染治療的干擾、充分遵循指南的同時兼顧經(jīng)濟(jì)性原則等方面，以分析臨床藥師在兒童抗感染決策制訂中的藥學(xué)服務(wù)為切入點，探討臨床藥師在兒童危重癥感染治療過程中的作用，為臨床合理用藥提供參考。

1 兒童危重癥抗感染治療面臨的問題

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年死于感染性疾病的5歲以下兒童超過360萬，占該年齡段兒童總死亡人數(shù)的64%[1]?？梢?，必須高度重視兒童感染性疾病尤其是危重癥感染的治療。隨著越來越多的治療技術(shù)尤其是侵入性治療手段應(yīng)用于臨床，兒童發(fā)生耐藥菌感染的比例逐年增高，感染多藥耐藥、泛耐藥、全耐藥菌株患兒屢見不鮮[2-3]。兒童對某些抗感染藥是有相對或絕對使用禁忌的，如新生兒使用氯霉素后可能發(fā)生“灰嬰綜合征”[4]；氨基糖苷類藥物是造成兒童失聰?shù)華DR的代表藥物[5]。這些用藥風(fēng)險及ADR使得抗菌藥物的選擇嚴(yán)重受限。某些抗感染藥缺乏臨床試驗數(shù)據(jù)支持其在兒童中使用，臨床時常由于經(jīng)濟(jì)性藥品短缺等因素超說明書用藥于患兒，倘若把握不好風(fēng)險受益點就會造成ADR頻發(fā)，甚至危及患兒生命[6]。2015年，我國首次頒布的《抗菌藥物超說明書用法專家共識》[7]，從循證角度分析和評價臨床抗感染藥超說明書使用現(xiàn)象，一定程度上為臨床超說明書用藥提供了支持和參考，但兒科相關(guān)證據(jù)支持有限。由此表明，兒科醫(yī)師在抗感染方案的制訂中需要臨床藥師更全面、細(xì)致的藥學(xué)專業(yè)知識協(xié)助。

2 結(jié)合病原微生物學(xué)檢查結(jié)果制訂抗泛耐藥病原菌感染治療方案

近年來，隨著循證醫(yī)學(xué)理念的深入，許多抗感染指南被應(yīng)用于臨床實踐，兒科領(lǐng)域亦如此。如美國兒科協(xié)會與抗感染學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的《3個月以上嬰兒和兒童社區(qū)獲得性肺炎的管理指南》，已被全球眾多兒科醫(yī)師采用[8]。該指南中有基于明確病原體基礎(chǔ)的用藥推薦或建議，但對于泛耐藥甚至全耐藥病原菌感染的藥物選擇涉及甚少。

在臨床，泛耐藥甚至全耐藥病原菌常導(dǎo)致重癥感染。這時，一方面需要及時獲得微生物學(xué)檢查結(jié)果；另一方面，需要圍繞特定的病原菌治療現(xiàn)狀進(jìn)行充分的文獻(xiàn)分析，從而制訂、優(yōu)化抗感染治療方案。2014年，筆者所在科室曾收治1例重癥皮肌炎伴多臟器功能障礙綜合征患兒。該患兒因呼吸困難和低氧血癥接受機(jī)械通氣治療，3周后病情緩解。在準(zhǔn)備撤離呼吸機(jī)時，患兒突然腹瀉、高熱，直至表現(xiàn)出嚴(yán)重的膿毒癥癥狀。實驗室檢查結(jié)果示患兒的血白細(xì)胞計數(shù)37.4×109L－1，C反應(yīng)蛋白86 mg/L，降鈣素原14.69 ng/mL；隨后的雙側(cè)血培養(yǎng)與中心靜脈導(dǎo)管末端培養(yǎng)結(jié)果示肺炎克雷伯菌，且僅對復(fù)方磺胺甲噁唑敏感，其余均耐藥，故臨床醫(yī)師診斷為“泛耐藥肺炎克雷伯菌血流感染”。唯一藥敏敏感的復(fù)方磺胺甲噁唑因菌種特點不能選用：雖然絕大多數(shù)細(xì)菌不能利用已有的葉酸及其衍生物，必須自行合成四氫葉酸，但是肺炎克雷伯菌卻能利用外源性葉酸，導(dǎo)致其在體內(nèi)對復(fù)方磺胺甲噁唑的敏感性降低，從而影響臨床療效[9]。由于患兒感染嚴(yán)重且伴多臟器功能障礙，僅予以口服磺胺類藥進(jìn)行治療，難以保證療效。臨床藥師查閱文獻(xiàn)后提出：針對泛耐藥肺炎克雷伯菌感染，藥敏結(jié)果為碳青霉烯類藥耐藥，但碳青霉烯類藥仍是該泛耐藥菌株治療領(lǐng)域的重要品種[10-11]。相關(guān)文獻(xiàn)指出，不敏感菌株產(chǎn)碳青霉烯酶，如果最低抑菌濃度（MIC）較低，仍可使用碳青霉烯類藥，但需監(jiān)測MIC；如果MIC＞8 μg/mL，可通過調(diào)整碳青霉烯類藥的給藥頻次和劑量以提高抗菌藥物超過MIC的時間，是有可能取得治療成功的[12]。在針對碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌治療中，僅通過PK/PD優(yōu)化碳青霉烯類用藥方案即可實現(xiàn)較高的單藥治療成功率，如果藥敏試驗結(jié)果提示耐藥，建議考慮聯(lián)合用藥[13]。研究表明，當(dāng)肺炎克雷伯菌株對碳青霉烯類的MIC≤4 μg/mL時，碳青霉烯類藥聯(lián)合另一種敏感藥物（如氨基糖苷類、多黏菌素、替加環(huán)素）可增強(qiáng)抗菌活性，獲得較好的轉(zhuǎn)歸；此時，“大劑量、長時間滴注”方案的優(yōu)化效果也越突出[13]。據(jù)一項多中心臨床研究表明，磷霉素在危重成人患者所發(fā)生泛耐藥和全耐藥革蘭氏陰性菌感染中能發(fā)揮一定的作用[14]。磷霉素之所以具有獨特的治療優(yōu)勢，可能與其下述作用機(jī)制有關(guān)：磷霉素可與催化肽聚糖合成的關(guān)鍵酶（磷酸烯醇丙酮酸轉(zhuǎn)移酶）不可逆結(jié)合，以滅活此關(guān)鍵酶，阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡[4]。另外，由于磷霉素屬于小分子結(jié)構(gòu)，很容易穿過肽聚糖，通過膜孔蛋白穿入外膜，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥[4]。雖然目前缺乏統(tǒng)一的磷霉素對肺炎克雷伯菌的MIC，但是可用于多藥耐藥和/或泛耐藥腸桿菌科菌株引發(fā)的尿路感染[9]。基于上述信息，患兒治療方案最終確定為大劑量碳青霉烯類（美羅培南20 mg/kg，q6 h，ivgtt）聯(lián)合磷霉素（0.1 g/kg，q8 h，ivgtt）治療，療程為22 d。此外，由于患兒發(fā)生了急性感染期發(fā)生敗血癥休克，啟用了血管活性藥物，5 d后患兒生命體征平穩(wěn)，停用血管活性藥物。治療18 d后，患兒相關(guān)感染指標(biāo)均降至正常范圍，23 d脫離機(jī)械通氣，39 d離開監(jiān)護(hù)病房，49 d順利出院，現(xiàn)已隨訪近21個月，無感染復(fù)發(fā)。

上述病例的成功救治，關(guān)鍵在于準(zhǔn)確獲得了病原微生物檢查結(jié)果，同時學(xué)習(xí)了國內(nèi)外抗感染治療經(jīng)驗，結(jié)合PK/PD特點，充分顯現(xiàn)出臨床藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、臨床微生物學(xué)檢驗技術(shù)所發(fā)揮的相互協(xié)同作用。

3 以PK/PD為工具優(yōu)化抗感染用藥方案

鑒于兒童各臟器功能尚未發(fā)育成熟，在發(fā)生危重癥感染時，其體內(nèi)的病理生理變化可導(dǎo)致體液重新分布，造成藥物的表觀分布容積發(fā)生變化，從而影響藥物在血液中的濃度[15]。藥物在體內(nèi)有PK、PD兩方面特點，PK反映的是體內(nèi)藥物濃度與時間的關(guān)系，PD反映的是體內(nèi)藥物濃度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系，兒科危重癥抗感染用藥必須遵循PK/PD原則。臨床藥師應(yīng)以此為契機(jī)，以遵循PK/PD原則為目標(biāo)，以血藥濃度監(jiān)測為手段，促進(jìn)兒科危重癥抗感染用藥更加規(guī)范。

萬古霉素是針對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的首選藥物，在兒科危重癥感染治療中，對其實施血藥濃度監(jiān)測對確保臨床療效、預(yù)防ADR有重要作用[16]。針對兒科暫時沒有相關(guān)的血藥（谷）濃度標(biāo)準(zhǔn)，2009年，美國感染病學(xué)會、衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會推薦：為確保成人患者嚴(yán)重MRSA感染的治愈率（如菌血癥、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、肺炎、壞死性筋膜炎），萬古霉素的血藥（谷）濃度應(yīng)維持在15～20 μg/mL[17]。目前在不少醫(yī)院兒科應(yīng)用萬古霉素進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測已成為常規(guī)，但其監(jiān)測結(jié)果往往達(dá)不到成人的水平。有研究指出，兒科應(yīng)用萬古霉素，若按常規(guī)推薦劑量治療效果不佳時，可考慮參照成人標(biāo)準(zhǔn)適當(dāng)增加劑量，實現(xiàn)血藥（谷）濃度達(dá)到15～20 μg/mL，以獲得較滿意的療效[18]。國外研究發(fā)現(xiàn)，將萬古霉素的日劑量提高至60 mg/kg，有助于達(dá)到上述推薦的血藥（谷）濃度范圍[19]。筆者曾借助藥動學(xué)軟件（Phoenix WinNonlin 6.0軟件）模擬不同優(yōu)化給藥方案下萬古霉素達(dá)穩(wěn)態(tài)后峰、谷濃度的變化情況，并采用蒙特卡洛模擬（MCS）評價不同給藥方案對萬古霉素在重癥感染患兒體內(nèi)的PK/PD指標(biāo)的達(dá)標(biāo)概率（PTA）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在提高日劑量的同時，適當(dāng)延長萬古霉素的滴注時間，可使PTA從51.73%上升至87.5%[20]。因此，對于一些MRSA導(dǎo)致的腦膜炎、感染性心內(nèi)膜炎、骨髓炎，臨床藥師應(yīng)結(jié)合血藥濃度監(jiān)測及臨床治療情況，必要時將日劑量提高至60 mg/kg，同時延長單次靜脈滴注時間。與此同時，為了避免盲目監(jiān)測萬古霉素的血藥濃度，造成不必要的經(jīng)濟(jì)浪費，臨床藥師提出只有在下述情況時才有必要監(jiān)測[21]：（1）基礎(chǔ)疾病為惡性腫瘤，現(xiàn)有資料表明因特殊的病理生理狀態(tài)導(dǎo)致患兒體內(nèi)的萬古霉素清除率較高；（2）同時接受具有腎功能受損風(fēng)險的藥物治療，如氨基糖苷類藥等；（3）已經(jīng)存在腎功能受損；（4）接受體外循環(huán)治療；（5）萬古霉素的日劑量超過40 mg/kg。這些藥學(xué)建議對確保兒科抗感染治療安全、有效起到了重要的作用。

4 排除ADR對兒科抗感染治療的干擾

作為ADR高發(fā)群體之一，兒科患兒的藥物使用一直受到高度重視。特別是評估藥物對肝、腎功能的影響已達(dá)成共識，如，在萬古霉素的使用過程中，可參考如下指標(biāo)監(jiān)測患兒急性腎功能不全的發(fā)生：若用藥過程中48 h血肌酐濃度上升值≥26.5 μmol/L，或上升值大于用藥前基礎(chǔ)值的50%（兒科血肌酐濃度與年齡有關(guān)），或超過6 h的尿量≤0.5 mL/（kg·h）[22]。

不少藥品說明書中會提及“肝、腎功能受損時慎用”等表述，但缺乏進(jìn)一步的資料說明如何“慎用”，或肝、腎功能受損時如何通過減少藥物用量來提高安全性，因此給存在肝、腎功能受損的患兒制訂用藥方案時帶來困惑。作為臨床藥師，通過自身擁有的專業(yè)的、全面的ADR知識，幫助臨床醫(yī)師權(quán)衡用藥受益和風(fēng)險是一個非常有意義的藥學(xué)服務(wù)切入點。

如，阿昔洛韋是一種常用抗病毒藥，但其說明書提示：肝功能受損者慎用。據(jù)國外相關(guān)流行病學(xué)資料顯示，阿昔洛韋的主要ADR是腎損害和血小板減少，偶有無癥狀且自限性的輕度到中度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，并多發(fā)生在高劑量靜脈用藥過程中[23]。從藥理機(jī)制上分析，阿昔洛韋主要在受病毒感染的細(xì)胞內(nèi)代謝，很少通過肝臟代謝[4]。故對于輕度肝功能受損的患兒，臨床藥師建議醫(yī)師有必要根據(jù)病情治療需要，繼續(xù)按照常規(guī)劑量使用阿昔洛韋，無需過度擔(dān)心其可能對患兒肝功能造成的損害。

又如，在兒科常用的抗感染藥物中，很多均對嗜麥芽窄食單胞菌耐藥，此時，磺胺類藥仍可作為首選品種之一[24]。針對已經(jīng)存在輕度肝損傷的患兒，如何權(quán)衡利弊持續(xù)用藥是一個棘手的問題。相關(guān)PK資料顯示：（1）復(fù)方磺胺甲噁唑在體內(nèi)有肝和腎兩種代謝途徑，制劑中兩種成分的50%都是經(jīng)腎臟排泄，從而提示肝功能受損時，更多的藥物可經(jīng)腎臟排出體外[4]；（2）雖然復(fù)方磺胺甲噁唑50%經(jīng)肝臟代謝，其主要代謝酶是乙?；推先┧峄瘍煞N二相代謝酶，而肝功能受損時主要受影響的是細(xì)胞色素P450（CYP）一相代謝酶[25]。由此，臨床藥師可建議醫(yī)師，患兒輕度肝功能受損時，無需調(diào)整劑量；只有嚴(yán)重肝實質(zhì)受損時才可考慮禁用，肝功能受損并不是磺胺類藥物使用的絕對禁忌證。

針對臨床出現(xiàn)的疑似ADR需仔細(xì)甄別，以免誤判影響臨床治療。筆者科室曾收治1例新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎腸造瘺術(shù)后并發(fā)真菌血流感染的患兒。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和指南，使用氟康唑進(jìn)行治療，臨床醫(yī)師最初采用每日6 mg/kg的劑量，由于是侵襲性血流感染，臨床藥師建議將劑量提高至每日12 mg/kg[26]。劑量調(diào)整1 d后，發(fā)現(xiàn)患兒的血尿素氮從6.0 mol/L增高至9.0 mol/L，臨床醫(yī)師遂將劑量下調(diào)至每日6 mg/kg，但隨后真菌感染指標(biāo)監(jiān)測顯示未明顯回落。臨床藥師遂重新梳理患兒的相關(guān)病史與檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患兒血尿素氮升高更可能與當(dāng)時全身炎癥反應(yīng)較重、未獲得腸內(nèi)外營養(yǎng)支持而出現(xiàn)以分解代謝為主的新陳代謝模式相關(guān)，而非重點考慮氟康唑所致的ADR，隨后的文獻(xiàn)查閱進(jìn)一步支持了這一判斷[27]。醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，將氟康唑的劑量上調(diào)至每日12 mg/kg，用藥1周后復(fù)查真菌G試驗數(shù)值明顯回落，提示抗真菌治療有效。治療期間，隨著腸外營養(yǎng)的跟進(jìn)，患兒的尿素氮水平也逐漸回落至正常范圍。

在上述治療過程中，臨床藥師不再僅僅局限于對藥物本身的認(rèn)識，而是從整體治療角度綜合分析影響檢驗指標(biāo)的因素，從而協(xié)助醫(yī)師排除了ADR對治療決策的干擾。

5 在充分遵循指南的同時還需兼顧患兒家庭的經(jīng)濟(jì)因素

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)是臨床醫(yī)療過程中不可回避的話題。我國幅員遼闊，各地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展相對不平衡，在治療方案的制訂過程中應(yīng)充分遵循指南的選藥建議，同時還需兼顧患兒家庭的經(jīng)濟(jì)承受能力，因為這是關(guān)乎治療方案能否順利實施的關(guān)鍵。

曾有1例18個月大的感染性心內(nèi)膜炎患兒，血培養(yǎng)示溶血葡萄球菌與近平滑念珠菌均呈陽性，臨床經(jīng)驗性選用萬古霉素與氟康唑進(jìn)行治療。雖然藥敏試驗結(jié)果提示近平滑念珠菌對氟康唑敏感，但鑒于真菌性心內(nèi)膜炎的高復(fù)發(fā)率與病死率，目前的相關(guān)研究并不推薦單藥治療[28]。參考美國抗微生物治療指南《熱病》第44版中的推薦：針對念珠菌性心內(nèi)膜炎，首選兩性霉素B或卡泊芬凈單用，或聯(lián)用5-氟胞嘧啶[29]。鑒于患兒已接受萬古霉素治療溶血葡萄球菌，為了避免加重對腎功能的影響，醫(yī)師未考慮首選兩性霉素B抗真菌治療，而是選用了卡泊芬凈。但卡泊芬凈對近平滑念珠菌的MIC較高，為了確保療效一定要用足劑量[30]。經(jīng)過預(yù)算，整個療程僅卡泊芬凈的治療費用就將高達(dá)數(shù)萬元，而患兒家庭的經(jīng)濟(jì)狀況難以承受，拒絕使用該藥。由于該患兒1年前曾接受過伏立康唑抗真菌治療，且當(dāng)時耐受性良好并取得了較好的療效，因此提出仍希望使用伏立康唑。臨床藥師查閱資料后發(fā)現(xiàn)，國外已有多例2歲以下患兒接受伏立康唑治療成功的報道[31]。ADR在該年齡段患兒中并沒有特別突出的報道，僅以視力障礙、皮疹、輕度或中度肝酶升高等為代表。伏立康唑引發(fā)視力障礙后很少需要停藥治療，大多數(shù)癥狀隨著治療的進(jìn)行會逐漸自行減輕或消退，目前也尚無因伏立康唑?qū)σ暰W(wǎng)膜造成永久損害的報道。其引起的皮疹大多也是較輕微的，極少引發(fā)表皮壞死松懈綜合征等重度皮膚損害，但在治療中，需盡可能避免陽光直曬以免引發(fā)皮膚光敏反應(yīng)。其引發(fā)的肝損傷也以肝酶升高為主，大多數(shù)無臨床癥狀，若肝酶進(jìn)行性升高則可減量或停用，停藥后會逐漸緩解[32]。如果選用伏立康唑治療，預(yù)計治療費用會降低很多，最終經(jīng)醫(yī)師和患兒家長協(xié)商，確定選用伏立康唑。由此可見，在抗感染用藥方案的制訂中，在充分遵循指南的同時，還需兼顧患兒家庭的經(jīng)濟(jì)因素，從而給患兒提供一個切實可行的治療方案。

綜上所述，面對嚴(yán)峻的兒科危重癥抗感染治療，臨床藥師可充分運用自身所掌握的藥學(xué)專業(yè)知識，在小兒重癥監(jiān)護(hù)室抗感染治療中開展藥學(xué)服務(wù)，協(xié)助臨床醫(yī)師制訂、優(yōu)化抗感染用藥方案，確保治療過程的安全、有效、經(jīng)濟(jì)。

[1]Liu L，Hope L，Cousens S，et al.Global，regional，and national causes of child mortality：an updated systematic analysis for 2010 with time trends since 2000[J].Lancet，2012，379（9832）：2151-2161

[2]Drew RJ，Turton JF，Hill RL，et al.Emergence of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in a UK paediatric hospital[J].J Hosp Infect，2013，84（4）：300-304.

[3]Maltezou HC，Kontopidou F，Katerelos P，et al.Infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative pathogens in hospitalized children[J].Pediatr Infect Dis J，2013，32（4）：e151-e154.

[4]汪復(fù)，張嬰元.實用抗感染治療學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：346-347.

[5]Ruhl DS，Cable BB，Martell DW，et al.Medication associated with hearing loss：25 years of medical malpractice cases in the United States[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2014，151（3）：431-437.

[6]宋樂樂，邢蓉.兒科超說明書用藥的問題與對策[J].中國藥房，2016，27（2）：262-264.

[7]中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會.抗菌藥物超說明書用法專家共識[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（6）：410-444.

[8]Bradley JS，Byington CL，Shah SS，et al.The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age：clinical practice guidelines by the pediatric infectious diseases society and the infectious diseases society of America[J].Clin Infect Dis，2011，53（7）：e25-e76.

[9]Cheston B，Cunha MD，BurkeA，et al.Antibiotic essentials[M].12th edition.Burlington：Jones&Bartlett Learning，2013：6-7.

[10]Zarkotou O，Pournaras S，Tselioti P，et al.Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC-producing klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment[J].Clin Microbiol Infect，2011，17（12）：1798-1803.

[11]Lee GC，Burgess DS.Treatment of klebsiella pneumoniae carbapenemase（KPC）infections：a review of published case series and case reports[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob，2012，13（12）：11-32.

[12]Tambyah PA，Hara GL，Daikos GL，et al.Treatment of extensively drug-resistant gram-negative infections in critically ill patients：outcome of a consensus meeting at the 13th Asia-pacific congress of clinical microbiology and infection[J].J Glob Antimicrob Resist，2013，1（3）：117-122.

[13]Daikos GL，Markogiannakis A.Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae：（when）might we still consider treating with carbapenems？[J].Clin Microbiol Infect，2011，17（8）：1135-1141.

[14]Pontikis K，Karaiskos I，Bastani S，et al.Outcomes of critically ill intensive care unit patients treated with fosfomycin for infections due to pandrug-resistant and extensively drug-resistant carbapenemase-producing Gram-negative bacteria[J].Int J Antimicrob Agent，2014，43（1）：52-59.

[15]周佳，蔡和平，王學(xué)彬，等.敗血癥影響藥動學(xué)行為的病理生理機(jī)制及其對抗生素TDM監(jiān)測的指導(dǎo)[J].藥品評價，2013，10（8）：27-31.

[16]周佳，朱曉東.兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的現(xiàn)狀與治療進(jìn)展[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2014，21（2）：125-128.

[17]Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American society of health-system pharmacists，the infectious diseases society of America，and the society of infectious diseases pharmacists[J].Clin Infect Dis，2009，49（3）：325-327.

[18]Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Clin Infect Dis，2011，52（3）：285-292.

[19]Eiland LS，English TM，Eiland EH.Assessment of vancomycin dosing and subsequent serum concentrations in pediatric patients[J].Ann Pharmacother，2011，45（5）：582-589.

[20]周佳，朱月鈕，張明軍，等.基于兒科萬古霉素血藥濃度監(jiān)測模擬臨床給藥方案優(yōu)化的研究[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué)，2015，22（6）：383-386.

[21]Thomas MP，Steele RW.Monitoring serum vancomycin concentrations in children：is it necessary？[J].Pediatr Infect Dis J，1998，17（4）：351-353.

[22]Wong-Beringer A，Joo J，Tse E，et al.Vancomycin-associated nephrotoxicity：a critical appraisal of risk with highdose therapy[J].Int J Antimicrob Agents，2011，37（2）：95-101.

[23]Nunez M.Hepatic toxicity of antiviral agents.In，Kaplowitz N，DeLeve LD，eds.Drug-induced liver disease[M].3rd edition.Amsterdam：Elsevier，2013：505-518.

[24]張永信.難治性感染性疾病[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2007：81-85.

[25]Delcò F，Tchambaz L，Schlienger R，et al.Dose adjustment in patients with liver disease[J].Drug Saf，2005，28（6）：529-545.

[26]Blyth CC，Palasanthiran P，O'Brien TA.Antifungal therapy in children with invasive fungal infections：a systematic review[J].Pediatrics，2007，119（4）：772-784.

[27]Sobotka L，Soeters PB，Raguso CA，et al.Basics in clinical nutrition：nutritional support in critically ill and septic patients[J].Eur J Clin Nutr，2010，5（2）：e97-e100.

[28]Smego RA Jr，Ahmad H.The role of fluconazole in the treatment of candida endocarditis：a meta-analysis[J].Medicine（Baltimore），2011，90（4）：237-249.

[29]Jay P.Sanford.桑德?？刮⑸镏委熤改蟍M].44版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2015：115-116.

[30]Cohen-Wolkowiez M，Moran C，Benjamin DK，et al.Pediatric antifungal agents[J].Curr Opin Infect Dis，2009，22（6）：553-558.

[31]Doby EH，Benjamin DK，Blaschke AJ，et al.Therapeutic monitoring of voriconazole in children less than 3 years of age：a case report and summary of voriconazole concentrations for 10 children[J].Pediatr Infect Dis J，2012，31（6）：632-635.

[32]Johnson LB，Kauffman CA.Voriconazole：a new triazole antifungal agent[J].Clin Infect Dis，2003，36（5）：630-637.

（編輯：楊小軍）

Investigation of Pharmaceutical Care for Pediatric Severe Infection Treatment by Clinical Pharmacists

ZHOU Jia1，2，ZHU Xiaodong1（1.Dept.of Pediatric ICU，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China；2.Dept.of Pharmacy，Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092，China）

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in pediatric severe infection treatment，and to provide reference for rational drug use in clinic.METHODS：Based on related typical cases，the breakthrough points of clinical pharmacists providing pharmaceutical care in pediatric severe infection treatment plan were introduced.RESULTS：Clinical pharmacists formulated multi-drug resistance pathogenic antibacterial plan according to the results of pathogenic microbiological examination，use pharmacokinetics/pharmacodynamics，excluded interference to pediatric anti-infection treatment from ADR，and guideline and eco-nomical factors of patients.CONCLUSIONS：Clinical pharmacists adopt professional knowledge of pharmacy to provide pharmaceutical care in pediatric severe infection treatment and play professional assisted role so as to guarantee safe，effective and economical treatment.

Children；Clinical pharmacists；Severe infections；Anti-infective drugs；Pharmaceutical care

R453.2；R969.3

A

1001-0408（2017）26-3715-05

2017-03-28

2017-06-20）

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2017.26.33

＊主管藥師，碩士。研究方向：兒科臨床藥學(xué)。電話：021-25077155。E-mail：zjjq1222@sina.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：小兒抗感染與重癥醫(yī)學(xué)。電話：021-25078350。E-mail：xinhuaxiaodong@126.com