尹詩(shī)璐 綜述 秦澤蓮 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院成形外科，北京 100191)

·文獻(xiàn)綜述·

成骨細(xì)胞特異性因子-2在病理性瘢痕形成中的作用*

尹詩(shī)璐 綜述 秦澤蓮**審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院成形外科，北京 100191)

病理性瘢痕過(guò)度增生不僅影響外形，所帶來(lái)的瘙癢和疼痛等困擾患者，并且影響重要功能部位的手術(shù)效果。對(duì)于微創(chuàng)手術(shù)而言，皮膚病理性瘢痕異常增生給患者帶來(lái)新的病痛，往往掩蓋“微創(chuàng)”手術(shù)本身的優(yōu)勢(shì)，過(guò)度增生性瘢痕對(duì)于微創(chuàng)美容外科更是不可接受的。目前，病理性瘢痕形成的病理機(jī)制尚未闡明，識(shí)別其形成及進(jìn)展過(guò)程中關(guān)鍵的細(xì)胞因子，對(duì)下一步瘢痕干預(yù)治療的研究至關(guān)重要[1]。成骨細(xì)胞特異性因子-2(Periostin)是表達(dá)人體多種正常組織的一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，與病理性瘢痕的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切[1～8]。本文就Periostin在病理性瘢痕形成中的作用文獻(xiàn)總結(jié)如下。

1 Periostin

Periostin最初從小鼠成骨細(xì)胞系中克隆得到，是介導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化的重要細(xì)胞因子，在骨膜、牙周韌帶、主動(dòng)脈、甲狀腺、肺、胃、下消化道、腎上腺、陰道、卵巢、睪丸、前列腺、胎盤(pán)、子宮以及大部分胎兒組織等多種正常組織中均有表達(dá)[9,10]，與心肌損傷修復(fù)，心室重塑、心功能惡化、多囊腎病、腎間質(zhì)疾病、高血壓腎及視網(wǎng)膜玻璃樣變等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[10～15]。

Periostin在各種創(chuàng)傷愈合組織中高表達(dá)[9,10]。作為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，Periostin能夠與細(xì)胞外基質(zhì)中的金屬蛋白酶、細(xì)胞膜表面整合素等成分相互作用，影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，促進(jìn)細(xì)胞黏附，激活適應(yīng)與修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合[16～19]。

2 Periostin在病理性瘢痕形成中的作用

2.1 Periostin在病理性瘢痕組織中高表達(dá)

皮膚軟組織創(chuàng)傷造成瘢痕愈合。2007年Kuhn等[20]通過(guò)基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)Periostin基因在瘢痕組織中高表達(dá)。同年，王齊等[8]通過(guò)抑制性消減雜交的方法構(gòu)建病理性瘢痕的消減雜交文庫(kù)，并從中篩選出Periostin基因，進(jìn)一步研究顯示Periostin基因的表達(dá)與TGF-β1基因的表達(dá)呈正相關(guān)(P<0.01)，在正常皮膚、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩組織成纖維細(xì)胞中，其mRNA的表達(dá)呈遞增趨勢(shì)，分別為0.274±0.215、1.084±0.396、1.645±0.549。官正華等[21]利用RT-PCR比較研究增生性瘢痕成纖維細(xì)胞和正常皮膚成纖維細(xì)胞中Periostin基因的表達(dá)情況，電泳條帶顯示Periostin基因在增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中高表達(dá)，在正常成纖維細(xì)胞表達(dá)微弱甚至陰性表達(dá)。2010年Zhou等[22]應(yīng)用免疫組化技術(shù)及Western-blot方法證實(shí)Periostin蛋白在瘢痕疙瘩以及增生性瘢痕中的表達(dá)高于正常皮膚組織，在成年人正常皮膚組織中，Periostin僅表達(dá)于真皮及毛囊，皮膚創(chuàng)傷后，真表皮交界處的基底膜也出現(xiàn)Periostin的大量表達(dá)，提示Periostin參與皮膚創(chuàng)傷的瘢痕愈合。2015年Zhang等[23]比較研究人瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞和正常皮膚成纖維細(xì)胞中Periostin蛋白的表達(dá)情況，應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)證實(shí)Periostin蛋白在人病理性瘢痕組織中的表達(dá)是正常皮膚組織表達(dá)的2.3倍。

以上研究分別在基因?qū)用婕暗鞍讓用嫔献C實(shí)，Periostin在病理性瘢痕組織中顯著高表達(dá)，提示其與病理性瘢痕形成密切相關(guān)，可能是瘢痕干預(yù)治療的重要靶點(diǎn)。

2.2 Periostin促進(jìn)病理性瘢痕成纖維細(xì)胞增殖、遷移、侵襲

皮膚軟組織創(chuàng)傷后，成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞被過(guò)度激活，大量增殖并分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成難以被機(jī)體吸收及重塑的病理性瘢痕組織[5]。Periostin通過(guò)激活整合素αvβ3-PI3K/Akt信號(hào)通路影響瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖，同時(shí)，對(duì)病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的細(xì)胞周期、遷移、侵襲及基質(zhì)膠原蛋白合成等功能均有促進(jìn)作用，對(duì)正常皮膚成纖維細(xì)胞則沒(méi)有這一作用，抑制Periostin基因，瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、遷移、局部浸潤(rùn)能力均會(huì)受到影響而減弱[1，2，6]。2012年Elliott等[24]比較敲除Periostin基因的小鼠創(chuàng)面與正常小鼠創(chuàng)面，敲除Periostin基因后小鼠創(chuàng)面的成纖維細(xì)胞數(shù)量及α平滑肌肌動(dòng)蛋白表達(dá)顯著減少，成纖維細(xì)胞合成膠原蛋白基質(zhì)的能力顯著下降，創(chuàng)面收縮愈合減緩，加入外源性人Periostin，這一現(xiàn)象能夠逆轉(zhuǎn)。2015年Crawford等[1]研究Periostin對(duì)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的影響，添加Periostin的增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖水平明顯高于未添加組，并且在培養(yǎng)至第5天時(shí)2組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，對(duì)正常皮膚成纖維細(xì)胞則沒(méi)有這一作用，同時(shí)，細(xì)胞中α平滑肌肌動(dòng)蛋白水平也受Periostin影響而升高；在培養(yǎng)基中加入能夠抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖、分泌，并促進(jìn)其凋亡功能的氫化可的松后，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中和增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中Periostin的mRNA表達(dá)量分別減少32%和47%，提示Periostin可能是氫化可的松治療病理性瘢痕的一個(gè)不可忽略的作用環(huán)節(jié)[5,25]。

以上研究均證實(shí)Periostin能夠影響病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的功能，這些功能與活化成纖維細(xì)胞、分泌膠原過(guò)多相對(duì)應(yīng)，從而影響病理性瘢痕的形成及進(jìn)展。

2.3 Periostin促進(jìn)瘢痕組織血管新生

瘢痕組織中心膠原蛋白過(guò)度沉積常處于低氧的微環(huán)境，低氧代謝往往造成組織局部酸性微環(huán)境，低氧能夠直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，抑制血管形成[26,27]。瘢痕尤其是病理性瘢痕的過(guò)度增生及向周圍侵襲特性的維持，需要大量新生血管提供充足的氧供及營(yíng)養(yǎng)[23]。Periostin是促進(jìn)血管新生的重要分子，能夠抑制瘢痕組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能，使瘢痕成纖維細(xì)胞能夠耐受正常皮膚成纖維細(xì)胞難以存活的低氧、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，從而促進(jìn)瘢痕的形成及進(jìn)展[28～30]。與加入醋酸緩沖液的對(duì)照組(模擬酸性微環(huán)境)比較，加入Periostin進(jìn)行培養(yǎng)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)的增殖增加11.29%，細(xì)胞平均總凋亡率減少23.48%，細(xì)胞遷移的穿膜細(xì)胞數(shù)增加43.90%[28]。2015年Zhang等[23]研究表明重組Periostin蛋白通過(guò)增加HUVEC的局部黏著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)磷酸化水平促進(jìn)細(xì)胞遷移和小管結(jié)構(gòu)形成，該作用表現(xiàn)出劑量依賴性。同時(shí)，他們用來(lái)自瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的條件培養(yǎng)基培養(yǎng)人HUVEC細(xì)胞，能夠有效促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及小管的形成，當(dāng)敲除瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的Periostin基因后，取其培養(yǎng)基用于HUVEC細(xì)胞，這一促進(jìn)作用明顯減弱；按照不同濃度(0，10，50，100 μg/L)添加重組人Periostin蛋白后，瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的水平升高并表現(xiàn)出劑量依賴性，當(dāng)添加濃度為50 或100 μg/L時(shí)，血管形成素1(angiogenesis-1，ANG-1)分泌水平也升高。以上說(shuō)明，Periostin通過(guò)成纖維細(xì)胞的旁分泌作用及其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的直接作用從而促進(jìn)瘢痕內(nèi)血管新生。

綜上所述，Periostin與病理性瘢痕的形成和發(fā)展密切相關(guān)，在病理性瘢痕組織中的表達(dá)顯著高于正常皮膚組織，能夠促進(jìn)病理性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖、遷移及向周圍組織侵襲，同時(shí)促進(jìn)瘢痕組織中的血管新生，可能作為影響瘢痕過(guò)度增生的潛在治療靶點(diǎn)，了解Periostin的作用對(duì)開(kāi)展瘢痕干預(yù)治療的后續(xù)研究具有重要的意義。

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A

1009-6604(2017)12-1137-03

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.12.023

國(guó)家自然科學(xué)基金(30973126)；教育部博士點(diǎn)博導(dǎo)專項(xiàng)基金(20130001110095)

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，E-mail：qinzl@bjmu.edu.cn

2017-09-29)

2017-10-25)

李賀瓊)